NAD+ ist aufgrund seiner Verbindungen zur zellulären Alterung, zum Stoffwechsel und zu den in Tiermodellen beobachteten Ergebnissen hinsichtlich der Lebensspanne zu einem wichtigen Bereich der Langlebigkeitsforschung geworden. Ein Teil dieser Forschung ist von erheblicher wissenschaftlicher Bedeutung, insbesondere auf mechanistischer und präklinischer Ebene. Die Belege dafür, dass NAD+ altersassoziierte Signalwege bei Tieren beeinflusst, entsprechen jedoch nicht den Belegen dafür, dass eine NAD+-Supplementierung die Alterung beim Menschen umkehrt. Im gesamten Artikel behalten wir diese Unterscheidung bei und erörtern auch, wie das Fasten in die Biologie von NAD+ passt, da Fasten und Kalorienrestriktion zu den am besten charakterisierten Stoffwechselzuständen gehören, die mit Veränderungen in NAD+-abhängigen Signalwegen verbunden sind.
Warum sinkt der NAD+-Spiegel mit dem Alter?
Der altersbedingte Rückgang des NAD+-Spiegels ist einer der am konsistentesten berichteten Befunde in diesem Forschungsbereich. Niedrigere NAD+-Spiegel wurden im Blut und in vielen Geweben bei fortschreitendem Alter in Tiermodellen und zunehmend auch in Studien am Menschen beobachtet [1]. Zu diesem Rückgang können mehrere miteinander zusammenhängende Mechanismen beitragen.
Jeder der vorgeschlagenen Mechanismen umfasst einen erhöhten NAD+-Verbrauch durch CD38. CD38 ist ein Enzym, das NAD+ abbaut, und seine Aktivität scheint mit dem Alter zuzunehmen. Dies kann teilweise auf die Ansammlung seneszenter Zellen zurückzuführen sein, die sich nicht mehr teilen, aber metabolisch aktiv bleiben und zur Entzündungssignalisierung beitragen können, sowie auf den Anstieg der Zahl von Immunzellen, die CD38 exprimieren.
Untersuchungen an Mäusen ohne das CD38-Gen zeigten, dass die CD38-Aktivität signifikant zum altersbedingten NAD+-Verlust und den damit einhergehenden mitochondrialen Funktionsstörungen beiträgt. Diese Effekte scheinen zumindest teilweise Wege zu betreffen, die mit dem NAD+-abhängigen mitochondrialen Enzym SIRT3 zusammenhängen [2].
Der zweite Mechanismus ist mit kumulativen DNA-Schäden und einem erhöhten NAD+-Verbrauch durch PARP-Enzyme verbunden. DNA-Schäden nehmen mit der Zeit zu, und PARP-Proteine sind an der DNA-Reparatur beteiligt, wobei sie NAD+ als Substrat nutzen. Eine größere und anhaltendere Reparaturaktivität kann folglich den NAD+-Verbrauch erhöhen [1].
Dazu können auch altersbedingte Veränderungen in der NAD+-Synthese beitragen. Einige Studien legen nahe, dass die Aktivität des NAD+-Wiederverwertungswegs, einschließlich der durch das Enzym NAMPT regulierten Wege, in einigen Geweben mit dem Alter abnehmen kann. Wenn dies der Fall ist, kann die Verfügbarkeit von NAD+ von zwei Seiten eingeschränkt sein: durch einen höheren Verbrauch und eine schwächere Regeneration [1].
Zusammenfassend beschreiben diese Mechanismen eine biologische Situation, in der alternde Zellen NAD+ weniger effizient produzieren oder wiederverwerten und es gleichzeitig mehr verbrauchen. Diese Kombination könnte den mit dem Alter beobachteten schrittweisen Rückgang des NAD+-Spiegels teilweise erklären.
Kann eine NAD+-Supplementierung tatsächlich einige Marker der Alterung „umkehren”?
Der Begriff „Umkehrung des Alterns” muss von konkreteren und messbareren Forschungsergebnissen getrennt werden.
