Le NAD+ est devenu un domaine important de la recherche sur la longévité en raison de ses liens avec le vieillissement cellulaire, le métabolisme et les résultats en matière de durée de vie observés dans des modèles animaux. Une partie de cette recherche revêt une importance scientifique significative, en particulier sur le plan mécanistique et préclinique. Cependant, les données indiquant que le NAD+ influence les voies liées au vieillissement chez les animaux ne sont pas équivalentes à des preuves selon lesquelles la supplémentation en NAD+ inverse le vieillissement chez l'humain. Tout au long de l'article, nous maintenons cette distinction et examinons également comment le jeûne s'intègre dans la biologie du NAD+, car le jeûne et la restriction calorique comptent parmi les états métaboliques les mieux caractérisés associés à des modifications des voies dépendantes du NAD+.
Pourquoi le taux de NAD+ diminue-t-il avec l'âge ?
La baisse du taux de NAD+ liée à l'âge est l'un des résultats les plus régulièrement rapportés dans ce domaine de recherche. Des taux de NAD+ plus faibles ont été observés dans le sang et dans de nombreux tissus au fur et à mesure que l'âge avance dans les modèles animaux, et de plus en plus également dans les études chez l'homme [1]. Plusieurs mécanismes interdépendants peuvent contribuer à cette baisse.
L'un des mécanismes proposés implique une consommation accrue de NAD+ par CD38. CD38 est une enzyme qui dégrade le NAD+, et son activité semble augmenter avec l'âge. Cela peut être dû en partie à l'accumulation de cellules sénescentes, qui ont cessé de se diviser mais restent métaboliquement actives et peuvent contribuer à la signalisation inflammatoire, ainsi qu'à une augmentation du nombre de cellules immunitaires exprimant CD38.
Des études sur des souris dépourvues du gène CD38 ont montré que l'activité de CD38 contribue de manière significative à la perte de NAD+ liée à l'âge et aux dysfonctionnements mitochondriaux qui l'accompagnent. Ces effets semblent impliquer, au moins en partie, des voies associées à l'enzyme mitochondriale SIRT3 dépendante du NAD+ [2].
Le deuxième mécanisme est lié à l'accumulation de dommages à l'ADN et à une consommation accrue de NAD+ par les enzymes PARP. Les dommages à l'ADN s'accumulent avec le temps, et les protéines PARP participent à la réparation de l'ADN en utilisant le NAD+ comme substrat. Une activité de réparation plus importante et plus soutenue peut donc augmenter la consommation de NAD+ [1].
Les modifications de la synthèse du NAD+ liées à l'âge peuvent également contribuer à ce processus. Certaines études suggèrent que l'activité de la voie de récupération du NAD+, y compris les voies régulées par l'enzyme NAMPT, pourrait diminuer avec l'âge dans certains tissus. Si tel est le cas, la disponibilité du NAD+ pourrait être limitée par deux facteurs : une consommation accrue et une régénération plus faible [1].
Ensemble, ces mécanismes décrivent une situation biologique dans laquelle les cellules vieillissantes peuvent produire ou recycler le NAD+ de manière moins efficace, tout en en consommant davantage. Une telle combinaison pourrait expliquer en partie la baisse progressive du taux de NAD+ observée avec l'âge.
Est-ce que la supplémentation en NAD+ peut réellement „ inverser ” certains marqueurs du vieillissement ?
L'expression „ inversion du vieillissement ” doit être distinguée des résultats de recherche plus précis et mesurables.
L'inversion du vieillissement au sens large, c'est-à-dire le rajeunissement biologique de l'être humain dans de nombreux systèmes d'organes et processus liés au vieillissement, n'a pas été démontrée dans le cadre d'essais cliniques contrôlés chez l'homme. Aucune étude publiée impliquant des humains n'a montré que la supplémentation en NAD+ inverse le vieillissement en tant que phénomène à l'échelle de l'organisme entier.
Les recherches sur les biomarqueurs individuels et les processus biologiques liés au vieillissement sont plus complexes.
