NAD+ a devenit un domeniu important de cercetare în domeniul longevității, datorită legăturilor sale cu îmbătrânirea celulară, metabolismul și rezultatele privind durata de viață observate în modelele animale. O parte din aceste studii are o importanță științifică semnificativă, în special la nivel mecanic și preclinic. Dovezile care indică faptul că NAD+ influențează căile asociate cu îmbătrânirea la animale nu sunt însă echivalente cu dovezile că suplimentarea cu NAD+ inversează procesul de îmbătrânire la oameni. Pe parcursul întregului articol menținem această distincție și discutăm, de asemenea, modul în care postul se încadrează în biologia NAD+, deoarece postul și restricția calorică se numără printre cele mai bine caracterizate stări metabolice asociate cu modificări ale căilor dependente de NAD+.
De ce scade nivelul de NAD+ odată cu înaintarea în vârstă?
Scăderea nivelului de NAD+ asociată vârstei este unul dintre rezultatele raportate cel mai constant în acest domeniu de cercetare. Niveluri mai scăzute de NAD+ au fost observate în sânge și în numeroase țesuturi odată cu înaintarea în vârstă, atât în modelele animale, cât și, din ce în ce mai frecvent, în studiile efectuate pe oameni [1]. La această scădere pot contribui mai multe mecanisme interconectate.
Unul dintre mecanismele propuse implică un consum crescut de NAD+ de către CD38. CD38 este o enzimă care descompune NAD+, iar activitatea sa pare să crească odată cu înaintarea în vârstă. Acest lucru se poate datora, în parte, acumulării de celule senescente, care au încetat să se mai dividă, dar rămân active din punct de vedere metabolic și pot contribui la semnalizarea inflamatorie, precum și creșterii numărului de celule imune care exprimă CD38.
Studiile efectuate pe șoareci privați de gena CD38 au arătat că activitatea CD38 contribuie în mod semnificativ la pierderea NAD+ asociată vârstei și la tulburările funcționale mitocondriale care o însoțesc. Aceste efecte par să implice, cel puțin parțial, căile asociate cu enzima mitocondrială SIRT3, dependentă de NAD+ [2].
Al doilea mecanism este legat de acumularea leziunilor ADN-ului și de consumul crescut de NAD+ de către enzimele PARP. Leziunile ADN-ului se acumulează în timp, iar proteinele PARP participă la repararea ADN-ului, utilizând NAD+ ca substrat. Prin urmare, o activitate de reparare mai intensă și mai prelungită poate duce la o creștere a consumului de NAD+ [1].
La acest proces pot contribui și modificările legate de vârstă ale sintezei NAD+. Unele studii sugerează că activitatea căii de regenerare a NAD+, inclusiv a căilor reglate de enzima NAMPT, poate scădea odată cu înaintarea în vârstă în anumite țesuturi. Dacă acest lucru se întâmplă, disponibilitatea NAD+ poate fi limitată din două perspective: printr-un consum mai mare și o regenerare mai slabă [1].
În ansamblu, aceste mecanisme descriu o situație biologică în care celulele îmbătrânite pot produce sau regenera NAD+ mai puțin eficient, consumând în același timp o cantitate mai mare din acesta. O astfel de combinație ar putea explica parțial scăderea treptată a nivelului de NAD+ observată odată cu înaintarea în vârstă.
Suplimentarea cu NAD+ poate într-adevăr „inversa” anumiți markeri ai îmbătrânirii?
Termenul „inversarea procesului de îmbătrânire” trebuie diferențiat de rezultatele mai concrete și măsurabile ale cercetărilor.
Inversarea îmbătrânirii în sens larg, adică întinerirea biologică a omului la nivelul multor sisteme de organe și procese legate de îmbătrânire, nu a fost demonstrată în studiile clinice controlate efectuate pe oameni. Niciun studiu publicat realizat pe oameni nu a demonstrat că suplimentarea cu NAD+ inversează îmbătrânirea ca fenomen care afectează întregul organism.
Cercetările privind biomarkerii individuali și procesele biologice asociate îmbătrânirii sunt mai complexe.
