A NAD+ a sejtintészkedéssel, az anyagcserével és az állatmodellekben megfigyelt élettartam-eredményekkel való kapcsolatai miatt a hosszú élettartam kutatásának fontos területévé vált. E kutatások egy része jelentős tudományos jelentőséggel bír, különösen mechanisztikus és preklinikai szinten. Az a bizonyíték azonban, amely azt mutatja, hogy a NAD+ hatással van az öregedéssel kapcsolatos útvonalakra állatokban, nem ugyanaz, mint az a bizonyíték, hogy a NAD+-pótlás visszafordítaná az öregedést embereknél. A cikk során végig fenntartjuk ezt a különbséget, és azt is megvitatjuk, hogy a böjt hogyan illeszkedik a NAD+ biológiájába, mivel a böjt és a kalóriamegvonás a NAD+-függő útvonalak változásaival összefüggő, leginkább jellemzett metabolikus állapotok közé tartozik.
Miért csökken a NAD+ szint az életkor előrehaladtával?
Az életkorral összefüggő NAD+-szintcsökkenés a kutatási terület egyik legkövetkezetesebben jelentett eredménye. Az alacsonyabb NAD+-szintet az előrehaladó életkorral összefüggésben állatokban, és egyre inkább emberi vizsgálatokban is megfigyelték a vérben és számos szövetben [1]. Ehhez a csökkenéshez több összefüggő mechanizmus is hozzájárulhat.
Az egyik javasolt mechanizmus magában foglalja a CD38 általi fokozott NAD+-fogyasztást. A CD38 egy olyan enzim, amely lebontja a NAD+-t, és aktivitása a kor előrehaladtával növekedni látszik. Ez részben a szenesszens (öregedő) sejtek felhalmozódásának tudható be, amelyek abbahagyták a osztódást, de metabolikusan aktívak maradnak, és hozzájárulhatnak a gyulladásos jelátvitelhez, valamint a CD38-at expresszáló immunsejtek számának növekedéséhez.
A CD38-gén hiányában lévő egereken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a CD38 aktivitása jelentősen hozzájárul az életkorral összefüggő NAD+-vesztéshez és az azt kísérő mitokondriális funkciózavarokhoz. Ezek a hatások úgy tűnik, hogy legalább részben magukban foglalják a NAD+-függő mitokondriális SIRT3 enzimhez kapcsolódó útvonalakat [2].
A második mechanizmus a halmozódó DNS-károsodásokhoz és a PARP-enzimek fokozott NAD+-felhasználásához kapcsolódik. A DNS-károsodások idővel növekednek, a PARP-fehérjék pedig részt vesznek a DNS javításában, szubsztrátként használva a NAD+-t. A nagyobb és tartósabb javítási aktivitás ezért növelheti a NAD+-felhasználást [1].
Ehhez a folyamathoz hozzájárulhatnak az NAD+-szintézis életkorral összefüggő változásai is. Egyes kutatások azt sugallják, hogy az NAD+-újrahasznosítási útvonal aktivitása – beleértve a NAMPT enzim által szabályozott útvonalakat is – bizonyos szövetekben az életkor előrehaladtával csökkenhet. Ha ez így van, az NAD+ elérhetősége két oldalról is korlátozódhat: a nagyobb felhasználás és a gyengébb regeneráció révén [1].
Ezek a mechanizmusok együttesen egy olyan biológiai helyzetet írnak le, amelyben az öregedő sejtek kevésbé hatékonyan képesek előállítani vagy visszanyerni a NAD+-t, miközben többet fogyasztanak belőle. Ez a kombináció részben magyarázhatja a korral megfigyelhető fokozatos NAD+-szintcsökkenést.
Vajon az NAD+ pótlás tõbbezben képes „visszafordítani” az öregedés bizonyos markereit?
Az „öregedés visszafordítása” kifejezést el kell választani a konkrétabb és mérhetőbb kutatási eredményektől.