Les recherches sur les animaux ont fourni des résultats significatifs. Dans une étude influente menée sur des souris, le riboside de nicotinamide a augmenté les taux de NAD+ et a activé la réponse mitochondriale aux protéines mal repliées, c'est-à-dire la voie cellulaire de réponse au stress. Le traitement a également été associé à une amélioration de la fonction mitochondriale et des cellules souches musculaires, ainsi qu'à une prolongation de la durée de vie des animaux traités [3].
Ces résultats ont considérablement accru l'intérêt pour les précurseurs du NAD+ dans la biologie du vieillissement. Ils proviennent cependant d'un modèle animal. Ce type de prolongation de la vie n'a pas été démontré chez l'humain, et des études utilisant la durée de vie humaine comme critère d'évaluation nécessiteraient des périodes d'observation très longues.
Des études cliniques préliminaires ont analysé des paramètres biologiques et cliniques plus spécifiques. Dans une étude de phase I menée chez des patients atteints de la maladie de Parkinson, le riboside de nicotinamide administré par voie orale a augmenté les taux de NAD+ dans le cerveau et a été associé à de modestes changements cliniques ainsi qu'à des modifications de biomarqueurs liés à l'inflammation et aux processus pathologiques [4].
Il s'agit d'un signal précoce provenant d'études chez l'homme sur une population spécifique atteinte d'une maladie. Cependant, il ne doit pas être interprété comme la preuve d'un effet anti-âge général chez les personnes en bonne santé. Il s'agissait d'une étude de phase précoce, axée principalement sur la sécurité, la faisabilité, l'activité biologique et les résultats cliniques exploratoires, et non sur la preuve que le NR modifie le processus de vieillissement ou inverse la maladie.
Le résumé le plus précis est donc que la supplémentation en NAD+ a influencé plusieurs processus moléculaires et cellulaires liés au vieillissement chez les modèles animaux, tandis que les premières études chez l'homme ont montré des effets biologiques dans des situations ciblées. Une inversion généralisée du vieillissement chez l'homme n'a pas été confirmée.
Publication sur le NAD+ : en quoi consiste réellement ce composé ?
Le lien entre le jeûne et le NAD+ repose sur des bases mécanistiques biologiquement plausibles et relativement bien caractérisées.
L'une des voies importantes est l'AMPK, c'est-à-dire la protéine kinase activée par l'AMP. L'AMPK agit comme un capteur d'énergie cellulaire et devient plus active lorsque la disponibilité en énergie dans la cellule diminue, entre autres pendant le jeûne et la restriction calorique.
L'activation de l'AMPK peut influencer la NAMPT, une enzyme importante de la voie de récupération du NAD+. Une activité accrue de la NAMPT peut contribuer aux changements dans la disponibilité du NAD+ et le rapport NAD+/NADH, ce qui, à son tour, peut affecter les enzymes dépendantes du NAD+, telles que SIRT1 [1].
Cela forme une voie métabolique interconnectée impliquant l'état énergétique cellulaire, la signalisation de l'AMPK, la récupération du NAD+ et l'activité des sirtuines. Des études animales sur la restriction calorique ont montré que ces adaptations métaboliques peuvent aider à préserver ou à modifier les voies liées au NAD+, qui changent autrement avec l'âge [1].
Cette relation repose donc sur des bases mécanistiques plus solides que bon nombre d'affirmations généralisées selon lesquelles tel ou tel élément du mode de vie „ augmente le NAD+ ”.
Cependant, l'extrapolation de ces résultats à l'homme comporte encore des incertitudes importantes. Une grande partie des études mécanistiques détaillées a été menée sur des animaux ou des modèles cellulaires. Les études chez l'homme mesurant directement les modifications du NAD+ dans le sang ou les tissus avant et après des protocoles de jeûne rigoureusement contrôlés restent limitées.
Par conséquent, les données actuelles ne permettent pas de déterminer la durée exacte du jeûne, sa fréquence ni le degré de restriction calorique qui entraînent de manière reproductible une augmentation spécifique du NAD+ chez l'humain. Le sens de la relation biologique est plutôt bien étayé, mais l'ampleur, le calendrier et la pertinence clinique de cet effet chez l'humain sont moins clairement définis.
