NAD+ is een belangrijk onderzoeksgebied geworden naar een lang leven vanwege de verbanden met cellulaire veroudering, metabolisme en resultaten met betrekking tot de levensduur die zijn waargenomen in diermodellen. Een deel van dit onderzoek is van aanzienlijk wetenschappelijk belang, met name op mechanistisch en pre-klinisch niveau. Het bewijs dat aangeeft dat NAD+ verouderingsgerelateerde routes bij dieren beïnvloedt, is echter niet hetzelfde als het bewijs dat NAD+-supplementatie veroudering bij mensen omkeert. In het hele artikel handhaven we dit onderscheid en bespreken we ook hoe vasten past in de NAD+-biologie, aangezien vasten en kaloriebeperking behoren tot de best gekarakteriseerde metabolische toestanden die geassocieerd worden met veranderingen in NAD+-afhankelijke routes.
Waarom daalt het NAD+-niveau met de leeftijd?
De leeftijdsgerelateerde daling van de NAD+-spiegel is een van de meest consistent gerapporteerde bevindingen in dit onderzoeksgebied. Lagere NAD+-spiegels zijn met het vorderen van de leeftijd waargenomen in het bloed en in vele weefsels bij diermodellen, en in toenemende mate ook in studies bij mensen [1]. Aan deze daling kunnen verschillende met elkaar samenhangende mechanismen bijdragen.
Een van de voorgestelde mechanismen omvat een verhoogd verbruik van NAD+ door CD38. CD38 is een enzym dat NAD+ afbreekt en de activiteit ervan lijkt toe te nemen met de leeftijd. Dit kan gedeeltelijk te wijten zijn aan de accumulatie van senescente cellen, die zijn gestopt met delen maar metabolisch actief blijven en kunnen bijdragen aan ontstekingssignalen, evenals aan een toename van het aantal immuuncellen dat tot expressie van CD38 komt.
Onderzoek op muizen zonder het CD38-gen heeft aangetoond dat CD38-activiteit significant bijdraagt aan het leeftijdsgebonden verlies van NAD+ en de daarmee gepaard gaande mitochondriale functiestoornissen. Deze effecten lijken ten minste gedeeltelijk te betrekking hebben op routes die gekoppeld zijn aan het van NAD+ afhankelijke mitochondriale enzym SIRT3 [2].
Het tweede mechanisme houdt verband met accumulerende DNA-schade en een verhoogd verbruik van NAD+ door PARP-enzymen. DNA-schade neemt in de loop der tijd toe en PARP-eiwitten zijn betrokken bij DNA-reparatie, waarbij ze NAD+ als substraat gebruiken. Een grotere en langdurigere reparatieactiviteit kan daarom het verbruik van NAD+ verhogen [1].
Leeftijdsgebonden veranderingen in de syntese van NAD+ kunnen hier ook aan bijdragen. Sommige onderzoeken suggereren dat de activiteit van de NAD+-salvegingsroute, inclusief routes die worden gereguleerd door het enzym NAMPT, in sommige weefsels kan afnemen na verloop van tijd. Als dat zo is, kan de beschikbaarheid van NAD+ van twee kanten worden beperkt: door een hoger verbruik en een zwakkere regeneratie [1].
Samen beschrijven deze mechanismen een biologische situatie waarin verouderende cellen NAD+ minder efficiënt kunnen aanmaken of recyclen, en tegelijkertijd meer ervan verbruiken. Een dergelijke combinatie kan gedeeltelijk de geleidelijke afname van de NAD+-spiegel verklaren die met de leeftijd wordt waargenomen.
Kan NAD+-supplementatie werkelijk sommige verouderingsmarkers „omkeren”?
De term „omkering van veroudering” moet worden onderscheiden van concretere en meetbare onderzoeksresultaten.