A tágan értelmezett öregedésvisszafordítás, vagyis az ember biológiai megfiatalítása számos szervrendszerben és az öregedéssel összefüggő folyamatokban, nem nyert bizonyítást kontrollált humán klinikai vizsgálatokban. Egyetlen publikált humán vizsgálat sem igazolta, hogy a NAD+-kiegészítés az egész szervezetre kiterjedő jelenségként fordítaná vissza az öregedést.
Az egyedi biomarkerekre és az öregedéssel kapcsolatos biológiai folyamatokra vonatkozó vizsgálatok összetettebbek.
Az állatkísérletek jelentős eredményeket mutattak fel. Egy befolyásos egérkísérletben a nikotinamid-ribozid növelte a NAD+-szintet, és aktiválta a hibásan feltekeredett fehérjékre adott mitokondriális választ, azaz a sejtes stresszválasz útvonalát. A kezelés a mitokondriális és az izom-őssejt funkciók javulásával, valamint a kezelt állatok élettartamának meghosszabbodásával também járt együtt [3].
Ezek az eredmények jelentősen növelték az érdeklődést az NAD+-prekurzorok iránt az öregedés biológiájában. Azonban állatmodellből származnak. Az élettartam ilyen jellegű meghosszabbítását embereknél még nem igazolták, és az emberi élettartamot végpontként használó vizsgálatok nagyon hosszú megfigyelési időszakokat igényelnének.
A korai humán vizsgálatok konkrétabb biológiai and klinikai paramétereket elemeztek. Egy Parkinson-kórban suffering személyeket bevonó I. fázisú vizsgálatban a szedett nikotinamid-ribozid növelte a NAD+-szintet az agyban, és összefüggésbe hozható volt kisebb klinikai változásokkal, valamint a gyulladással és a betegségfolyamatokkal kapcsolatos biomarkerek változásaival [4].
Ez egy korai jelzés egy adott betegséggel küzdő populáción végzett humán vizsgálatokból. Ezt azonban nem szabad úgy értelmezni, mint az általános öregedésgátló hatás bizonyítékát egészséges egyéneknél. Ez egy korai fázisú vizsgálat volt, amely elsősorban a biztonságosságra, a megvalósíthatóságra, a biológiai aktivitásra és a feltáró klinikai eredményekre összpontosított, nem pedig annak bizonyítására, hogy az NR módosítja az öregedési folyamatot vagy visszafordítja a betegséget.
A legpontosabb összefoglalás tehát az, hogy a NAD+-szint növelése állatmodellekben befolyásolt1 az öregedéssel kapcsolatos számos molekuláris és sejtszintű folyamatot, míg a korai humán vizsgálatok biológiai hatásokat mutattak ki bizonyos helyzetekben. Az öregedés tágan értelmezett visszafordítása embereknél nem nyert bizonyítást.
Böjt és NAD+: miről is szól valójában ez a kapcsolat?
Az éhgyomri állapot és a NAD+ közötti kapcsolat biológiailag megalapozott és viszonylag jól feltárt mechanisztikus alapokkal rendelkezik.
Az egyik fontos útvonal az AMPK, azaz az AMP-aktivált proteinquináz. Az AMPK sejt-energiaérzékelőként működik, és aktívabbá válik, amikor a sejtben csökken az energia elérhetősége, egyebek mellett böjt és kalóriamegvonás során.
Az AMPK aktiválása befolyásolhatja a NAMPT-ot, a NAD+ újrahasznosítási útvonal fontos enzimét. A megnövekedett NAMPT-aktivitás hozzájárulhat a NAD+-elérhetőség és a NAD+/NADH arány változásaihoz, ami viszont befolyásolhatja a NAD+-függő enzimeket, például a SIRT1-et [1].