Les sirtuines, la restriction calorique et le NAD+ : comment sont-ils liés ?
Les sirtuines constituent un lien mécaniste important entre la restriction calorique, le jeûne et le métabolisme du NAD+.
Les sirtuines nécessitent du NAD+ comme substrat. Étant donné que le jeûne et la restriction calorique peuvent modifier les mécanismes cellulaires de détection de l'énergie ainsi que le rapport NAD+/NADH par le biais de voies impliquant l'AMPK et la NAMPT, ces états métaboliques peuvent également influencer l'activité des sirtuines [1].
Cette dépendance est l'une des raisons pour lesquelles les sirtuines ont fait l'objet de recherches intensives dans la biologie de la restriction calorique. Dans de nombreux modèles animaux, la restriction calorique a été associée à une plus longue durée de vie ou à un développement retardé de certains changements liés à l'âge. Les sirtuines ont été analysées comme l'un des groupes possibles de médiateurs reliant la disponibilité modifiée des nutriments aux effets ultérieurs sur la fonction mitochondriale, la résistance au stress, le métabolisme et la régulation des gènes.
Conceptuellement, la relation peut se résumer ainsi : la restriction calorique influence le métabolisme lié au NAD+, ce qui peut à son tour affecter l'activité des sirtuines dépendante du NAD+. Cependant, cette voie ne doit pas être interprétée comme une simple séquence linéaire où une intervention reproduit automatiquement tous les effets en aval d'une autre.
La supplémentation en précurseurs de NAD+ peut, dans certaines conditions, augmenter la disponibilité des substrats liés au NAD+, mais cela ne signifie pas qu'elle recrée l'ensemble de l'état physiologiques lié au jeûne ou à la restriction calorique.
Le jeûne déclenche de vastes changements métaboliques et hormonaux impliquant l'insuline, le glucagon, le métabolisme des acides gras, la production de corps cétoniques, l'AMPK, la signalisation mTOR, la détection des nutriments et d'autres voies. L'augmentation du NAD+ par la supplémentation n'affecte qu'une partie de ce réseau biologique plus large.
Pour cette raison, la supplémentation en précurseurs du NAD+ et le jeûne ne doivent pas être considérés comme des stratégies interchangeables. Leurs mécanismes se recoupent partiellement, mais ils ne sont pas biologiquement équivalents.
Comment le NAD+ se compare-t-il à d'autres composés promus dans le contexte de la longévité ?
Les précurseurs du NAD+ appartiennent à plusieurs groupes de composés souvent évoqués dans la recherche sur le vieillissement et la longévité. D'autres sont le resvératrol, le ptérostilbène, la metformine et la rapamycine, bien que ces substances agissent par le biais de voies biologiques différentes et possèdent des bases de données probantes ainsi qu'un contexte réglementaire très variés.
Le resvératrol et le ptérostilbène sont souvent discutés conjointement avec les précurseurs du NAD+, car tous ces composés ont été étudiés dans le contexte de la biologie des sirtuines. Le NAD+ est nécessaire comme substrat pour les sirtuines, tandis que le resvératrol et les composés apparentés ont été étudiés pour leur impact possible sur la signalisation liée aux sirtuines.
Ce chevauchement mécanistique a suscité un intérêt pour l'association de précurseurs du NAD+ avec des polyphénols apparentés. L'un des exemples est l'association du riboside de nicotinamide et du ptérostilbène, analysée dans le cadre d'études chez l'homme [5]. Cependant, l'existence même d'un fondement mécanistique ou d'une étude sur l'association ne prouve pas que de telles combinaisons prolongent la vie ou procurent des effets anti-âge plus larges chez l'homme.
D'autres composés généralement associés aux recherches sur la longévité agissent en partie sur d'autres voies. La metformine est souvent évoquée dans le contexte de l'AMPK et de la signalisation métabolique, tandis que la rapamycine agit principalement en inhibant mTOR. Ces voies peuvent croiser la biologie du NAD+ et des sirtuines, mais elles ne doivent pas être considérées comme des mécanismes interchangeables.
