Tesamorelin és IGF-1: Hogyan serkentik a növekedési hormon útvonalait?

A tesamorelin serkenti a növekedési hormon útjait, hasonlóan a természetes növekedési hormont felszabadító hormonhoz (GHRH), amely jelzést küld az agyalapi mirigynek a növekedési hormon (GH) felszabadítására. Amikor a GH szintje emelkedik, a máj és más szövetek nagyobb mennyiségű inzulinszerű növekedési faktor-1 (IGF-1) termelését kezdik meg. Az IGF-1 egy fontos hormon, amely részt vesz az anyagcserében, a szövetek regenerálódásában, a zsírégetésben, az izomtömeg fenntartásában és az anabolikus folyamatokban, azaz a szövetek felépítésében és javításában. A növekedési hormon közvetlen injekcióival ellentétben a tesamorelin a szervezet természetes hormonjelző rendszerén keresztül hat. Ez segít fenntartani a GH felszabadulásának természetesebb, pulzusos mintázatát, miközben az IGF-1 szintje jobban szabályozottan növekszik [1–5].

Szerkezetileg a tesamorelin az emberi GHRH 44 aminosavból álló stabilizált szintetikus változata. Tartalmaz egy speciális transz-3-hexénsavval végzett módosítást is, amely javítja a stabilitást és a biológiai hasznosulást, így hosszabb ideig marad aktív a szervezetben, és hatékonyabban éri el a célzott szöveteket [1,2]. Szubkután beadás után a tesamorelin a GHRH receptoraihoz kötődik az agyalapi mirigy elülső lebenyének szomatosztatin-sejteken. Ez intracelluláris ciklikus AMP jelátvitelt aktivál, és serkenti az endogén GH ritmikus pulzusokban történő felszabadulását. A növekedési hormon ezután főként a májra hat, ahol olyan jelzőutakat aktivál, amelyek fokozzák az IGF-1 termelést. Az emelkedett IGF-1 szintek felelősek számos további hatásért, beleértve a fokozott zsírégetést (lipolízis), a fehérjeszintézis javulását, a mitokondriális aktivitás növekedését, a sovány izomtömeg támogatását, valamint a glükóz- és lipidanyagcsere szabályozását [1–5].

Az embereken végzett klinikai vizsgálatok következetesen azt mutatják, hogy a tesamorelin jelentősen emelheti az IGF-1 szintjét, miközben javítja az anyagcserét és a testösszetételt. A Falutz J és munkatársai által végzett, placebóval kontrollált vizsgálatban (2005) által végzett placebo-kontrollos vizsgálatban a tesamorelin napi alkalmazása 12 hét után körülbelül 48%-vel emelte az IGF-1 szintet 1 mg-os adag esetén, és 65%-vel 2 mg-os adag esetén HIV-vel összefüggő hasi zsírlerakódásban szenvedő személyeknél [3]. Ezek a növekedések a zsigeri zsírszövet jelentős csökkenésével, a trigliceridszint javulásával és a zsírmentes testtömeg növekedésével jártak együtt, a glükózszabályozás jelentős romlása nélkül. Falutz J és munkatársai (2007) kimutatta, hogy a tesamorelin növelte az IGF-1 szintet, miközben körülbelül 15%-kal csökkentette a zsigeri zsírszövetet és javította a lipidekkel kapcsolatos metabolikus markereket HIV-vel összefüggő lipodisztrófiában szenvedő személyeknél [4].

Hosszú távú vizsgálatok is megerősítették a GH–IGF-1 útvonal tartós aktiválódását. A Falutz J és mtsai (2010) által végzett III. fázisú összesített elemzésében a tesamorelin 52 héten keresztül is emelkedett IGF-1-szintet tartott fenn, miközben továbbra is csökkentette a zsigeri zsír mennyiségét és javította a metabolikus markereket [5]. Stanley TL és mtsai (2012) továbbá kimutatták, hogy a zsigeri zsír nagyobb csökkenését tapasztaló résztvevők esetében az adiponektin szintje is javult, és a glükózmetabolizmusuk stabil maradt. Az adiponektin egy olyan hormon, amely az inzulinszenzitivitással és a zsíranyagcserével kapcsolatos. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a tesamorelin által a GH–IGF-1 útvonal stimulálása szélesebb körű metabolikus javulást támogathat, nem csupán izolált hormonális változásokat okozva [6].