Eine im wahrsten Sinne des Wortes verstandene Umkehrung des Alterns, also eine biologische Verjüngung des Menschen in vielen Organsystemen und alterungsbedingten Prozessen, wurde in kontrollierten klinischen Studien am Menschen nicht nachgewiesen. Keine einzige veröffentlichte Studie am Menschen hat gezeigt, dass eine NAD+-Supplementierung das Altern als ein den gesamten Organismus betreffendes Phänomen umkehrt.
Untersuchungen zu einzelnen Biomarkern und biologischen Prozessen im Zusammenhang mit der Alterung sind komplexer.
Tierversuche haben wichtige Ergebnisse geliefert. In einer einflussreichen Studie an Mäusen erhöhte Nicotinamidribosid den NAD+-Spiegel und aktivierte die mitochondriale unfolded protein response, einen zellulären Stressantwortweg. Die Behandlung war zudem mit einer Verbesserung der Mitochondrien- und Muskelstammzellfunktion sowie einer Verlängerung der Lebensdauer der behandelten Tiere verbunden [3].
Diese Ergebnisse haben das Interesse an NAD+-Vorläufern in der Alternsbiologie erheblich gesteigert. Sie stammen jedoch aus einem Tierversuch. Eine solche Verlängerung der Lebensspanne wurde beim Menschen nicht nachgewiesen, und Studien, die die menschliche Lebensdauer als Endpunkt nutzen, würden sehr lange Beobachtungszeiträume erfordern.
Frühe Studien am Menschen untersuchten konkretere biologische und klinische Parameter. In einer Phase-I-Studie an Personen mit Parkinson erhöhte orales Nicotinamid-Ribosid den NAD+-Spiegel im Gehirn und war mit geringfügigen klinischen Veränderungen sowie Veränderungen von Biomarkern im Zusammenhang mit Entzündungen und Krankheitsprozessen verbunden [4].
Dies stellt ein frühes Signal aus Studien am Menschen bei einer spezifischen Patientenpopulation dar. Es sollte jedoch nicht als Beweis für eine allgemeine Anti-Aging-Wirkung bei gesunden Personen interpretiert werden. Es handelte sich um eine Studie der frühen Phase, die sich in erster Linie auf Sicherheit, Machbarkeit, biologische Aktivität und explorative klinische Endpunkte konzentrierte, und nicht auf den Nachweis, dass NR den Alterungsprozess moduliert oder eine Krankheit umkehrt.
Die präziseste Zusammenfassung lautet daher, dass die NAD+-Ergänzung in Tiermodellen mehrere molekulare und zelluläre Prozesse im Zusammenhang mit der Alterung beeinflusste, während frühe Studien am Menschen biologische Effekte in ausgewählten Situationen zeigten. Eine im weiten Sinne verstandene Umkehrung der Alterung beim Menschen wurde nicht bestätigt.
Beitrag über NAD+: Was macht diese Verbindung wirklich aus?
Der Zusammenhang zwischen Fasten und NAD+ hat eine biologisch plausible und relativ gut charakterisierte mechanistische Grundlage.
Ein wichtiger Signalweg ist AMPK, die AMP-aktivierte Proteinkinase. AMPK fungiert als zellulärer Energiesensor und wird bei sinkender Energieverfügbarkeit in der Zelle, unter anderem beim Fasten und bei Kalorienrestriktion, aktiver.
Die Aktivierung von AMPK kann NAMPT beeinflussen, ein wichtiges Enzym des NAD+-Wiederverwertungswegs. Eine erhöhte NAMPT-Aktivität kann zu Veränderungen der NAD+-Verfügbarkeit und des NAD+/NADH-Verhältnisses beitragen, was wiederum NAD+-abhängige Enzyme wie SIRT1 beeinflussen kann [1].
Dies bildet einen zusammenhängenden Stoffwechselweg, der den Energiezustand der Zelle, die AMPK-Signalisierung, die NAD+-Wiederverwertung und die Sirtuin-Aktivität umfasst. Tierstudien zur Kalorienrestriktion haben gezeigt, że diese metabolischen Anpassungen dazu beitragen können, NAD+-bezogene Wege zu erhalten oder zu modifizieren, die sich andernfalls mit dem Alter verändern [1].
Diese Abhängigkeit hat daher eine stärkere mechanistische Grundlage als viele verallgemeinerte Behauptungen, dass ein bestimmter Lebensstilfaktor „NAD+ erhöht”.
