テサモレリンとIGF-1：成長ホルモンの経路をどのように刺激するのか？

テサモレリンは、天然の成長ホルモン放出ホルモン（GHRH）と同様の作用により、成長ホルモン（GH）の分泌を促すために脳下垂体にシグナルを送る役割を担う成長ホルモン経路を刺激します。 GHレベルが上昇すると、肝臓やその他の組織はインスリン様成長因子-1（IGF-1）をより多く産生し始めます。IGF-1は、代謝、組織の再生、脂肪燃焼、筋肉量の維持、そして組織の構築や修復といった同化作用に関与する重要なホルモンです。 成長ホルモンの直接注射とは異なり、テサモレリンは体内の自然なホルモンシグナル伝達システムを通じて作用します。これにより、より自然なパルス状のGH放出パターンを維持しつつ、IGF-1レベルをより制御された形で上昇させることができます [1–5]。.

構造的に、テサモレリンは44個のアミノ酸から構成される、ヒトGHRHの安定化された合成版である。また、安定性と生体利用率を向上させるためのトランス-3-ヘキセン酸による特殊な修飾が施されており、これにより体内でより長く活性を維持し、標的組織へより効果的に到達する [1,2]。 皮下投与後、テサモレリンは脳下垂体前葉のソマトトロピン産生細胞上に存在するGHRH受容体に結合します。これにより、細胞内のサイクリックAMPシグナル伝達が活性化され、内因性GHのリズミカルなパルス放出が刺激されます。 成長ホルモンはその後、主に肝臓に作用し、そこでIGF-1の産生を増加させるシグナル伝達経路を活性化します。 IGF-1レベルの上昇は、脂肪燃焼（リポリシス）の促進、タンパク質合成の改善、ミトコンドリア活性の増強、除脂肪筋肉量の維持、および糖・脂質代謝の調節など、多くのさらなる効果をもたらします [1–5]。.

ヒトを対象とした臨床研究では、テサモレリンがIGF-1レベルを著しく上昇させると同時に、代謝機能や体組成を改善することが一貫して示されている。Falutz Jらによるプラセボ対照試験 (2005) によるプラセボ対照試験では、HIVに関連する腹部脂肪蓄積のある被験者において、12週間の投与後、テサモレリンの1日1mg投与でIGF-1レベルが約48%、2mg投与で65%上昇した [3]。 これらの上昇は、内臓脂肪組織の顕著な減少、トリグリセリド値の改善、および血糖コントロールの有意な悪化を伴わない除脂肪体重の増加と関連していた。Falutz Jらによる別の研究 (2007) による別の研究では、テサモレリンが IGF-1 を増加させると同時に、HIV 関連の脂肪異栄養症患者において内臓脂肪を約 15% 減少させ、脂質に関連する代謝マーカーを改善することが示された [4]。.

長期的な研究でも、GH-IGF-1経路の持続的な活性化が確認された。Falutz Jらによる第III相試験の統合解析 (2010)による第III相試験の統合解析では、テサモレリンは52週間にわたってIGF-1レベルの上昇を維持し、同時に内臓脂肪量を減少させ、代謝マーカーを改善し続けたことが示された[5]。Stanley TLら (2012)はさらに、内臓脂肪の減少が著しかった被験者において、アディポネクチン値の改善および安定した糖代謝も認められたことを示した。 アディポネクチンは、インスリン感受性および脂肪代謝に関連するホルモンである。これらの結果は、テサモレリンによるGH-IGF-1経路の刺激が、単なる孤立したホルモン変化を引き起こすだけでなく、より広範な代謝改善を促進し得ることを示唆している [6]。.

IGF-1濃度の増加は、細胞内エネルギー産生およびミトコンドリア機能の改善とも強く関連しているようだ。ミトコンドリアとは、細胞内に存在するエネルギー産生を担う構造体である。Makimura Hら (2014)は、GH分泌が低下している肥満者を対象に研究を行い、テサモレリンによって誘発されたIGF-1の上昇が、クレアチンリン酸の再生およびミトコンドリア機能の改善と強く関連していることを確認しました。これは、細胞エネルギー産生がより効率的になったことを示唆しています[7]。 これらの結果は、GH-IGF-1経路の活性化が、単に体脂肪を減少させるだけでなく、体がエネルギーを利用・生成する方法を改善し得ることを示唆している。.

テサモレリンによるIGF-1の上昇は、肝機能の改善とも関連していることが示唆されている。 HIV関連非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）患者を対象とした臨床試験において、テサモレリンは肝臓内の脂肪量を有意に減少させると同時に、肝代謝に関連する遺伝子発現およびミトコンドリア経路を改善した [8,9]。Fourman LTら (2020)は、テサモレリンが、細胞内のエネルギー産生における重要なプロセスである酸化リン酸化に関与する遺伝子の発現を増加させると同時に、肝臓の炎症および線維化に関連する経路の活性を低下させることを示した[8]。 研究者らは、これらの効果は、脂肪代謝、炎症、および肝臓のエネルギーバランスに影響を与えるGHおよびIGF-1のシグナル伝達に部分的に関連していると考えている。.

テサモレリンによって活性化されるGH-IGF-1経路は、脳の健康や認知機能にも影響を及ぼす可能性がある。Baker LDら (2012)は、テサモレリンが、軽度認知障害のある高齢者およびない高齢者において、実行機能と記憶の特定の側面を改善すると同時に、IGF-1レベルを生理的正常範囲内で約117%増加させたと報告している[10]。さらに、Friedman SDら （2013）によるさらなる研究では、ホルモン変化が、GABAレベルの増加や神経系の炎症に関連するマーカーの低下など、脳内化学の好ましい変化と関連していることが示唆された [11]。 GABAは、脳の活動を鎮静化し、神経系の正常な機能をサポートする神経伝達物質である。これらの結果は、テサモレリンによって引き起こされるIGF-1の上昇が、代謝機能に加えて神経学的健康もサポートし得ることを示唆している。.

テサモレリンと直接的な成長ホルモン療法との重要な違いは、テサモレリンが外部からGHを供給するのではなく、体内のGHの自己分泌を促進する点にある。これにより、より自然なホルモン調節を維持し、GHレベルが過度に高くなることに伴う代謝系の副作用の一部を軽減できる可能性がある。 臨床試験では、テサモレリンがIGF-1レベルを上昇させても、大多数の被験者において空腹時血糖値やHbA1cに有意な悪化は見られないことが繰り返し示されています[4,5,9]。しかし、テサモレリンはIGF-1レベルを上昇させるため、特に糖尿病のリスク因子やがんの既往歴がある患者においては、治療中に定期的なモニタリングを行うことが通常推奨されます。.

概して、テサモレリンは脳下垂体におけるGHRH受容体を生理学的に活性化することで成長ホルモン経路を刺激し、その結果、内因性GHの放出が増加し、IGF-1の産生が促進される。 このホルモンカスケードは、内臓脂肪および肝内脂肪の減少、代謝機能およびミトコンドリア機能の改善、除脂肪体重の維持または増加、さらには認知機能や炎症に対する潜在的な改善効果に寄与する。 現在のエビデンスは、テサモレリンがGH-IGF-1軸を臨床的に有意でありながら比較的制御された方法で活性化することを示唆しており、これが直接的な成長ホルモンの投与とは一線を画す点である。.