Studiile efectuate pe animale au furnizat rezultate semnificative. Într-un studiu influent realizat pe șoareci, ribozidul de nicotinamidă a crescut nivelul de NAD+ și a activat răspunsul mitocondrial la proteinele pliate incorect, adică calea celulară de răspuns la stres. Tratamentul a fost asociat, de asemenea, cu îmbunătățirea funcției mitocondriilor și a celulelor stem musculare, precum și cu prelungirea duratei de viață a animalelor tratate [3].
Aceste rezultate au sporit semnificativ interesul pentru precursorii NAD+ în domeniul biologiei îmbătrânirii. Totuși, ele provin dintr-un model animal. O astfel de prelungire a duratei de viață nu a fost demonstrată la oameni, iar studiile care ar utiliza durata de viață umană ca criteriu de evaluare ar necesita perioade de observație foarte lungi.
Studiile timpurii efectuate pe oameni au analizat parametri biologici și clinici mai specifici. Într-un studiu de fază I care a inclus persoane cu boala Parkinson, ribozidul de nicotinamid administrat pe cale orală a crescut nivelul de NAD+ în creier și a fost asociat cu modificări clinice minore, precum și cu modificări ale biomarkerilor legați de inflamație și de procesele patologice [4].
Acesta reprezintă un semnal preliminar provenit din studiile clinice efectuate pe oameni dintr-o populație specifică afectată de boală. Totuși, acesta nu ar trebui interpretat ca o dovadă a unui efect general anti-îmbătrânire la persoanele sănătoase. A fost vorba de un studiu în fază incipientă, axat în primul rând pe siguranță, fezabilitate, activitate biologică și rezultate clinice exploratorii, și nu pe demonstrarea faptului că NR modifică procesul de îmbătrânire sau inversează evoluția bolii.
Prin urmare, cea mai precisă concluzie este că suplimentarea cu NAD+ a influențat câteva procese moleculare și celulare legate de îmbătrânire în modelele animale, în timp ce studiile preliminare efectuate pe oameni au evidențiat efecte biologice în anumite situații. Inversarea îmbătrânirii la om, în sensul larg al termenului, nu a fost confirmată.
Postul și NAD+: în ce constă, de fapt, această legătură?
Legătura dintre post și NAD+ are baze mecaniste credibile din punct de vedere biologic și relativ bine caracterizate.
Una dintre căile importante este AMPK, adică kinaza proteică activată de AMP. AMPK acționează ca un senzor celular de energie și devine mai activă atunci când disponibilitatea energiei în celulă scade, printre altele în timpul postului și al restricției calorice.
Activarea AMPK poate influența NAMPT, o enzimă importantă din calea de regenerare a NAD+. Creșterea activității NAMPT poate contribui la modificări ale disponibilității NAD+ și ale raportului NAD+/NADH, ceea ce, la rândul său, poate influența enzimele dependente de NAD+, precum SIRT1 [1].
Acest lucru creează o cale metabolică interconectată care include starea energetică a celulei, semnalizarea AMPK, regenerarea NAD+ și activitatea sirtuinelor. Studiile efectuate pe animale privind restricția calorică au arătat că aceste adaptări metabolice pot contribui la menținerea sau modificarea căilor legate de NAD+, care, în caz contrar, se modifică odată cu înaintarea în vârstă [1].
Această legătură are, așadar, baze mecaniciste mai solide decât multe afirmații generalizate potrivit cărora un anumit element al stilului de viață „crește nivelul de NAD+”.
Cu toate acestea, există încă incertitudini semnificative în ceea ce privește transpunerea acestor rezultate la om. O mare parte din studiile mecaniciste detaliate au fost efectuate pe animale sau pe modele celulare. Studiile efectuate pe oameni, care măsoară direct modificările nivelului de NAD+ din sânge sau țesuturi înainte și după protocoale de post strict controlate, rămân limitate.
În consecință, datele actuale nu permit stabilirea duratei exacte a postului, a frecvenței acestuia sau a gradului de restricție calorică care ar determina, în mod repetat, o creștere specifică a nivelului de NAD+ la oameni. Direcția relației biologice este destul de bine susținută, dar amploarea, durata și semnificația clinică a acestui efect la om sunt mai puțin clar definite.