In de brede zin genomen omkering van veroudering, oftewel biologische verjonging van de mens in meerdere orgaansystemen en verouderingsgerelateerde processen, is niet aangetoond in gecontroleerde klinische studies bij mensen. Geen enkele gepubliceerde studie bij mensen heeft aangetoond dat NAD+-supplementatie veroudering omkeert als een fenomeen dat het gehele organisme omvat.
Onderzoek naar individuele biomarkers en biologische processen die verband houden met veroudering is complexer.
Dieronderzoek heeft belangrijke resultaten opgeleverd. In één invloedrijk muisonderzoek verhoogde nicotinamideriboside de NAD+-spiegels en activeerde het de mitochondriale unfolded protein response, een cellulaire stressresponsroute. De behandeling werd ook in verband gebracht met verbeterde mitochondriale functies en spierstammuncties, en met een langer leven van de behandelde dieren [3].
Deze resultaten hebben de interesse in NAD+-precursors in de verouderingsbiologie aanzienlijk vergroot. Ze zijn echter afkomstig van een diermodel. Dit type levensduurverlenging is niet aangetoond bij mensen, en studies die de menselijke levensduur als eindpunt gebruiken, zouden zeer lange observatieperioden vereisen.
Eerdere onderzoeken bij mensen analyseerden meer specifieke biologische en klinische parameters. In een fase I-studie bij personen met de ziekte van Parkinson verhoogde oraal nicotinamideriboside de NAD+-spiegel in de hersenen en werd dit geassocieerd met kleine klinische veranderingen en veranderingen in biomarkers die verband houden met ontsteking en ziekteprocessen [4].
Dit is een vroeg signaal uit onderzoek bij mensen binnen een specifieke patiëntenpopulatie. Het mag echter niet worden geïnterpreteerd als bewijs van een algemene anti-verouderingswerking bij gezonde personen. Het betrof een studie in een vroeg stadium, primair gericht op veiligheid, haalbaarheid, biologische activiteit en verkennende klinische uitkomsten, en niet op het bewijzen dat NR het verouderingsproces wijst of een ziekte omkeert.
De meest precieze samenvatting is dan ook dat NAD+-suppletie invloed had op verschillende moleculaire en cellulaire processen die verband houden met veroudering in diermodellen, terwijl vroege menselijke studies biologische effecten aantoonden in geselecteerde situaties. Een algemene omkering van veroudering bij mensen is niet aangetoond.
Post over NAD+: wat houdt deze verbinding de facto in?
Het verband tussen vasten en NAD+ heeft een biologisch plausibele en relatief goed gekarakteriseerde mechanistische basis.
Een van de belangrijke routes is AMPK, oftewel door AMP geactiveerde proteïnekinase. AMPK fungeert als cellulaire energiedetector en wordt actiever wanneer de energiebeschikbaarheid in de cel afneemt, onder andere tijdens vasten en caloriebeperking.
AMPK-activatie kan NAMPT beïnvloeden, een belangrijk enzym in de NAD+-redouteerroute. Een verhoogde NAMPT-activiteit kan bijdragen aan veranderingen in de beschikbaarheid van NAD+ en de NAD+/NADH-verhouding, wat op zijn beurt van invloed kan zijn op NAD+-afhankelijke enzymen, zoals SIRT1 [1].
Dit vormt een gekoppelde metabolische route die de energetische status van de cel, AMPK-signaaltransductie, NAD+-recycling en sirtuine-activiteit omvat. Dierstudies naar kaloriebeperking hebben aangetoond dat deze metabolische aanpassingen kunnen helpen bij het behouden of modificeren van routes die verband houden met NAD+, die anders met de leeftijd veranderen [1].
Dit verband heeft dus een sterkere mechanistische basis dan veel gegeneraliseerde beweringen dat een bepaald levensstijlelement „NAD+ verhoogt”.