Ez egy összefüggő metabolikus utat hoz létre, amely magában foglalja a sejt energetikai állapotát, az AMPK-jelátvitelt, a NAD+-újrahasznosítást és a sirtuinok aktivitását. A kalóriakorlátozással kapcsolatos állatkísérletek kimutatták, hogy ezek a metabolikus adaptációk segíthetnek megőrizni vagy módosítani a NAD+-hoz kapcsolódó útvonalakat, amelyek egyébként az életkor előrehaladtával megváltoznak [1].
Ennek a kapcsolatknak tehát erősebb mechanisztikus alapja van, mint sok olyan általánosító állításnak, amely szerint egy bizonyos életmódbeli elem „növeli a NAD+-szintet”.
Ugyanakkor jelentős bizonytalanságok maradnak fenn ezen eredmények emberekre történő átültetése során. A részletes mechanisztikus vizsgálatok jelentős része állatokon vagy sejtes modelleken történt. Az emberekben a vér vagy a szövetek NAD+-szintjének változását közvetlenül, szigorúan ellenőrzött étrendi böjtölési protokollok előtt és után mérő kutatások továbbra is korlátozott számban állnak rendelkezésre.
Ennek következtében a jelenlegi adatok nem teszik lehetővé a böjt pontos időtartamának, gyakoriságának vagy a kalóriakorlátozás mértékének meghatározását, amelyek ismételhető módon meghatározott NAD+-növekedést idéznének elő embereknél. A biológiai összefüggés iránya eléggé alátámasztott, de e hatás nagysága, időzítése és klinikai jelentősége az emberek esetében kevésbé egyértelműen meghatározott.
A szirtuinok, a kalóriamegvonás és az NAD+ — hogyan kapcsolódnak egymáshoz?
A szirtuinok fontos mechanisztikus kapcsolatot képeznek a kalóriamegvonás, a böjt és a NAD+-metabolizmus között.
A sirtuinoknak NAD+-ra van szükségük szubsztrátként. Mivel az éhezés és a kalóriakorlátozás megváltoztathatja a sejtes energiászközlő mechanizmusokat, valamint az AMPK-t és NAMPT-t magában foglaló útvonalakon keresztül a NAD+/NADH arányt, ezek az anyagcsere-állapotok szintén befolyásolhatják a sirtuinok aktivitását [1].
Ez a függőség az egyik oka annak, hogy a sirtuinokat intenzíven kutatják a kalóriamegvonás biológiájában. Számos állatmodellben a kalóriamegvonás hosszabb élettartammal vagy az öregedéssel összefüggő bizonyos elváltozások késleltetett megjelenésével járt együtt. A sirtuinokat a megváltozott tápanyag-elérhetőséget a mitokondriális funkciókra, a stresszállóságra, az anyagcserére és a génszabályozásra gyakorolt későbbi hatásokkal összekötő lehetséges mediátorcsoportok egyikeként elemezték.
Fogalmi szinten a kapcsolat a következőképpen összegezhető: a kalóriakorlátozás hatással van a NAD+-hoz kapcsolódó anyagcserére, ami viszont befolyásolhatja a NAD+-függő szirtuinaktivitást. Ezt az utat azonban nem szabad egyszerű lineáris folyamatként értelmezni, amelyben az egyik beavatkozás automatikusan kiváltja egy másik összes további hatását.
A NAD+-prekurzorok pótélése bizonyos feltételek mellett növelheti a NAD+-hoz kapcsolódó szubsztrátok elérhetőségét, de ez nem jelenti azt, hogy helyreállítaná az böjtöléssel vagy a kalóriamegvonással járó teljes élettani állapotot.
A böjt széles körű anyagcsere- és hormonális változásokat idéz elő, amelyek magukban foglalják az inzulint, a glukagont, a zsírsav-anyagcserét, a ketontestek termelődését, az AMPK-t, az mTOR-jelátvitelt, tápanyagérzékelést és egyéb útvonalakat. A NAD+ növelése kiegészítéssel csak ezen szélesebb biológiai hálózat egy részére hat.
