Tesamorelin et IGF-1 : Comment stimulent-ils les voies de l'hormone de croissance ?

La téssamoréline stimule les voies de l'hormone de croissance en agissant de manière similaire à la hormone naturelle de libération de l'hormone de croissance (GHRH), qui est responsable de l'envoi du signal à l'hypophyse pour libérer l'hormone de croissance (GH). Lorsque les niveaux de GH augmentent, le foie et d'autres tissus commencent à produire des quantités plus importantes de facteur de croissance analogue à l'insuline-1 (IGF-1). L'IGF-1 est une hormone importante impliquée dans le métabolisme, la réparation des tissus, la combustion des graisses, le maintien de la masse musculaire et les processus anaboliques, qui sont la construction et la réparation des tissus. Contrairement aux injections directes d'hormone de croissance, la téssamoréline agit par le biais du système de signalisation hormonale naturel de l'organisme. Cela permet de maintenir un schéma de libération de GH plus naturel et pulsatile tout en augmentant plus contrôlé les niveaux d'IGF-1 [1-5].

Structurellement, la téssamorelina est une version synthétique stabilisée de la GHRH humaine composée de 44 acides aminés. Elle comprend également une modification spéciale avec de l'acide trans-3-hexénoïque qui améliore la stabilité et la biodisponibilité, ce qui signifie qu'elle reste active plus longtemps dans le corps et atteint plus efficacement les tissus cibles [1,2]. Après administration sous-cutanée, la téssamorelina se lie aux récepteurs de la GHRH situés sur les cellules somatotropes dans l'hypophyse antérieure. Cela active la signalisation de l'AMP cyclique intracellulaire et stimule la libération de GH endogène en pulsions rythmiques. L'hormone de croissance agit ensuite principalement sur le foie, où elle active les voies de signalisation qui augmentent la production d'IGF-1. L'augmentation des niveaux d'IGF-1 est responsable de nombreux effets ultérieurs, notamment une augmentation de la combustion des graisses (lipolyse), une amélioration de la synthèse des protéines, une activité mitochondriale accrue, le maintien de la masse musculaire maigre et la régulation du métabolisme du glucose et des lipides [1-5].

Les essais cliniques chez l'homme montrent systématiquement que la tésamoréline peut augmenter considérablement le taux d'IGF-1 tout en améliorant la santé métabolique et la composition corporelle. Dans une étude en double aveugle contrôlée par placebo menée par Falutz J et al. (2005), l'administration quotidienne de tesamorelin a augmenté le taux d'IGF-1 d'environ 48% à la dose de 1 mg et de 65% à la dose de 2 mg après 12 semaines chez des personnes présentant une accumulation de graisse abdominale liée au VIH [3]. Ces augmentations étaient associées à une réduction significative de la graisse viscérale, à une amélioration des taux de triglycérides et à une augmentation de la masse maigre sans détérioration significative du contrôle glycémique. Une autre étude de Falutz J et al. (2007) a montré que la tesamoréline augmentait l'IGF-1, tout en réduisant la graisse viscérale d'environ 15% et en améliorant les marqueurs métaboliques liés aux lipides chez les personnes atteintes de lipodystrophie liée au VIH [4].

Des études à long terme ont également confirmé la persistance de l'activation de la voie GH-IGF-1. Dans une analyse groupée de phase III menée par Falutz J et al. (2010), la tesamoresine a maintenu des niveaux élevés d'IGF-1 pendant 52 semaines, tout en continuant à réduire la masse grasse viscérale et à améliorer les marqueurs métaboliques [5]. Stanley TL et al. (2012) ont en outre démontré que les participants présentant une plus grande réduction de la graisse viscérale avaient également une amélioration des niveaux d'adiponectine et un métabolisme du glucose stable. L'adiponectine est une hormone associée à la sensibilité à l'insuline et au métabolisme des graisses. Ces résultats suggèrent que la stimulation de la voie GH-IGF-1 par la tesamoresine pourrait favoriser une amélioration métabolique plus large, plutôt que de provoquer uniquement des modifications hormonales isolées [6].