Bei der Übertragung dieser Ergebnisse auf den Menschen bleiben jedoch erhebliche Unsicherheiten bestehen. Ein großer Teil der detaillierten mechanistischen Studien wurde an Tieren oder in Zellmodellen durchgeführt. Studien am Menschen, die NAD+-Spiegel im Blut oder Gewebe vor und nach genau kontrollierten Fastenprotokollen direkt messen, sind nach wie vor begrenzt.
Infolgedessen lassen die aktuellen Daten keine Bestimmung der genauen Dauer des Fastens, seiner Häufigkeit oder des Grades der Kalorienrestriktion zu, die beim Menschen reproduzierbar zu einem bestimmten NAD+-Anstieg führen würden. Die Richtung der biologischen Abhängigkeit ist recht gut belegt, aber die Größe, der Zeitpunkt und die klinische Bedeutung dieses Effekts beim Menschen sind weniger klar definiert.
Sirtuine, Kalorienrestriktion und NAD+ – wie hängen sie zusammen?
Sirtuine stellen eine wichtige mechanistische Verbindung zwischen Kalorienrestriktion, Fasten und NAD+-Metabolismus dar.
Sirtuine benötigen NAD+ als Substrat. Da Fasten und Kalorienrestriktion die zellulären Energieerfassungsmechanismen und das NAD+/NADH-Verhältnis über Signalwege verändern können, die AMPK und NAMPT beinhalten, könnten diese metabolischen Zustände auch die Sirtuinaktivität beeinflussen [1].
Diese Abhängigkeit ist einer der Gründe, warum Sirtuine in der Biologie der Kalorienrestriktion intensiv untersucht wurden. In vielen Tiermodellen war die Kalorienrestriktion mit einem längeren Leben oder einer verzögerten Entwicklung bestimmter altersbedingter Veränderungen verbunden. Sirtuine wurden als eine der möglichen Gruppen von Mediatoren analysiert, die die veränderte Verfügbarkeit von Nährstoffen mit den späteren Auswirkungen auf die mitochondriale Funktion, die Stressresistenz, den Stoffwechsel und die Genregulation verknüpfen.
Konzeptionell lässt sich der Zusammenhang wie folgt zusammenfassen: Die Kalorienrestriktion beeinflusst den NAD+-verknüpften Stoffwechsel, was wiederum die NAD+-abhängige Aktivität von Sirtuinen modulieren kann. Dieser Weg sollte jedoch nicht als eine einfache lineare Kette interpretiert werden, in der eine Intervention automatisch alle nachfolgenden Wirkungen einer anderen reproduziert.
Die Supplementierung mit NAD+-Präkursoren kann unter bestimmten Bedingungen die Verfügbarkeit von NAD+-bezogenen Substraten erhöhen, das bedeutet jedoch nicht, dass dadurch der gesamte physiologische Zustand im Zusammenhang mit Fasten oder Kalorienrestauration wiederhergestellt wird.
Das Fasten löst umfassende Stoffwechsel- und Hormonveränderungen aus, die Insulin, Glukagon, den Fettsäurestoffwechsel, die Produktion von Ketonkörpern, AMPK, die mTOR-Signalisierung, die Nährstofferkennung und andere Wege umfassen. Die Erhöhung von NAD+ durch eine Supplementierung beeinflusst nur einen Teil dieses größeren biologischen Netzwerks.
Aus diesem Grund sollten die Supplementierung mit NAD+-Vorläufern und Fasten nicht als austauschbare Strategien betrachtet werden. Ihre Mechanismen überschneiden sich teilweise, sind jedoch biologisch nicht äquivalent.
Wie schlägt sich NAD+ im Vergleich zu anderen Verbindungen, die im Zusammenhang mit Langlebigkeit beworben werden?
NAD+-Vorläufer gehören zu mehreren Verbindungsgruppen, die häufig in der Alterns- und Langlebigkeitsforschung diskutiert werden. Andere sind Resveratrol, Pterostilben, Metformin und Rapamycin, obwohl diese Substanzen über unterschiedliche biologische Wege wirken und sehr unterschiedliche Evidenzgrundlagen sowie regulatorische Kontexte aufweisen.