Emiatt a NAD+-prekursorokval való kiegészítést és a böjtöt nem szabad helyettesítő stratégiaként kezelni. Mechanizmusaik részben átfedik egymást, de biológiailag nem egyenértékűek.
Hogyan viszonyul a NAD+ a hosszú élettartam kontekstusában népszerűsített egyéb vegyületekhez?
Az NAD+-prekurzorok az öregedéssel és a hosszú élettartammal kapcsolatos kutatásokban gyakran vitatott vegyületek több csoportjába tartoznak. Mások a rezveratrol, a pterosztilbén, a metformin és a rapamicin, bár ezek a anyagok különböző biológiai utakon keresztül hatnak, és nagyon eltérő bizonyítékbázissal, valamint szabályozási kontextussal rendelkeznek.
A rezveratrolt és a pterosztilbént gyakran említik együtt a NAD+-prekurzorokkal, mivel mindezeket a vegyületeket a sirtuinbiológia kontekstusában vizsgálták. A NAD+ szubsztrátként szükséges a sirtuinok számára, míg a rezveratrolt és a rokon vegyületeket a sirtuinokhoz kapcsolódó szignáltranszdukcióra gyakorolt lehetséges hatásuk szempontjából vizsgálták.
Ez a mechanisztikus útvonal-átfedés hozzájárult ahhoz, hogy érdeklődés övezze a NAD+ prekurzorok és a rokon polifenolok kombinációit. Ennek egyik példája a nikotinamid-ribozid és pterosztilbén kombinációja, amelyet humán vizsgálatokban elemeztek [5]. Maga a mechanisztikus indoklás vagy a kombinációs vizsgálat létezése azonban nem bizonyítja, hogy az ilyen kombinációk meghosszabbítják az életet vagy szélesebb körű öregedésgátló hatást biztosítanak az emberekben.
A hosszú élettartam kutatásával gyakran összefüggésbe hozott egyéb vegyületek részben más útvonalakat érintenek. A metformint gyakran említik az AMPK-val és a metabolikus szignáltranszdukcióval összefüggésben, míg a rapamicin elsősorban az mTOR gátlásán keresztül hat. Ezek az útvonalak kereszteződhetnek a NAD+ és a sirtuinok biológiájával, de nem szabad őket felcserélhető mechanizmusokként kezelni.
A kereskedelmi hosszú élettartam kontextusában vitatott számos vegyülettel ellentétben az olyan orális NAD+-prekurzorok, mint az NR és az NMN, növekvő számú randomizált, placebokontrollált humán vizsgálati háttérrel rendelkeznek, amelyek jelzik, hogy növelhetik a NAD+ vagy a NAD+-hoz kapcsolódó metabolitok szintjét a vérben, és a vizsgált rövid, illetve közép távú időszakokban általában jól tolerálhatók [6].
Az a bizonyíték, hogy ezek vegyületek növelik a NAD+ biomarkereket, azonban nem egyenlő azzal a bizonyítékkal, hogy meghosszabbítják az életet, megelőzik az öregedést, vagy széles körű öregedésgátló hatást biztosítanak az emberekben.
Ugyanez a megkülönbözthetőség vonatkozik a hosszú élettartammal összefüggésbe hozott egyéb vegyületekre is. A itt tárgyalt anyagok egyikét sem szabad úgy leírni, mint amely a jelenleg elérhető klinikai vizsgálatok alapján határozottan bemutatta volna az emberi élettartam meghosszabbítását.
Külön kutatási területet jelentnek a társállatok. Egy randomizált, kontrollált vizsgálatban egy új NAD+-prekurzor és egy szenolitikus vegyület kombinációját értékelték enyhe vagy mérsékelt kognitív zavarral küzdő idős kutyákon. A vizsgálat statisztikailag szignifikáns összefüggést mutatott ki a gazdák által a fő Eredményparaméterként értékelt kognitív funkciók javulásával, valamint olyan paraméterek szélesebb körű változásaival, mint a gyengeség, az aktivitás és a bejelentett elégedettségi szint, amelyek statisztikailag kevésbé voltak egyértelműek [7].