Sirtuinele, restricția calorică și NAD+ — cum sunt legate între ele?
Sirtuinele reprezintă o legătură mecanistică importantă între restricția calorică, postul și metabolismul NAD+.
Sirtuinele au nevoie de NAD+ ca substrat. Deoarece postul și restricția calorică pot modifica mecanismele celulare de detectare a energiei, precum și raportul NAD+/NADH prin intermediul căilor care implică AMPK și NAMPT, aceste stări metabolice pot influența, de asemenea, activitatea sirtuinelor [1].
Această legătură este unul dintre motivele pentru care sirtuinele au fost studiate intens în domeniul biologiei restricției calorice. În numeroase modele animale, restricția calorică a fost asociată cu o durată de viață mai lungă sau cu întârzierea apariției anumitor modificări legate de vârstă. Sirtuinele au fost analizate ca una dintre posibilele grupe de mediatori care leagă disponibilitatea modificată a nutrienților de efectele ulterioare asupra funcțiilor mitocondriale, rezistenței la stres, metabolismului și reglării genelor.
Din punct de vedere conceptual, această relație poate fi rezumată astfel: restricția calorică influențează metabolismul asociat cu NAD+, ceea ce, la rândul său, poate afecta activitatea sirtuinelor, care depinde de NAD+. Totuși, această cale nu trebuie interpretată ca o succesiune liniară simplă, în care o intervenție determină automat toate efectele ulterioare ale alteia.
Suplimentarea cu precursori ai NAD+ poate, în anumite condiții, să sporească disponibilitatea substraturilor asociate cu NAD+, dar acest lucru nu înseamnă că reproduce în întregime starea fiziologică asociată cu postul sau cu restricția calorică.
Postul provoacă schimbări metabolice și hormonale ample, care includ insulina, glucagonul, metabolismul acizilor grași, producția de corpuri cetonice, AMPK, semnalizarea mTOR, detectarea nutrienților și alte căi. Creșterea nivelului de NAD+ prin suplimentare afectează doar o parte din această rețea biologică mai amplă.
Din acest motiv, suplimentarea cu precursori ai NAD+ și postul nu trebuie considerate strategii alternative. Mecanismele lor se suprapun parțial, dar nu sunt echivalente din punct de vedere biologic.
Cum se situează NAD+ în comparație cu alte compuși promovați în contextul longevității?
Precursorii NAD+ fac parte din câteva grupe de compuși des menționați în studiile privind îmbătrânirea și longevitatea. Alte exemple sunt resveratrolul, pterostilbenul, metformina și rapamicina, deși aceste substanțe acționează prin căi biologice diferite și au baze de dovezi și contexte de reglementare foarte diferite.
Resveratrolul și pterostilbenul sunt adesea menționate împreună cu precursorii NAD+, deoarece toate aceste compuși au fost studiați în contextul biologiei sirtuinelor. NAD+ este necesar ca substrat pentru sirtuine, în timp ce resveratrolul și compușii înrudiți au fost studiați din perspectiva posibilului lor efect asupra semnalizării asociate cu sirtuinele.
Această suprapunere mecanicistă a căilor metabolice a contribuit la creșterea interesului față de combinațiile dintre precursorii NAD+ și polifenolii asociați. Un exemplu în acest sens este combinația dintre ribozidul de nicotinamidă și pterostilben, analizată în studiile efectuate pe oameni [5]. Cu toate acestea, simpla existență a unei justificări mecanistice sau a unui studiu privind combinațiile nu dovedește că astfel de combinații prelungesc viața sau asigură un efect anti-îmbătrânire mai amplu la oameni.
Alte compuși asociați în mod obișnuit cu cercetările privind longevitatea acționează parțial asupra altor căi. Metformina este adesea discutată în contextul AMPK și al semnalizării metabolice, în timp ce rapamicina acționează în principal prin inhibarea mTOR. Aceste căi pot avea puncte de intersecție cu biologia NAD+ și a sirtuinelor, dar nu trebuie considerate ca mecanisme interschimbabile.