Bij het vertalen van deze resultaten naar mensen blijven er echter belangrijke onzekerheden bestaan. Een groot deel van het gedetailleerde mechanistische onderzoek is uitgevoerd op dieren of in celmodellen. Menselijke studies die direct NAD+-veranderingen in bloed of weefsels meten voor en na nauwkeurig gecontroleerde vastenprotocollen blijven beperkt.
Als gevolg hiervan maken de huidige gegevens het niet mogelijk om de exacte lengte van het vasten, de frequentie ervan of de mate van kaloriebeperking te bepalen die bij mensen op herhaalbare wijze een specifieke stijging van NAD+ zouden veroorzaken. De richting van het biologische verband wordt vrij goed ondersteund, maar de omvang, timing en klinische betekenis van dit effect bij mensen zijn minder duidelijk gedefinieerd.
Sirtuïnes, kaloriereductie en NAD+ — hoe zijn ze met elkaar verbonden?
Sirtuïnes vormen een belangrijk mechanistisch verband tussen calorische restrictie, vasten en het NAD+-metabolisme.
Sirtuïnes hebben NAD+ nodig als substraat. Omdat vasten en kaloriebeperking de cellulaire energiemetabolisme-mechanismen en de NAD+/NADH-verhouding kunnen veranderen via routes die AMPK en NAMPT omvatten, kunnen deze metabolische toestanden ook de activiteit van sirtuïnes beïnvloeden [1].
Deze afhankelijkheid is een van de redenen waarom sirtuïnes intensief zijn bestudeerd in de biologie van kaloriebeperking. In veel diermodellen werd kaloriebeperking in verband gebracht met een langer leven of een vertraagde ontwikkeling van bepaalde leeftijdsgebonden veranderingen. Sirtuïnes werden geanalyseerd als een mogelijke groep mediatoren die de gewijzigde beschikbaarheid van voedingsstoffen koppelen aan latere effecten op mitochondriale functies, stressresistentie, stofwisseling en genregulatie.
Conceptueel kan de relatie als volgt worden samengevat: caloriebeperking beïnvloedt het NAD+-gerelateerde metabolisme, wat op zijn beurt de NAD+-afhankelijke activiteit van sirtuïnes kan beïnvloeden. Deze route moet echter niet worden geïnterpreteerd als een simpel lineair verband waarin de ene interventie automatisch alle verdere effecten van de andere natbootst.
Suppletie met NAD+-precursors kan onder bepaalde omstandigheden de beschikbaarheid van NAD+-gerelateerde substraten vergroten, maar dit betekent niet dat hiermee de volledige fysiologische toestand van vasten of kaloriebeperking wordt gereproduceerd.
Vasten veroorzaakt brede metabolische en hormonale veranderingen, waaronder insuline, glucagon, vetzuurmetabolisme, de aanmaak van ketonlichamen, AMPK, mTOR-signaaltransductie, nutriëntdetectie en andere routes. Het verhogen van NAD+ via suppletie beïnvloedt slechts een deel van dit bredere biologische netwerk.
Om deze reden moeten NAD+-precursorsuppletie en vasten niet worden beschouwd als vervangende strategieën. Hun mechanismen overlappen elkaar gedeeltelijk, maar ze zijn biologisch niet equivalent.
Hoe verhoudt NAD+ zich tot andere verbindingen die worden gepromoot in de context van lang leven?
NAD+-precursors behoren tot verschillende groepen verbindingen die vaak worden besproken in het onderzoek naar veroudering en lang leven. Andere zijn resveratrol, pterostilbeen, metformine en rapamycine, hoewel deze stoffen via verschillende biologische routes werken en zeer uiteenlopende bewijsbasissen en regelgevende contexten hebben.
Resveratrol en pterostilbeen worden vaak samen besproken met NAD+-precursors, omdat al deze verbindingen zijn onderzocht in de context van de sirtuinebiologie. NAD+ is vereist als substraat voor sirtuïnes, terwijl resveratrol en verwante verbindingen zijn onderzocht op hun mogelijke effect op sirtuine-gerelateerde signalering.