Ennek az eredménynek fordítási jelentősége van, mivel viszonylag kevés kontrollált vizsgálat értékelte a NAD+-hoz kapcsolódó beavatkozásokat kifejezetten öregedő háziállatok körében. Ez azonban egyetlen vizsgálat volt, amely kombinált beavatkozást alkalmazott maga a NAD+ helyett, és javulást minden kezelési csoportban megfigyeltek. A kutatók ezért rámutattak annak a lehetőségre, hogy a jelentett változások egy részét placebószerű hatások, a tulajdonosok elvárásai, a fokozott figyelem vagy magában a vizsgálatban való részvétel befolyásolhatta.
Mit lehet reálisan elvárni, és mit nem?
A jelenlegi bizonyítékok alapján néhány következtetés viszonylag jól megalapozottnak tekinthető.
Az NAD+-szint a kor előrehaladtával számos szövetben és biológiai állapotban csökkenni látszik, és e csökkenés magyarázatára számos mechanizmust javasoltak, beleértve a fokozott CD38-aktivitást, a DNS-javítás során fellépő nagyobb NAD+-fogyasztást, valamint az NAD+-szintézisben és -újrahasznosítási útvonalakban bekövetkező lehetséges változásokat [1,2].
A böjtnek és a kalóriakorlátozásnak biológiailag hihető és viszonylag jól alátámasztott kapcsolata van a NAD+-metabolizmussal is az AMPK-t, a NAMPT-ot, a NAD+/NADH-egyensúlyt és a sirtuinokat magában foglaló útvonalakon keresztül [1].
Emberen végzett vizsgálatok többször is kimutatták, hogy az olyan szájon át szedhető NAD+-prekurzorok, mint az NR és az NMN, bizonyos vizsgálati körülmények között növelhetik a keringő NAD+ vagy a kapcsolódó metabolitok szintjét [6].
Az állatkísérletek a mitokondriális funkciók, az őssejt-aktivitás, a sejtek stresszválasza és az élettartam változásait is kimutatták NAD+-prekurzorok adagolását követően, kiválasztott modellekben [3]. Korai humán vizsgálatok a NAD+-biomarkerek és a feltáró klinikai paraméterek változásait azonosították meghatározott betegségcsoportokban [4].
Ezek az eredmények nem bizonyítják, hogy a NAD+-kiegészítés visszafordítja az öregedést az emberekben.
A jelenlegi adatok azt sem mutatják, hogy a NAD+-prekursorok pótélése meghosszabbítaná az emberi életet, vagy hogy helyreállítaná a böjt vagy a kalóriamegvonás összes élettani hatását.
Hasonlóképpen, az öregedés biológiájához kapcsolódó biomarker növekedése önmagában nem bizonyítja az egészségben eltöltött élettartam javulását, a biológiai életkor csökkenését, az öregedés lassulását vagy a túlélés meghosszabbítását.
Ez a terület továbbra is aktív és jelentős iránya a tudományos kutatásnak, de jelenleg a leghatározottabb bizonyítékok a mechanizmusokra, a biomarker-változásokra és a válogatott kísérletes eredményekre vonatkoznak, nem pedig az emberekben in extenso megnyilvánuló öregedésgátló hatásra.
A jelenlegi bizonyítékok korlátai
- A NAD+-pótlás és az élettartam meghosszabbítása, a mitokondriális funkciók javulása, valamint az öregedés biológiai változásai közötti legerősebb eredmények főként állatkísérletekből, különösen egérmodellekből származnak. Emberi vizsgálatok kimutattak biomarker-változásokat és biztonságossági adatokat rövid és közép távon, de nem igazolták az élettartam meghosszabbítását vagy az átfogó öregedésgátló hatást [3].