În comparație cu multe substanțe discutate în contextul comercial al longevității, precursorii orali ai NAD+, precum NR și NMN, au acumulat o bază tot mai mare de studii randomizate, controlate cu placebo, efectuate pe oameni, care indică faptul că acestea pot crește nivelul de NAD+ sau al metaboliților asociați cu NAD+ din sânge și sunt, în general, bine tolerate pe perioadele de studiu pe termen scurt și mediu [6].
Cu toate acestea, dovezile conform cărora aceste compuși cresc nivelul biomarkerilor NAD+ nu sunt echivalente cu dovezile conform cărora acestea prelungesc viața, previn îmbătrânirea sau asigură un efect anti-îmbătrânire amplu la om.
Aceeași distincție se aplică și altor compuși asociați cu longevitatea. Niciuna dintre substanțele discutate aici nu ar trebui descrisă ca fiind una care a demonstrat în mod definitiv prelungirea vieții umane pe baza studiilor clinice disponibile în prezent.
Un domeniu distinct de cercetare îl reprezintă animalele de companie. Într-un studiu randomizat și controlat s-a evaluat asocierea dintre un nou precursor al NAD+ și un compus senolitic la câini în vârstă cu tulburări cognitive ușoare până la moderate. Studiul a evidențiat o asociere statistic semnificativă cu îmbunătățirea funcțiilor cognitive evaluate de proprietari la criteriul principal de evaluare, precum și modificări mai ample ale unor parametri precum fragilitatea, activitatea și nivelul de satisfacție raportat, care au fost mai puțin semnificative din punct de vedere statistic [7].
Acest rezultat are o importanță translațională, deoarece relativ puține studii controlate au evaluat intervențiile legate de NAD+ în mod specific la animalele de companie în vârstă. Cu toate acestea, a fost vorba de un singur studiu, care a utilizat o intervenție combinată, nu doar NAD+, iar îmbunătățirile au fost observate în toate grupurile de tratament. Cercetătorii au indicat, așadar, posibilitatea ca o parte din schimbările raportate să fi fost influențate de efecte similare placebo, de așteptările proprietarilor, de o atenție sporită sau de simpla participare la studiu.
La ce ne putem aștepta în mod realist și la ce nu?
Pe baza dovezilor disponibile în prezent, câteva concluzii pot fi considerate relativ bine fundamentate.
Nivelul de NAD+ pare să scadă odată cu înaintarea în vârstă în numeroase țesuturi și în diverse condiții biologice, iar au fost propuse câteva mecanisme care ar putea explica această scădere, printre care activitatea crescută a CD38, un consum mai mare de NAD+ în timpul reparării ADN-ului, precum și posibile modificări în sinteza și căile de recuperare a NAD+ [1,2].
Postul și restricția calorică au, de asemenea, o legătură biologic plauzibilă și relativ bine documentată cu metabolismul NAD+ prin intermediul unor căi care implică AMPK, NAMPT, echilibrul NAD+/NADH și sirtuine [1].
Studiile efectuate pe oameni au demonstrat în repetate rânduri că precursorii orali ai NAD+, precum NR și NMN, pot crește nivelul de NAD+ circulant sau al metaboliților asociați acestuia în anumite condiții de studiu [6].
Studiile efectuate pe animale au evidențiat, de asemenea, modificări ale funcției mitocondriale, ale activității celulelor stem, ale răspunsului celular la stres și ale duratei de viață în urma administrării precursorilor NAD+ în anumite modele [3]. Studiile timpurii efectuate pe oameni au identificat modificări ale biomarkerilor NAD+ și ale parametrilor clinici exploratori în anumite populații afectate de boli [4].
Aceste rezultate nu demonstrează că suplimentarea cu NAD+ inversează procesul de îmbătrânire la om.
De asemenea, datele actuale nu indică faptul că suplimentarea cu precursori ai NAD+ prelungește durata de viață a omului sau că reproduce toate efectele fiziologice ale postului sau ale restricției calorice.
În mod similar, creșterea unui biomarker asociat cu biologia îmbătrânirii nu dovedește, în sine, o îmbunătățire a speranței de viață în stare bună de sănătate, o scădere a vârstei biologice, o încetinire a procesului de îmbătrânire sau o prelungire a speranței de viață.