L'augmentation des niveaux d'IGF-1 semble également fortement liée à l'amélioration de la production d'énergie cellulaire et de la fonction mitochondriale. Les mitochondries sont des structures à l'intérieur des cellules responsables de la production d'énergie. Makimura H et al. (2014) ont étudié des personnes obèses avec une sécrétion réduite de GH et ont constaté que l'augmentation de l'IGF-1 induite par la tesamorelin était fortement corrélée à une amélioration de la récupération de la phosphocréatine et de la fonction mitochondriale, suggérant une production d'énergie cellulaire plus efficace [7]. Ces résultats suggèrent que l'activation de la voie GH-IGF-1 peut améliorer la façon dont le corps utilise et produit de l'énergie, plutôt que de simplement réduire la masse grasse.

L'augmentation du taux d'IGF-1 associée à la tésamoréline a également été associée à des effets bénéfiques sur la santé hépatique. Dans des essais cliniques menés auprès de personnes atteintes de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) associée au VIH, la tésamoréline a considérablement réduit la quantité de graisse dans le foie, tout en améliorant l'expression génique et les voies mitochondriales liées au métabolisme hépatique [8,9]. Fourman LT et al. (2020) ont démontré que la tésamoréline augmentait l'expression des gènes impliqués dans la phosphorylation oxydative, un processus clé de la production d'énergie dans les cellules, tout en réduisant l'activité des voies associées à l'inflammation et à la fibrose hépatique [8]. Les chercheurs estiment que ces effets sont en partie liés à la signalisation de la GH et de l'IGF-1, qui influencent le métabolisme des lipides, l'inflammation et l'équilibre énergétique du foie.

La voie GH-IGF-1 activée par la tésamoréline pourrait également avoir une incidence sur la santé cérébrale et les fonctions cognitives. Baker LD et al. (2012) ont rapporté que la tésamoréline améliorait les fonctions exécutives et certains aspects de la mémoire chez les personnes âgées présentant ou non des troubles cognitifs légers, tout en augmentant le taux d'IGF-1 d'environ 117% dans les limites des normes physiologiques [10]. D'autres études menées par Friedman SD et al. (2013) ont suggéré que les changements hormonaux étaient associés à des modifications bénéfiques de la chimie du cerveau, notamment une augmentation du taux de GABA et une diminution des marqueurs liés à l'inflammation du système nerveux [11]. Le GABA est un neurotransmetteur chargé de calmer l'activité cérébrale et de favoriser le bon fonctionnement du système nerveux. Ces résultats suggèrent que l'augmentation de l'IGF-1 induite par la tésamoréline pourrait favoriser la santé neurologique en plus des fonctions métaboliques.

Une différence importante entre la tesamorelina et la thérapie directe d'hormone de croissance est que la tesamorelina stimule la libération de GH par l'organisme plutôt que de fournir de la GH externe. Cela peut aider à maintenir une régulation hormonale plus naturelle et potentiellement à limiter certains des effets secondaires métaboliques associés à des niveaux excessifs de GH. Les essais cliniques ont démontré à plusieurs reprises que la tesamorelina augmentait les niveaux d'IGF-1 sans détérioration significative de la glycémie à jeun ou de l'HbA1c chez la majorité des participants [4,5,9]. Cependant, puisque la tesamorelina élève les niveaux d'IGF-1, une surveillance régulière est généralement recommandée pendant le traitement, en particulier chez les personnes présentant des facteurs de risque de diabète ou des antécédents de cancer.

En général, la téssamoline stimule les voies de l'hormone de croissance par l'activation physiologique des récepteurs de la GHRH dans l'hypophyse, ce qui entraîne une augmentation de la libération de GH endogène et une production accrue d'IGF-1. Cette cascade hormonale contribue à la réduction de la graisse viscérale et hépatique, à l'amélioration des fonctions métaboliques et mitochondriales, au maintien ou à l'augmentation de la masse maigre, et a potentiellement des effets bénéfiques sur la fonction cognitive et l'inflammation. Les preuves actuelles suggèrent que la téssamoline active l'axe GH-IGF-1 d'une manière cliniquement pertinente, mais relativement contrôlée, ce qui la distingue de l'administration directe d'hormone de croissance.