Tesamorelinas ir IGF-1: kaip jie stimuliuoja augimo hormono sintezę?

Tesamorelinas stimuliuoja augimo hormono sintezės procesus, veikdamas panašiai kaip natūralus augimo hormono išskyrimo hormonas (GHRH), kuris yra atsakingas už signalo perdavimą hipofizei, kad ši išskirtų augimo hormoną (GH). Kai GH lygis pakyla, kepenys ir kiti audiniai pradeda gaminti didesnius insulino panašaus augimo faktoriaus-1 (IGF-1) kiekius. IGF-1 yra svarbus hormonas, dalyvaujantis medžiagų apykaitoje, audinių regeneracijoje, riebalų deginime, raumenų masės palaikyme ir anaboliniuose procesuose, t. y. audinių formavime ir atstatyme. Priešingai nei tiesioginės augimo hormono injekcijos, tesamorelinas veikia per natūralią organizmo hormonų signalizacijos sistemą. Tai padeda išlaikyti natūralesnį, pulsuojantį GH išsiskyrimo modelį, tuo pačiu labiau kontroliuojant IGF-1 lygio padidėjimą [1–5].

Struktūriškai tesamorelinas yra stabilizuota sintetinė žmogaus GHRH versija, sudaryta iš 44 aminorūgščių. Jis taip pat turi specialią modifikaciją trans-3-hekseno rūgštimi, kuri pagerina stabilumą ir biologinį prieinamumą, o tai reiškia, kad jis ilgiau išlieka aktyvus organizme ir veiksmingiau pasiekia tikslinius audinius [1,2]. Po poodinio įvedimo tesamorelinas jungiasi prie GHRH receptorių, esančių somatotropinėse ląstelėse priekinėje hipofizės skiltyje. Tai aktyvuoja ciklinio AMP signalizaciją ląstelėse ir stimuliuoja endogeninio GH išsiskyrimą ritmingais impulsais. Augimo hormonas toliau veikia daugiausia kepenis, kur aktyvuoja signalinius kelius, didinančius IGF-1 gamybą. Padidėjęs IGF-1 lygis lemia daugelį tolesnių poveikių, įskaitant padidėjusį riebalų deginimą (lipolizę), baltymų sintezės pagerėjimą, padidėjusį mitochondrijų aktyvumą, raumenų masės be riebalų palaikymą bei gliukozės ir lipidų apykaitos reguliavimą [1–5].

Klinikiniai tyrimai su žmonėmis nuosekliai rodo, kad tesamorelinas gali žymiai padidinti IGF-1 lygį, tuo pačiu gerindamas medžiagų apykaitos būklę ir kūno sudėtį. Placebo kontroliuojamame tyrime, kurį atliko Falutz J ir kt. (2005) atliktame placebu kontroliuojamame tyrime kasdienis tesamorelino vartojimas padidino IGF-1 lygį maždaug 481 TP30T esant 1 mg dozei ir 651 TP30T esant 2 mg dozei po 12 savaičių asmenims, turintiems su ŽIV susijusį pilvo riebalų sankaupą [3]. Šie padidėjimai buvo susiję su akivaizdžiu vidaus organų riebalinio audinio sumažėjimu, trigliceridų lygio pagerėjimu ir raumeninės masės padidėjimu be ženklaus gliukozės kontrolės pablogėjimo. Kitas Falutz J ir kt. tyrimas (2007) parodė, kad tesamorelinas padidino IGF-1, tuo pačiu mažindamas pilvinį riebalų kiekį apie 15 % ir gerindamas su lipidais susijusius metabolinius rodiklius asmenims, turintiems su ŽIV susijusią lipodistrofiją [4].

Ilgalaikiai tyrimai taip pat patvirtino nuolatinį GH–IGF-1 kelio aktyvumą. Falutz J ir kt. atliktoje III fazės tyrimų metaanalizėje (2010) atliktoje III fazės apibendrinamojoje analizėje tesamorelinas išlaikė padidėjusį IGF-1 lygį net 52 savaites, tuo pačiu toliau mažindamas visceralinių riebalų kiekį ir gerindamas metabolinius rodiklius [5]. Stanley TL ir kt. (2012) papildomai parodė, kad dalyviai, kurių vidaus organų riebalų kiekis sumažėjo labiau, taip pat turėjo pagerėjusį adiponektino lygį ir stabilų gliukozės metabolizmą. Adiponektinas yra hormonas, susijęs su jautrumu insulinui ir riebalų apykaita. Šie rezultatai rodo, kad tesamorelino stimuliuojamas GH–IGF-1 kelias gali skatinti platesnį metabolinį pagerėjimą, o ne tik sukelti izoliuotus hormoninius pokyčius [6].