Deze mechanistische overlapping heeft bijgedragen aan de interesse in combinaties van NAD+-precursors met verwante polyfenolen. Een voorbeeld hiervan is de combinatie van nicotinamideryboside en pterostilbeen die is onderzocht in humane studies [5]. Het bestaan van een mechanistische rationale of een combinatiestudie bewijst echter op zich niet dat dergelijke combinaties de levensduur verlengen of bredere anti-verouderingseffecten bij mensen opleveren.
Andere verbindingen die algemeen worden geassocieerd met longeviteitsonderzoek beïnvloeden gedeeltelijk andere routes. Metformine wordt vaak besproken in de context van AMPK en metabole theorie, terwijl rapamycine voornamelijk werkt door remming van mTOR. Deze routes kunnen elkaar kruisen met de biologie van NAD+ en sirtuïnes, maar ze moeten niet worden beschouwd als uitwisselbare mechanismen.
Vergeleken met veel verbindingen die in een commerciële context van longeviteit worden besproken, hebben orale NAD+-precursors zoals NR en NMN een groeiende hoeveelheid gerandomiseerde, theorie-gecontroleerde onderzoeken bij mensen verzameld die erop wijzen dat ze de spiegels van NAD+ of NAD+-gerelateerde metabolieten in het bloed kunnen verhogen en over het algemeen goed worden verdragen in de onderzochte korte- en middellangeetermijnperiodes [6].
Bewijs dat deze verbindingen de NAD+-biomarkers verhogen, staat echter niet gelijk aan bewijs dat ze de levensduur verlengen, veroudering voorkomen of brede anti-verouderingseffecten bij mensen opleveren.
Hetzelfde onderscheid geldt voor andere verbindingen die met een lang leven worden geassocieerd. Geen van de hier besproken substanties moet worden beschreven als zijnde aangetoond dat ze de menselijke levensduur definitief verlengen op basis van de momenteel beschikbare klinische onderzoeken.
Een apart onderzoeksgebied zijn Gezelschapsdieren. In één gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek werd de combinatie van een nieuwe NAD+-voorloper en een senolytische verbinding geëvalueerd bij oudere honden met milde tot matige cognitieve stoornissen. Het onderzoek toonde een statistisch significant verband aan met verbeteringen in de cognitieve functie, zoals beoordeeld door eigenaren op het primaire eindpunt, evenals bredere veranderingen in parameters zoals kwetsbaarheid, activiteit en gerapporteerd tevredenheidsniveau, die minder statistisch eenduidig waren [7].
Dit resultaat is translationeel van belang omdat relatief weinig gecontroleerde studies NAD+-interventies specifiek bij verouderde gezelschapsdieren hebben beoordeeld. Het betrof echter een enkel onderzoek, waarbij gebruik werd gemaakt van een gecombineerde interventie in plaats van NAD+ alleen, en er werd in alle behandelingsgroepen verbetering waargenomen. Onderzoekers wezen daarom op de mogelijkheid dat een deel van de gerapporteerde veranderingen te wijten kon zijn aan placebodeurachtige effecten, verwachtingen van eigenaren, aangescherpte aandacht of simpelweg deelname aan het onderzoek.
Wat kan men realistisch gezien verwachten, en wat niet?
Op basis van het huidige bewijs kunnen enkele conclusies als relatief goed onderbouwd worden beschouwd.
Het NAD+-niveau lijkt te dalen met de leeftijd in veel weefsels en biologische omstandigheden, en er zijn verschillende mechanismen voorgesteld om deze daling te verklaren, waaronder een verhoogde CD38-activiteit, een groter NAD+-verbruik tijdens DNA-reparatie en mogelijke veranderingen in de synthese- en salvage-routes van NAD+ [1,2].
Vasten en calorische restrictie hebben bovendien een biologisch plausibel en relatief goed ondersteund verband met het NAD+-metabolisme via routes met daarin AMPK, NAMPT, de NAD+/NADH-balans en sirtuïnes [1].