Acest domeniu rămâne o direcție activă și importantă a cercetării științifice, însă, în prezent, dovezile cele mai solide se referă la mecanisme, la modificările biomarkerilor și la anumite rezultate experimentale, și nu la un efect anti-îmbătrânire pe scară largă la om.
Limitele dovezilor actuale
- Cele mai solide dovezi care leagă suplimentarea cu NAD+ de prelungirea duratei de viață, îmbunătățirea funcției mitocondriale și modificările în biologia îmbătrânirii provin în principal din studiile pe animale, în special din modelele murine. Studiile efectuate pe oameni au evidențiat modificări ale biomarkerilor și date privind siguranța pe termen scurt și mediu, dar nu au confirmat prelungirea duratei de viață sau un efect anti-îmbătrânire cuprinzător [3].
- Rezultatele referitoare la durata de viață a animalelor nu pot fi extrapolate automat la oameni, deoarece speciile diferă în ceea ce privește metabolismul, durata de viață, evoluția bolilor, biologia NAD+, dozarea și condițiile experimentale.
- Legătura dintre post, restricția calorică și metabolismul NAD+ are o bază mecanică, dar relația exactă doză-răspuns la om rămâne încă puțin clară. Nu se știe încă cât de lung și cât de frecvent ar trebui să fie postul, nici ce grad de restricție calorică ar fi necesar pentru a induce o anumită modificare a nivelului de NAD+ la om [1].
- Studiile efectuate pe oameni, care măsoară direct nivelul de NAD+ în anumite țesuturi înainte și după protocoale standardizate de post, sunt încă limitate; prin urmare, concluziile privind mecanismele nu ar trebui transformate în recomandări precise referitoare la post.
- Dovezile provenite din studiile clinice privind precursorii NAD+ în anumite afecțiuni, inclusiv în boala Parkinson, se află încă într-un stadiu incipient și nu ar trebui interpretate ca dovadă a unui efect antîmbătrânire generalizat sau a unei modificări a evoluției bolii [4].
- Creșterea nivelului de NAD+ sau a biomarkerilor asociați nu înseamnă în mod automat o îmbunătățire a vârstei biologice, a duratei de viață sănătoasă, a speranței de viață, a capacității fizice, a funcțiilor cognitive sau a riscului de îmbolnăvire.
- Suplimentarea cu precursori ai NAD+ nu trebuie considerată ca fiind echivalentă din punct de vedere biologic cu postul sau cu restricția calorică, deoarece postul provoacă numeroase modificări metabolice, hormonale și de semnalizare care depășesc metabolismul NAD+.
- Dovezile privind combinațiile, precum NR cu pterostilben, nu confirmă faptul că precursorii NAD+ combinați cu resveratrolul sau cu alte compuși asociați cu longevitatea ar oferi un efect antiîmbătrânire aditiv sau mai puternic [5].
- Comparațiile cu metformina, rapamicina, resveratrolul sau alte compuși asociați cu longevitatea au un caracter mecanicist și nu constituie o dovadă că aceste intervenții asigură efecte echivalente sau interschimbabile.
- Studiul menționat privind funcțiile cognitive la câini este un studiu unic, controlat, care utilizează o intervenție combinată, și nu doar NAD+. S-a observat o îmbunătățire și în diferite grupuri de tratament, ceea ce complică interpretarea efectului specific intervenției [7].
- Datele pe termen lung privind siguranța și rezultatele clinice la om rămân mult mai limitate decât studiile pe termen scurt privind biomarkerii, în special atunci când precursorii NAD+ sunt utilizați pe parcursul mai multor ani, și nu doar câteva săptămâni sau luni.
Mențiune
Articolul are un caracter exclusiv educativ și prezintă o sinteză a cercetărilor științifice. Acesta nu constituie un sfat medical pentru oameni și nici un sfat veterinar privind animalele.