Par rapport à de nombreux composés abordés dans le contexte commercial de la longévité, les précurseurs oraux du NAD+, tels que le NR et le NMN, ont accumulé une base croissante d'essais cliniques chez l'homme, randomisés et contrôlés par placebo, indiquant qu'ils peuvent augmenter les niveaux de NAD+ ou de métabolites apparentés au NAD+ dans le sang et qu'ils sont généralement bien tolérés sur les périodes d'étude à court et moyen terme [6].
Cependant, les preuves que ces composés augmentent les biomarqueurs du NAD+ ne équivalent pas à des preuves qu'ils prolongent la vie, préviennent le vieillissement ou procurent de vastes effets anti-âge chez l'être humain.
La même distinction s'applique à d'autres composés associés à la longévité. Aucune des substances discutées ici ne doit être décrite comme ayant définitivement démontré qu'elle prolonge la vie humaine sur la base des essais cliniques actuellement disponibles.
Les animaux de compagnie constituent un autre domaine de recherche. Une étude randomisée et contrôlée a évalué l'association d'un nouveau précurseur du NAD+ et d'un composé sénolytique chez des chiens âgés présentant des troubles cognitifs légers à modérés. L'étude a mis en évidence un lien statistiquement significatif avec l'amélioration des fonctions cognitives évaluées par les propriétaires au niveau du critère d'évaluation principal, ainsi que des changements plus larges dans des paramètres tels que la fragilité, l'activité et le niveau de satisfaction déclaré, qui étaient moins statistiquement univoques [7].
Ce résultat a une importance translationnelle, car relativement peu d'études contrôlées ont évalué les interventions liées au NAD+ spécifiquement chez les animaux de compagnie vieillissants. Il s'agissait cependant d'une seule étude, utilisant une intervention combinée plutôt que le NAD+ seul, et des améliorations ont été constatées dans tous les groupes de traitement. Les chercheurs ont donc souligné la possibilité qu'une partie des changements signalés ait pu être influencée par des effets de type placebo, les attentes des propriétaires, une attention accrue ou la participation même à l'étude.
À quoi peut-on s'attendre de manière réaliste et à quoi ne le peut-on pas ?
Sur la base des preuves actuelles, quelques conclusions peuvent être considérées comme relativement bien fondées.
Les niveaux de NAD+ semblent diminuer avec l'âge dans de nombreux tissus et conditions biologiques, et plusieurs mécanismes ont été proposés pour expliquer cette baisse, notamment une activité accrue de CD38, une plus grande consommation de NAD+ lors de la réparation de l'ADN et des modifications possibles de la synthèse et des voies de recyclage du NAD+ [1,2].
Le jeûne et la restriction calorique présentent également un lien biologiquement plausible et relativement bien documenté avec le métabolisme du NAD+ par le biais de voies impliquant l'AMPK, la NAMPT, l'équilibre NAD+/NADH et les sirtuines [1].
Des études chez l'homme ont démontré à plusieurs reprises que les précurseurs oraux du NAD+, tels que le NR et le NMN, peuvent augmenter les taux de NAD+ circulant ou de métabolites apparentés dans des conditions de recherche spécifiques [6].
Des études sur des animaux ont également mis en évidence des altérations de la fonction mitochondriale, de l'activité des cellules souches, des réponses cellulaires au stress et de la durée de vie après l'administration de précurseurs du NAD+ dans certains modèles [3]. Les premières études chez l'homme ont identifié des modifications des biomarqueurs du NAD+ et des paramètres cliniques exploratoires dans des populations spécifiques atteintes de maladies [4].
Ces résultats ne prouvent pas que la supplémentation en NAD+ inverse le vieillissement chez l'humain.
Les données actuelles ne montrent pas non plus que la supplémentation en précurseurs de NAD+ prolonge la vie humaine ni qu'elle restitue tous les effets physiologiques du jeûne ou de la restriction calorique.