- Az állatok élettartamára vonatkozó eredményeket nem lehet automatikusan átültetni az emberekre, mivel a fajok különböznek anyagcseréjükben, élettartamukban, a betegségek kialakulásában, a NAD+-biológiában, adagolásban és a kísérleti feltételekben.
- A böjt, a kalóriakorlátozás és az NAD+-metabolizmus közötti kapcsolat mechanisztikus alátámasztással rendelkezik, de a pontos dózis-válasz összefüggés embereknél továbbra is gyengén meghatározott. Még nem ismert, hogy milyen hosszú és milyen gyakori böjt, illetve milyen mértékű kalóriakorlátozás lenne szükséges ahhoz, hogy egy adott NAD+-szint-változást váltson ki embereknél [1].
- Az emberen végzett, a NAD+-t közvetlenül specifikus szövetekben a standardizált böjtölési protokollek előtt és után mérő vizsgálatok továbbra is korlátozottak, ezért a mechanisztikus következtetéseket nem szabad precíz böjtölési ajánlásokká alakítani.
- Az NAD+-prekursorokkal kapcsolatos emberi vizsgálati bizonyítékok bizonyos betegségek, így a Parkinson-kór esetén is korai stádiumban járnak, és nem értelmezhetők széles körű öregedésgátló vagy betegségmódosító hatás bizonyítékaként [4].
- A NAD+-szint vagy a kapcsolódó biomarkerek növekedése nem jelenti automatikusan a biológiai kor, az egészségben eltöltött élettartam, a teljes élettartam, a fizikai fittség, a kognitív funkciók vagy a betegségek kockázatának javulását.
- A NAD+-prekuzorok pótlemését nem szabad biológiailag egyenértékűnek tekinteni a böjttel vagy a kalóriamegvonással, mivel a böjt számos olyan metabolikus, hormonális és szignálváltozást idéz elő, amelyek túlmutatnak a NAD+-metabolizmuson.
- A kombinációkkal, például az NR-rel és pterostilbénnel kapcsolatos bizonyítékok nem támasztják alá, hogy a rezveratrollal vagy más, a hosszú élettartammal összefüggő vegyületekkel kombinált NAD+-prekurzorok additív vagy erősebb öregedésgátló hatást fejtenének ki [5].
- A metforminával, rapamicinnel, resveratrollal vagy a hosszú élettartammal összefüggésbe hozott egyéb vegyületekkel való összehasonlítások mechanisztikus jellegűek, és nem jelentenek bizonyítékot arra, hogy ezek a beavatkozások egyenértékű vagy egymással felcserélhető hatásokat biztosítanak.
- A kutyák kognitív funkcióiról szóló tárgyalt tanulmány egyetlen kontrollált vizsgálat, amely kombinált beavatkozást, és nem önmagában a NAD+-t alkalmazta. Javulást különböző kezelési csoportokban is megfigyeltek, ami megnehezíti a beavatkozásspecifikus hatás értelmezését [7].
- Az emberekre vonatkozó hosszú távú biztonságossági és klinikai adatok további jelentősen korlátozottabbak, mint a rövid távú biomarkervizsgálatok, különösen ha a NAD+-prekurzorokat hetek vagy hónapok helyett éveken át alkalmazzák.
Jogi nyilatkozat
A cikk kizárólag oktatási jellegű és a tudományos kutatásokat összegzi. Nem minősül emberi orvosi tanácsnak vagy állatokra vonatkozó állatorvosi tanácsnak.
A NAD+, a NAD+-prekurzorok, a koplalás, a kalóriamegvonás, a rezveratrol, a pterosztilbén, a metformin, a rapamicin vagy a hosszú élettartam kontekstusában vitatott egyéb vegyületek nem értelmezhetők az öregedés visszafordításának, az emberi élettartam meghosszabbításának, a betegségek megelőzésének vagy a kórképek kezelésének bizonyított módszereként, hacsak nincs egy konkrét, jóváhagyott javallat és megfelelő klinikai bizonyíték.