NAD+, precursori ai NAD+, postul, restricția calorică, resveratrol, pterostilben, metformină, rapamicina sau alte compuși discutați în contextul longevității nu ar trebui interpretați ca metode verificate de inversare a îmbătrânirii, prelungire a vieții umane, prevenire a bolilor sau tratare a afecțiunilor, cu excepția cazului în care există o indicație specifică aprobată și dovezi clinice corespunzătoare.
NAD+ și precursorii săi nu ar trebui prezentați ca metode de tratament împotriva îmbătrânirii aprobate de FDA sau EMA, nici ca terapii pentru care s-a demonstrat că prelungesc durata de viață a omului.
Postul și restricția calorică nu sunt potrivite pentru toată lumea și pot prezenta riscuri suplimentare pentru anumite persoane. Femeile însărcinate sau care alăptează, persoanele cu diabet, cele care iau medicamente pentru scăderea glicemiei, cele cu antecedente de tulburări alimentare, subponderalitate, anumite boli cronice sau care iau medicamente a căror acțiune depinde de consumul de alimente, ar trebui să discute despre post sau despre o reducere semnificativă a aportului caloric cu un cadru medical calificat.
Înainte de a începe utilizarea unui nou supliment, a unui program de post, a unui medicament sau a oricărei alte intervenții menite să influențeze procesele legate de îmbătrânire, este necesar să consultați un profesionist calificat din domeniul sănătății. Întrebările referitoare la animalele de companie trebuie adresate unui medic veterinar calificat.
Referințe
[1] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A. și Verdin, E. (2021). Metabolismul NAD+ și rolurile sale în procesele celulare pe parcursul îmbătrânirii. *Nature Reviews Molecular Cell Biology*, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[2] Camacho-Pereira, J., Tarragó, M. G., Chini, C. C. S., Nin, V., Escande, C., Warner, G. M., Puranik, A. S., Schoon, R. A., Reid, J. M., Galina, A., & Chini, E. N. (2016). CD38 determină scăderea nivelului de NAD asociată vârstei și disfuncția mitocondrială printr-un mecanism dependent de SIRT3. *Cell Metabolism*, 23(6), 1127–1139. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.006
[3] Zhang, H., Ryu, D., Wu, Y., Gariani, K., Wang, X., Luan, P., D’Amico, D., Ropelle, E. R., Lutolf, M. P., Aebersold, R., Schoonjans, K., Menzies, K. J., & Auwerx, J. (2016). Reaprovizionarea cu NAD+ îmbunătățește funcția mitocondrială și a celulelor stem și prelungește durata de viață la șoareci. *Science*, 352(6292), 1436–1443. https://doi.org/10.1126/science.aaf2693
[4] Brakedal, B., Dölle, C., Riemer, F., Ma, Y., Nido, G. S., Skeie, G. O., Craven, A. R., Schwarzlmüller, T., Brekke, N., Diab, J., Sverkeli, L., Skjeie, V., Varhaug, K., Tysnes, O.-B., Peng, S., Haugarvoll, K., Ziegler, M., Grüner, R., Eidelberg, D., & Tzoulis, C. (2022). Studiul NADPARK: un studiu randomizat de fază I privind suplimentarea cu ribozid de nicotinamidă în boala Parkinson. *Cell Metabolism*, 34(3), 396–407.e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.001
[5] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L. și Marcotulli, E. (2017). Administrarea repetată de NRPT (ribozid de nicotinamidă și pterostilben) crește nivelurile de NAD+ la om în mod sigur și durabil: un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. *npj Aging and Mechanisms of Disease*, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9
[6] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). Eficacitatea și siguranța suplimentării cu mononucleotidă de β-nicotinamidă (NMN) la adulții sănătoși de vârstă mijlocie: un studiu clinic randomizat, multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele și dependent de doză. *GeroScience*, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[7] Simon, K. E., Russell, K., Mondino, A., Yang, C.-C., Case, B. C., Anderson, Z., Whitley, C., Griffith, E., Gruen, M. E., & Olby, N. J. (2024). Un studiu clinic randomizat și controlat demonstrează îmbunătățirea funcției cognitive, evaluată de proprietari, la câinii în vârstă care primesc o combinație de senolitic și precursor de NAD+. *Scientific Reports*, 14, 12399. https://doi.org/10.1038/s41598-024-63031-w