Resveratrol und Pterostilben werden oft zusammen mit NAD+-Vorläufern diskutiert, da all diese Verbindungen im Kontext der Sirtuin-Biologie untersucht wurden. NAD+ wird als Substrat für Sirtuine benötigt, während Resveratrol und verwandte Verbindungen hinsichtlich ihrer möglichen Wirkung auf die Sirtuin-assoziierte Signalgruppierung untersucht wurden.
Diese mechanistische Überlappung von Signalwegen hat das Interesse an Kombinationen von NAD+-Vorläufern mit verwandten Polyphenolen geweckt. Ein Beispiel ist die in Studien am Menschen untersuchte Kombination aus Nicotinamid-Ribosid und Pterostilben [5]. Die bloße Existenz einer mechanistischen Begründung oder einer Kombinationsstudie beweist jedoch nicht, dass solche Kombinationen die Lebenserwartung verlängern oder beim Menschen eine breitere Anti-Aging-Wirkung entfalten.
Andere Verbindungen, die häufig mit der Langlebigkeitsforschung in Verbindung gebracht werden, beeinflussen teilweise andere Wege. Metformin wird oft im Kontext von AMPK und der metabolischen Signalisierung diskutiert, während Rapamycin hauptsächlich durch die Hemmung von mTOR wirkt. Diese Wege können sich mit der Biologie von NAD+ und Sirtuinen überschneiden, sollten jedoch nicht als austauschbare Mechanismen betrachtet werden.
Im Vergleich zu vielen Verbindungen, die in einem kommerziellen Langlebigkeitskontext diskutiert werden, haben orale NAD+-Vorläufer wie NR und NMN eine wachsende Basis an randomisierten, placebokontrollierten Humanstudien angesammelt, die darauf hindeuten, dass sie den Spiegel von NAD+ oder NAD+-bezogenen Metaboliten im Blut erhöhen können und bei den untersuchten kurz- bis mittelfristigen Zeiträumen im Allgemeinen gut verträglich sind [6].
Die Beweise dafür, dass diese Verbindungen die NAD+-Biomarker erhöhen, sind jedoch nicht gleichbedeutend mit Beweisen dafür, dass sie das Leben verlängern, der Alterung vorbeugen oder beim Menschen eine umfassende Anti-Aging-Wirkung entfalten.
Dasselbe Unterscheidungsmerkmal gilt für andere Verbindungen, die mit Langlebigkeit in Verbindung gebracht werden. Keine der hier besprochenen Substanzen sollte als solche beschrieben werden, bei der auf der Grundlage der derzeit verfügbaren klinischen Studien nachweislich eine Verlängerung des menschlichen Lebens festgestellt wurde.
Ein eigener Forschungsbereich sind Heimtiere. In einer randomisierten, kontrollierten Studie wurde die Kombination eines neuen NAD+-Vorläufers und einer senolytischen Verbindung bei älteren Hunden mit leichter bis mittelschwerer kognitiver Beeinträchtigung untersucht. Die Studie zeigte einen statistisch signifikanten Zusammenhang mit einer Verbesserung der von den Besitzern bewerteten kognitiven Funktionen beim primären Endpunkt sowie breitere Veränderungen bei Parametern wie Gebrechlichkeit, Aktivität und dem angegebenen Zufriedenheitsgrad, die statistisch weniger eindeutig waren [7].
Dieses Ergebnis hat translationale Bedeutung, da relativ wenige kontrollierte Studien NAD+-Interventionen speziell bei alternden Heimtieren untersucht haben. Es handelte sich jedoch um eine einzelne Studie, bei der eine Kombinationsintervention und nicht NAD+ allein eingesetzt wurde, und in allen Behandlungsgruppen wurde eine Verbesserung festgestellt. Die Forscher wiesen daher auf die Möglichkeit hin, dass einige der gemeldeten Veränderungen durch Placebo-ähnliche Effekte, Erwartungen der Besitzer, erhöhte Aufmerksamkeit oder die Studienteilnahme selbst beeinflusst worden sein könnten.
Was kann man realistisch erwarten und was nicht?
Aufgrund der aktuellen Beweislage lassen sich einige Schlussfolgerungen als relativ gut begründet betrachten.