IGF-1 lygio padidėjimas taip pat atrodo glaudžiai susijęs su ląstelių energijos gamybos ir mitochondrijų funkcijos pagerėjimu. Mitochondrijos – tai ląstelių viduje esančios struktūros, atsakingos už energijos gamybą. Makimura H ir kt. (2014) tyrė nutukusius asmenis, kurių GH sekrecija buvo sumažėjusi, ir nustatė, kad tesamorelino sukeltas IGF-1 padidėjimas buvo glaudžiai susijęs su fosfokreatino regeneracijos ir mitochondrijų funkcijos pagerėjimu, o tai rodo efektyvesnę ląstelių energijos gamybą [7]. Šie rezultatai rodo, kad GH–IGF-1 kelio aktyvacija gali pagerinti būdą, kuriuo organizmas naudoja ir gamina energiją, o ne tik mažina riebalinį audinį.

Su tesamorelinu susijęs IGF-1 padidėjimas taip pat buvo susietas su teigiamu poveikiu kepenų sveikatai. Klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo asmenys, sergantys su ŽIV susijusia nealkoholine riebaline kepenų liga (NAFLD), tesamorelinas žymiai sumažino riebalų kiekį kepenyse, tuo pačiu pagerindamas genų ekspresiją ir mitochondrijų takus, susijusius su kepenų medžiagų apykaita [8,9]. Fourman LT ir kt. (2020) įrodė, kad tesamorelinas padidino genų, dalyvaujančių oksidaciniame fosforilinime (t. y. pagrindiniame energijos gamybos procese ląstelėse), ekspresiją, tuo pačiu sumažindamas su kepenų uždegimu ir fibrozės būkle susijusių procesų aktyvumą [8]. Mokslininkai mano, kad šie efektai iš dalies susiję su GH ir IGF-1 signalizacija, kuri daro įtaką riebalų apykaitai, uždegimui ir kepenų energetinei pusiausvyrai.

Tesamorelinu aktyvuojamas GH–IGF-1 signalinis kelias taip pat gali turėti įtakos smegenų sveikatai ir kognityviniams gebėjimams. Baker LD ir kt. (2012) pranešė, kad tesamorelinas gerino vykdomąsias funkcijas ir kai kuriuos atminties aspektus vyresnio amžiaus žmonėms, turintiems lengvus kognityvinius sutrikimus ir jų neturintiems, tuo pačiu padidindamas IGF-1 lygį apie 117% fiziologinių normų ribose [10]. Kiti Friedman SD ir kt. (2013) tyrimai leido manyti, kad hormoniniai pokyčiai buvo susiję su teigiamais smegenų chemijos pokyčiais, įskaitant GABA lygio padidėjimą ir su nervų sistemos uždegimu susijusių žymenų sumažėjimą [11]. GABA yra neurotransmiteris, atsakingas už smegenų aktyvumo slopinimą ir tinkamą nervų sistemos funkcionavimą. Šie rezultatai rodo, kad tesamorelino sukeltas IGF-1 padidėjimas gali palaikyti ne tik medžiagų apykaitos funkcijas, bet ir neurologinę sveikatą.

Svarbus skirtumas tarp tesamorelino ir tiesioginio augimo hormono terapijos yra tas, kad tesamorelinas skatina organizmą pačiam išskirti GH, o ne tiekia GH iš išorės. Tai gali padėti išlaikyti natūralesnę hormonų pusiausvyrą ir galbūt sumažinti dalį metabolinių šalutinių poveikių, susijusių su pernelyg aukštu GH lygiu. Klinikiniai tyrimai ne kartą parodė, kad tesamorelinas padidino IGF-1 lygį be reikšmingo gliukozės lygio nevalgius ar HbA1c pablogėjimo daugumai dalyvių [4,5,9]. Tačiau, kadangi tesamorelinas padidina IGF-1 lygį, gydymo metu paprastai rekomenduojama reguliariai stebėti, ypač tiems, kurie turi diabeto rizikos veiksnių ar vėžio istoriją.

Apskritai, tesamorelinas stimuliuoja augimo hormono sintezės procesus fiziologiškai aktyvuodamas GHRH receptorius hipofizėje, o tai lemia padidėjusį endogeninio augimo hormono (GH) išsiskyrimą ir didesnį IGF-1 gamybą. Ši hormoninė grandinė prisideda prie pilvo ir kepenų riebalų mažinimo, medžiagų apykaitos ir mitochondrijų funkcijų gerinimo, raumenų masės išlaikymo ar didinimo bei potencialiai teigiamo poveikio kognityvinėms funkcijoms ir uždegimui. Dabartiniai įrodymai rodo, kad tesamorelinas aktyvuoja GH–IGF-1 ašį klinikiškai reikšmingu, bet palyginti kontroliuojamu būdu, o tai jį skiria nuo tiesioginio augimo hormono vartojimo.