Az IGF-1 szintjének emelkedése erősen összefüggésbe hozható a sejtes energiaszintek termelésének javulásával és a mitokondriumok működésével is. A mitokondriumok a sejteken belüli, energiatermelésért felelős struktúrák. Makimura és munkatársai (2014) elhízott, csökkent GH-szekrécióval rendelkező személyeket vizsgáltak, és megállapították, hogy a tesamorelin által kiváltott IGF-1-növekedés erősen összefüggésbe hozható a foszfokreatin-regeneráció javulásával és a mitokondriumok működésével, ami hatékonyabb sejtes energiaszintek termelésére utal [7]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a GH–IGF-1 útvonal aktiválása nemcsak a zsírszövet csökkentését, hanem a szervezet energiafelhasználásának és -termelésének módját is javíthatja.

A tesamorelin hatására bekövetkező IGF-1-szint emelkedést a máj egészségére gyakorolt jótékony hatásokkal is összefüggésbe hozták. A HIV-vel összefüggő nem alkoholos zsírmájbetegségben (NAFLD) szenvedő személyek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a tesamorelin jelentősen csökkentette a máj zsírszövetének mennyiségét, miközben javította a máj anyagcseréjéhez kapcsolódó génexpressziót és mitokondriális útvonalakat [8,9]. Fourman LT és munkatársai (2020) kimutatták, hogy a tesamorelin növelte az oxidatív foszforilációban részt vevő gének expresszióját – ez a sejtek energia termelésének kulcsfontosságú folyamata –, miközben csökkentette a máj gyulladásával és fibrózisával kapcsolatos útvonalak aktivitását [8]. A kutatók úgy vélik, hogy ezek a hatások részben a GH és az IGF-1 jelátviteléhez kapcsolódnak, amelyek befolyásolják a zsíranyagcserét, a gyulladást és a máj energiaegyensúlyát.

A tesamorelin által aktivált GH–IGF-1 útvonal az agy egészségére és a kognitív funkciókra is hatással lehet. Baker LD és munkatársai (2012) arról számoltak be, hogy a tesamorelin javította a végrehajtó funkciókat és a memória bizonyos aspektusait enyhe kognitív zavarokkal rendelkező és azok nélküli időseknél, miközben az IGF-1 szintjét körülbelül 117%-vel emelte a fiziológiai normák határain belül [10]. Friedman SD és munkatársai (2013) arra utaltak, hogy a hormonális változások kedvező agyi kémiai változásokkal jártak együtt, beleértve a GABA-szint emelkedését és az idegrendszer gyulladásával kapcsolatos markerek csökkenését [11]. A GABA egy olyan neurotranszmitter, amely az agyi aktivitás csillapításáért és az idegrendszer megfelelő működésének támogatásáért felelős. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a tesamorelin által kiváltott IGF-1-szint emelkedés az anyagcsere-funkciók mellett az idegrendszer egészségét is támogathatja.

A tesamorelin és a közvetlen növekedési hormon terápiák közötti fontos különbség az, hogy a tesamorelin inkább a szervezet saját GH-termelését serkenti, ahelyett, hogy külsőleg pótolná a GH-t. Ez segíthet a hormonális szabályozás természetesebb fenntartásában, és potenciálisan csökkentheti a túlzottan magas GH-szinttel kapcsolatos metabolikus mellékhatások egy részét. Klinikai vizsgálatok ismételten kimutatták, hogy a tesamorelin növelte az IGF-1 szintjét anélkül, hogy a legtöbb résztvevőnél szignifikánsan rontotta volna az éhomi vércukorszintet vagy az HbA1c-t [4, 5, 9]. Azonban, mivel a tesamorelin növeli az IGF-1 szintjét, a terápia alatt általában rendszeres megfigyelés ajánlott, különösen azoknál, akiknél fennáll a cukorbetegség kockázata, vagy akiknek kórtörténetében daganatos megbetegedés szerepel.

Általánosságban elmondható, hogy a tesamorelin a növekedési hormon (GH) útvonalakat stimulálja a hipofízis GHRH-receptorainak fiziológiás aktiválásával, ami megnövekedett endogén GH-felszabaduláshoz és magasabb IGF-1-termeléshez vezet. Ez a hormonális kaskád hozzájárul a zsigeri zsír és a máj zsírjának csökkenéséhez, a metabolikus és mitokondriális funkciók javulásához, a sovány testtömeg megőrzéséhez vagy növeléséhez, valamint potenciálisan támogató hatást fejt ki a kognitív funkciókra és a gyulladásra. A jelenlegi bizonyítékok azt sugallják, hogy a tesamorelin klinikailag releváns, mégis viszonylag kontrollált módon aktiválja a GH–IGF-1 tengelyt, ami megkülönbözteti a GH közvetlen beadásától.