A NAD+-t és előanyagait nem szabad az FDA vagy az EMA által jóváhagyott öregedésellenes kezelésként, sem pedig olyan terápiaként bemutatni, amelyről kimutatták, hogy meghosszabbítja az emberi életet.
A böjt és a kalóriakorlátozás nem mindenki számára megfelelő, és egyeseknél további kockázatokkal járhat. A terhes vagy szoptató nők, a cukorbetegek, a glükózszintet csökkentő gyógyszereket szedők, a kórtörténetükben evészavarral küzdők, a soványak, bizonyos krónikus betegségben szenvedők, vagy olyan gyógyszereket szedők, amelyek hatása az étkezéstől függ, beszéljék meg a böjtöt vagy a jelentős kalóriakorlátozást egy szakképzett egészségügyi szakemberrel.
Mielőtt új étrend-kiegészítőbe, böjtölési rendbe, gyógyszerbe vagy az öregedési folyamatokat befolyásoló egyéb beavatkozásba kezdene, konzultáljon szakképzett egészségügyi szakemberben. A háziállatokkal kapcsolatos kérdéseket szakképzett állatorvossal kell megvitatni.
Hivatkozások
[1] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. *Nature Reviews Molecular Cell Biology*, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[2] Camacho-Pereira, J., Tarragó, M. G., Chini, C. C. S., Nin, V., Escande, C., Warner, G. M., Puranik, A. S., Schoon, R. A., Reid, J. M., Galina, A., & Chini, E. N. (2016). CD38 dictates age-related NAD decline and mitochondrial dysfunction through a SIRT3-dependent mechanism. *Cell Metabolism*, 23(6), 1127–1139. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.006
[3] Zhang, H., Ryu, D., Wu, Y., Gariani, K., Wang, X., Luan, P., D’Amico, D., Ropelle, E. R., Lutolf, M. P., Aebersold, R., Schoonjans, K., Menzies, K. J., & Auwerx, J. (2016). NAD+ repletion improves mitochondrial and stem cell function and enhances life span in mice. *Science*, 352(6292), 1436–1443. https://doi.org/10.1126/science.aaf2693
[4] Brakedal, B., Dölle, C., Riemer, F., Ma, Y., Nido, G. S., Skeie, G. O., Craven, A. R., Schwarzlmüller, T., Brekke, N., Diab, J., Sverkeli, L., Skjeie, V., Varhaug, K., Tysnes, O.-B., Peng, S., Haugarvoll, K., Ziegler, M., Grüner, R., Eidelberg, D., & Tzoulis, C. (2022). A NADPARK-vizsgálat: randomizált I. fázisú klinikai vizsgálat a nikotinamid-ribozid-kiegészítésről Parkinson-kórban. *Cell Metabolism*, 34(3), 396–407.e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.001
[5] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD+ levels in humans safely and sustainably: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. *npj Aging and Mechanisms of Disease*, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9
[6] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). A béta-nikotinamid-mononukleotid (NMN) pótlás hatásossága és biztonságossága egészséges középkorú felnőttek körében: Randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollált, párhuzamos csoportos, dózisfüggő klinikai vizsgálat. *GeroScience*, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[7] Simon, K. E., Russell, K., Mondino, A., Yang, C.-C., Case, B. C., Anderson, Z., Whitley, C., Griffith, E., Gruen, M. E., & Olby, N. J. (2024). A randomized, controlled clinical trial demonstrates improved owner-assessed cognitive function in senior dogs receiving a senolytic and NAD+ precursor combination. *Scientific Reports*, 14, 12399. https://doi.org/10.1038/s41598-024-63031-w