Menselijke studies hebben herhaaldelijk aangetoond dat orale NAD+-precursors, zoals NR en NMN, de niveaus van circulerend NAD+ of gerelateerde metabolieten kunnen verhogen onder specifieke onderzoeksomstandigheden [6].
Dierstudies hebben bovendien veranderingen aangetoond in de mitochondriale functie, de activiteit van stamcellen, cellulaire stressresponsen en de levensduur na toediening van NAD+-precursors in geselecteerde modellen [3]. Vroege humane studies hebben veranderingen geïdentificeerd in NAD+-biomarkers en verkennende klinische parameters in specifieke zieke populaties [4].
Deze resultaten bewijzen niet dat NAD+-supplementatie veroudering bij mensen omkeert.
Huidige gegevens tonen evenmin aan dat suppletie met NAD+-precursors de menselijke levensduur verlengt of dat het alle fysiologische effecten van vasten of kaloriebeperking naboet.
Evenzo bewijst de verhoging van een biomerker die verband houdt met de biologie van veroudering op zich geen verbetering van de gezondheidsduur, een verlaging van de biologische leeftijd, een vertraging van de veroudering of een verlenging van de levensduur.
Dit gebied blijft een actieve en belangrijke richting van wetenschappelijk onderzoek, maar momenteel betrekking hebben de sterkste bewijzen op mechanismen, veranderingen in biomarkers en geselecteerde experimentele resultaten, en niet op een brede anti-verouderingswerking bij mensen.
Beperkingen van het huidige bewijs
- De sterkste resultaten die NAD+-suppletie koppelen aan levensverlenging, verbeterde mitochondriale functie en veranderingen in de verouderingsbiologie zijn afkomstig van dierstudies, met name muismodellen. Studies bij mensen hebben biomarkersveranderingen en veiligheidsgegevens op korte en middellange termijn aangetoond, maar hebben geen levensverlenging of alomvattende anti-aging effecten bevestigd [3].
- Resultaten over de levensduur van dieren kunnen niet automatisch op mensen worden overgedragen, omdat soorten verschillen in stofwisseling, levensduur, ziekteontwikkeling, NAD+-biologie, dosering en experimentele omstandigheden.
- Het verband tussen vasten, kaloriebeperking en het NAD+-metabolisme heeft mechanistische steun, maar de exacte dosis-responsrelatie bij mensen blijft slecht gedefinieerd. Het is nog niet bekend hoe lang en hoe vaak vasten, noch welke mate van kaloriebeperking nodig zou zijn om een specifieke verandering in het NAD+-niveau bij mensen teweeg te brengen [1].
- Menselijke studies die NAD+ direct meten in specifieke weefselsoorten voor en na gestandaardiseerde vastenprotocollen blijven beperkt, waardoor mechanistische conclusies niet moeten worden vertaald naar nauwkeurige vastenadviezen.
- Het bewijs uit menselijk onderzoek naar NAD+-precursors bij specifieke aandoeningen, waaronder de ziekte van Parkinson, bevindt zich nog in een vroeg stadium en mag niet worden geïnterpreteerd als bewijs van een brede anti-verouderingswerking of een ziekteveranderend effect [4].
- Het verhogen van de NAD+-spiegel of verwante biomarkers betekent niet automatisch een verbetering van de biologische leeftijd, de gezondheidsduur, de levensverwachting, de fysieke conditie, de cognitieve functies of het risico op ziekten.
- Suppletie met NAD+-precursors moet niet worden beschouwd als biologisch equivalent aan vasten of kaloriebeperking, omdat vasten talrijke metabole, hormonale en signaleringsveranderingen teweegbrengt die verder gaan dan het NAD+-metabolisme.