Der NAD+-Spiegel scheint mit zunehmendem Alter in vielen Geweben und unter verschiedenen biologischen Bedingungen zu sinken, und es wurden mehrere Mechanismen vorgeschlagen, die diesen Rückgang erklären könnten, darunter eine erhöhte CD38-Aktivität, ein höherer NAD+-Verbrauch bei der DNA-Reparatur sowie mögliche Veränderungen bei der Synthese und den NAD+-Wiederverwertungswegen [1,2].
Fasten und Kalorienrestriktion weisen zudem einen biologisch plausiblen und relativ gut belegten Zusammenhang mit dem NAD+-Stoffwechsel über Wege auf, die AMPK, NAMPT, das NAD+/NADH-Gleichgewicht und Sirtuine umfassen [1].
Studien am Menschen haben wiederholt gezeigt, dass orale NAD+-Vorläufer wie NR und NMN unter bestimmten Studienbedingungen den Spiegel an zirkulierendem NAD+ oder verwandten Metaboliten erhöhen können [6].
Tierversuche zeigten nach der Verabreichung von NAD+-Vorläufern in ausgewählten Modellen zudem Veränderungen der mitochondrialen Funktion, der Stammzellaktivität, zellulärer Stressreaktionen und der Lebensdauer [3]. Frühe Studien am Menschen identifizierten Veränderungen von NAD+-Biomarkern und explorativen klinischen Parametern in bestimmten Populationen mit Erkrankungen [4].
Diese Ergebnisse beweisen nicht, dass eine NAD+-Supplementierung die Alterung beim Menschen umkehrt.
Die aktuellen Daten zeigen ebenfalls nicht, dass eine Supplementierung mit NAD+-Vorläufern die menschliche Lebensdauer verlängert oder alle physiologischen Effekte des Fastens oder der Kalorienrestriktion nachbildet.
Ebenso beweist die Erhöhung eines Biomarkers, der mit der Biologie des Alterns zusammenhängt, für sich genommen weder eine Verbesserung der gesundheitlichen Lebensspanne, eine Senkung des biologischen Alters, eine Verlangsamung des Alterns noch eine Verlängerung des Überlebens.
Dieser Bereich bleibt ein aktives und wichtiges Forschungsgebiet, aber derzeit beziehen sich die stärksten Beweise auf Mechanismen, Biomarker-Veränderungen und ausgewählte experimentelle Ergebnisse und nicht auf eine breite Anti-Aging-Wirkung beim Menschen.
Grenzen der aktuellen Beweise
- Die stärksten Ergebnisse, die die NAD+-Wiederauffüllung mit einer Verlängerung der Lebensspanne, einer verbesserten Mitochondrienfunktion und Veränderungen in der Biologie des Alterns verknüpfen, stammen hauptsächlich aus Tierstudien, insbesondere aus Mausmodellen. Humanstudien haben kurz- und mittelfristig Biomarker-Veränderungen und Sicherheitsdaten gezeigt, aber keine Verlängerung der Lebensspanne oder eine umfassende Anti-Aging-Wirkung bestätigt [3].
- Ergebnisse zur Lebenserwartung von Tieren lassen sich nicht automatisch auf den Menschen übertragen, da sich die Arten in Stoffwechsel, Lebensdauer, Krankheitsverlauf, NAD+-Biologie, Dosierung und den Versuchsbedingungen unterscheiden.
- Der Zusammenhang zwischen Fasten, Kalorienrestriktion und dem NAD+-Stoffwechsel ist mechanistisch untermauert, aber die genaue Dosis-Wirkungs-Beziehung beim Menschen ist nach wie vor unzureichend definiert. Es ist noch nicht bekannt, wie lange und wie oft gefastet werden muss und welches Ausmaß an Kalorienrestriktion erforderlich wäre, um eine bestimmte Veränderung des NAD+-Spiegels beim Menschen hervorzurufen [1].
- Menschenstudien, die NAD+ in bestimmten Geweben vor und nach standardisierten Fastenprotokollen direkt messen, bleiben begrenzt, weshalb mechanistische Schlussfolgerungen nicht in präzise Fastenempfehlungen umgesetzt werden sollten.