De même, l'augmentation d'un biomarqueur lié à la biologie du vieillissement ne prouve pas en soi une amélioration de l'espérance de vie en bonne santé, une réduction de l'âge biologique, un ralentissement du vieillissement ou une prolongation de la survie.
Cet domaine reste un axe de recherche scientifique actif et important, mais actuellement les preuves les plus solides concernent les mécanismes, les modifications des biomarqueurs et certains résultats expérimentaux, plutôt qu'une large action anti-âge chez l'être humain.
Limitations des preuves actuelles
- Les résultats les plus solides liant la reconstitution du NAD+ à l'allongement de la durée de vie, à l'amélioration de la fonction mitochondriale et aux changements dans la biologie du vieillissement proviennent principalement d'études sur les animaux, en particulier de modèles murins. Les études sur l'homme ont mis en évidence des modifications de biomarqueurs et des données de sécurité à court et moyen terme, mais n'ont pas confirmé l'allongement de la durée de vie ou un effet anti-âge global [3].
- Les résultats concernant la durée de vie des animaux ne peuvent pas être automatiquement extrapolés aux humains, car les espèces diffèrent par leur métabolisme, leur durée de vie, le développement des maladies, la biologie du NAD+, le dosage et les conditions expérimentales.
- Le lien entre le jeûne, la restriction calorique et le métabolisme du NAD+ bénéficie d'un soutien mécanistique, mais la relation exacte dose-réponse chez l'homme reste mal définie. On ne sait pas encore quelle durée et quelle fréquence de jeûne, ni quel degré de restriction calorique seraient nécessaires pour induire un changement spécifique du taux de NAD+ chez l'homme [1].
- Les recherches sur l'homme mesurant directement le NAD+ dans des tissus spécifiques avant et après des protocoles de jeûne standardisés restent limitées, de sorte que les conclusions mécanistes ne doivent pas être transformées en recommandations précises sur le jeûne.
- Les preuves issues d'études chez l'homme concernant les précurseurs du NAD+ dans certaines maladies, y compris la maladie de Parkinson, en sont à un stade précoce et ne doivent pas être interprétées comme la preuve d'un effet anti-âge étendu ou modificateur de la maladie [4].
- L'augmentation du taux de NAD+ ou de biomarqueurs associés n'implique pas automatiquement une amélioration de l'âge biologique, de l'espérance de vie en bonne santé, de la longévité, de la condition physique, des fonctions cognitives ou du risque de maladie.
- La supplémentation en précurseurs du NAD+ ne doit pas être considérée comme biologiquement équivalente au jeûne ou à la restriction calorique, car le jeûne induit de nombreux changements métaboliques, hormonaux et de signalisation qui vont au-delà du métabolisme du NAD+.
- Les données probantes concernant des associations, telles que le NR avec le ptérostilbène, ne confirment pas que les précurseurs du NAD+ associés au resvératrol ou à d'autres composés associés à la longévité procurent des effets anti-âge additifs ou plus puissants [5].
- Les comparaisons avec la metformine, la rapamycine, le resvératrol ou d'autres composés associés à la longévité ont un caractère mécaniste et ne constituent pas une preuve que ces interventions procurent des effets équivalents ou mutuellement interchangeables.
- L'étude discutée sur la fonction cognitive chez le chien est une étude contrôlée unique utilisant une intervention combinée et non le NAD+ seul. Des améliorations ont également été observées dans différents groupes de traitement, ce qui complique l'interprétation de l'effet spécifique à l'intervention [7].
- Les données de sécurité à long terme et les résultats cliniques chez l'humain restent nettement plus limitées que les études à court terme sur les biomarqueurs, en particulier lorsque les précurseurs du NAD+ sont utilisés pendant des années plutôt que des semaines ou des mois.
Avis de non-responsabilité
L'article a un caractère exclusivement éducatif et résume des recherches scientifiques. Il ne constitue pas un avis médical pour les humains ni un conseil vétérinaire pour les animaux.
Le NAD+, les précurseurs du NAD+, le jeûne, la restriction calorique, le resvératrol, le ptérostilbène, la metformine, la rapamycine ou tout autre composé discuté dans le contexte de la longévité ne doivent pas être interprétés comme des méthodes éprouvées pour inverser le vieillissement, prolonger la vie humaine, prévenir des maladies ou traiter des affections, à moins qu'il n'existe une indication approuvée spécifique et des preuves cliniques adéquates.
Le NAD+ et ses précurseurs ne doivent pas être présentés comme des traitements du vieillissement approuvés par la FDA ou l'EMA, ni comme des thérapies pour lesquelles une prolongation de la vie humaine a été démontrée.
Le jeûne et la restriction calorique ne conviennent pas à tout le monde et peuvent comporter des risques supplémentaires pour certaines personnes. Les femmes enceintes ou allaitantes, les personnes atteintes de diabète, celles qui prennent des médicaments hypoglycémiants, qui ont des antécédents de troubles du comportement alimentaire, qui souffrent d'insuffisance pondérale, de certaines maladies chroniques ou qui prennent des médicaments dont l'effet dépend de la prise alimentaire, devraient discuter du jeûne ou d'une restriction calorique importante avec un professionnel de la santé qualifié.
Avant de commencer l'utilisation d'un nouveau supplément, d'un régime de jeûne, d'un médicament ou de toute autre intervention censée influencer les processus liés au vieillissement, il convient de consulter un professionnel de la santé qualifié. Les questions concernant les animaux de compagnie doivent être consultées auprès d'un vétérinaire qualifié.
Références
[1] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. *Nature Reviews Molecular Cell Biology*, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[2] Camacho-Pereira, J., Tarragó, M. G., Chini, C. C. S., Nin, V., Escande, C., Warner, G. M., Puranik, A. S., Schoon, R. A., Reid, J. M., Galina, A., & Chini, E. N. (2016). CD38 dictates age-related NAD decline and mitochondrial dysfunction through a SIRT3-dependent mechanism. *Cell Metabolism*, 23(6), 1127–1139. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.006
[3] Zhang, H., Ryu, D., Wu, Y., Gariani, K., Wang, X., Luan, P., D’Amico, D., Ropelle, E. R., Lutolf, M. P., Aebersold, R., Schoonjans, K., Menzies, K. J., & Auwerx, J. (2016). NAD+ repletion improves mitochondrial and stem cell function and enhances life span in mice. *Science*, 352(6292), 1436–1443. https://doi.org/10.1126/science.aaf2693
[4] Brakedal, B., Dölle, C., Riemer, F., Ma, Y., Nido, G. S., Skeie, G. O., Craven, A. R., Schwarzlmüller, T., Brekke, N., Diab, J., Sverkeli, L., Skjeie, V., Varhaug, K., Tysnes, O.-B., Peng, S., Haugarvoll, K., Ziegler, M., Grüner, R., Eidelberg, D., & Tzoulis, C. (2022). The NADPARK study: A randomized phase I trial of nicotinamide riboside supplementation in Parkinson’s disease. *Cell Metabolism*, 34(3), 396–407.e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.001
[5] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD+ levels in humans safely and sustainably: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. *npj Aging and Mechanisms of Disease*, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9
[6] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). Efficacité et innocuité de la supplémentation en mononucléotide de β-nicotinamide (NMN) chez des adultes d'âge moyen en bonne santé : un essai clinique randomisé, multicentrique, en double aveugle, contrôlé par placebo, en groupes parallèles et dépendant de la dose. *GeroScience*, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[7] Simon, K. E., Russell, K., Mondino, A., Yang, C.-C., Case, B. C., Anderson, Z., Whitley, C., Griffith, E., Gruen, M. E., & Olby, N. J. (2024). A randomized, controlled clinical trial demonstrates improved owner-assessed cognitive function in senior dogs receiving a senolytic and NAD+ precursor combination. *Scientific Reports*, 14, 12399. https://doi.org/10.1038/s41598-024-63031-w