- Die Evidenz aus Studien am Menschen zu NAD+-Vorläufern bei bestimmten Erkrankungen, einschließlich der Parkinson-Krankheit, befindet sich noch in einem frühen Stadium und sollte nicht als Beweis für eine breite Anti-Aging-Wirkung oder eine krankheitsmodifizierende Wirkung interpretiert werden [4].
- Die Erhöhung des NAD+-Spiegels oder verwandter Biomarker bedeutet nicht automatisch eine Verbesserung des biologischen Alters, der 건강spanne, der Lebenserwartung, der körperlichen Leistungsfähigkeit, der kognitiven Funktionen oder des Krankheitsrisikos.
- Die Supplementierung mit NAD+-Vorläufern sollte nicht als biologisch äquivalent zu Fasten oder Kalorienrestriktion betrachtet werden, da das Fasten zahlreiche metabolische, hormonelle und Signalveränderungen hervorruft, die über den NAD+-Metabolismus hinausgehen.
- Die Beweise für Kombinationen wie NR mit Pterostilben bestätigen nicht, dass NAD+-Vorläufer in Kombination mit Resveratrol oder anderen mit Langlebigkeit assoziierten Verbindungen eine additive oder stärkere Anti-Aging-Wirkung entfalten [5].
- Vergleiche mit Metformin, Rapamycin, Resveratrol oder anderen mit Langlebigkeit assoziierten Verbindungen sind mechanistischer Natur und stellen keinen Beweis dafür dar, dass diese Interventionen gleichwertige oder austauschbare Wirkungen erzielen.
- Die besprochene Studie zu den kognitiven Funktionen bei Hunden ist eine einzelne kontrollierte Studie, bei der eine kombinierte Intervention und nicht NAD+ allein eingesetzt wurde. Eine Verbesserung wurde auch in verschiedenen Behandlungsgruppen festgestellt, was die Interpretation des interventionsspezifischen Effekts erschwert [7].
- Langfristige Daten zur Sicherheit und zu klinischen Ergebnissen beim Menschen bleiben deutlich begrenzter als kurzfristige Biomarker-Studien, insbesondere wenn NAD+-Vorläufer über Jahre statt über Wochen oder Monate angewendet werden.
Haftungsausschluss
Der Artikel dient ausschließlich Bildungszwecken und der Zusammenfassung wissenschaftlicher Forschung. Er stellt weder eine medizinische Beratung für Menschen noch eine veterinärmedizinische Beratung für Tiere dar.
Weder NAD+, NAD+-Vorläufer, Fasten, Kalorienrestriktion, Resveratrol, Pterostilben, Metformin, Rapamycin noch andere im Kontext der Langlebigkeit diskutierte Verbindungen sollten als bewährte Methoden zur Umkehrung des Alterns, zur Verlängerung des menschlichen Lebens, zur Vorbeugung von Krankheiten oder zur Behandlung von Leiden interpretiert werden, es sei denn, es liegt eine konkrete zugelassene Indikation und entsprechende klinische Evidenz vor.
NAD+ und seine Vorläufer sollten nicht als von der FDA oder EMA zugelassene Behandlungen gegen Alterung oder als Therapien dargestellt werden, für die eine Verlängerung der menschlichen Lebensdauer nachgewiesen wurde.
Fasten und Kalorienrestriktionen sind nicht für jeden geeignet und können für bestimmte Personen zusätzliche Risiken bergen. Schwangere oder Stillende, Menschen mit Diabetes, Personen, die blutzuckersenkende Medikamente einnehmen, eine Vorgeschichte von Essstörungen oder Untergewicht haben, an bestimmten chronischen Krankheiten leiden oder Medikamente einnehmen, deren Wirkung von der Nahrungsaufnahme abhängt, sollten Fasten oder eine starke Kalorienrestriktion mit einer qualifizierten medizinischen Fachkraft besprechen.
Vor der Anwendung eines neuen Nahrungsergänzungsmittels, Fastenprotokolls, Medikaments oder einer anderen Intervention, die Alterungsprozesse beeinflussen soll, sollte ein qualifizierter Angehöriger der Heilberufe konsultiert werden. Fragen zu Haustieren sollten mit einem qualifizierten Tierarzt besprochen werden.
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