- Bewijs voor combinaties, zoals NR met pterostilbeen, bevestigt niet dat NAD+-precursors gecombineerd met resveratrol of andere met een lang leven geassocieerde verbindingen een additief of sterker anti-verouderingseffect opleveren [5].
- Vergelijkingen met metformine, rapamycine, resveratrol of andere verbindingen die met een lang leven worden geassocieerd, zijn mechanistisch van aard en vormen geen bewijs dat deze interventies vergelijkbare of onderling uitwisselbare effecten opleveren.
- Het besproken onderzoek naar de cognitieve functie bij honden is een enkel gecontroleerd onderzoek waarin gebruik wordt gemaakt van een gecombineerde interventie in plaats van NAD+ alleen. Er werd ook verbetering waargenomen in verschillende behandelingsgroepen, wat de interpretatie van het interventiespecifieke effect bemoeilijkt [7].
- Langetermijngegevens over de veiligheid en klinische resultaten bij mensen blijven aanzienlijk beperkter dan kortetermijnbiomarkerstudies, met name wanneer NAD+-precursors gedurende jaren in plaats van weken of maanden worden gebruikt.
Disclaimer
Dit artikel is uitsluitend bedoeld voor educatieve doeleinden en als samenvatting van wetenschappelijk onderzoek. Het vormt geen medisch advies voor mensen of veterinair advies voor dieren.
NAD+, NAD+-precursors, vasten, caloriebeperking, resveratrol, pterostilbeen, metformine, rapamycine en andere verbindingen die worden besproken in de context van lang leven mogen niet worden geïnterpreteerd als bewezen methoden om veroudering te omkeren, de menselijke levensverwachting te verlengen, ziekten te voorkomen of aandoeningen te behandelen, tenzij er een specifiek goedgekeurd indicatiegebied en adequaat klinisch bewijs is.
NAD+ en de precursoren ervan mogen niet worden voorgesteld als door de FDA of EMA goedgekeurde behandelingen tegen veroudering of als therapieën waarvan is aangetoond dat ze de menselijke levensduur verlengen.
Vasten en caloriebeperking zijn niet voor iedereen geschikt en kunnen voor sommige mensen extra risico's met zich meebrengen. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, mensen met diabetes, mensen die bloedsuikerverlagende medicijnen gebruiken, mensen met een voorgeschiedenis van eetstoornissen, ondergewicht, bepaalde chronische aandoeningen of mensen die medicijnen gebruiken waarvan de werking afhankelijk is van voedselinname, moeten vasten of een significante caloriebeperking bespreken met een gekwalificeerde zorgverlener.
Voordat u begint met het gebruik van een nieuw supplement, vastenschema, medicijn of andere interventie die bedoeld is om verouderingsprocessen te beïnvloeden, dient u een gekwalificeerde zorgverlener te raadplegen. Vragen over huisdieren moeten worden besproken met een gekwalificeerde dierenarts.
Referenties
[1] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. *Nature Reviews Molecular Cell Biology*, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[2] Camacho-Pereira, J., Tarragó, M. G., Chini, C. C. S., Nin, V., Escande, C., Warner, G. M., Puranik, A. S., Schoon, R. A., Reid, J. M., Galina, A., & Chini, E. N. (2016). CD38 dictates age-related NAD decline and mitochondrial dysfunction through a SIRT3-dependent mechanism. *Cell Metabolism*, 23(6), 1127–1139. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.006
[3] Zhang, H., Ryu, D., Wu, Y., Gariani, K., Wang, X., Luan, P., D’Amico, D., Ropelle, E. R., Lutolf, M. P., Aebersold, R., Schoonjans, K., Menzies, K. J., & Auwerx, J. (2016). NAD+ repletion improves mitochondrial and stem cell function and enhances life span in mice. *Science*, 352(6292), 1436–1443. https://doi.org/10.1126/science.aaf2693
[4] Brakedal, B., Dölle, C., Riemer, F., Ma, Y., Nido, G. S., Skeie, G. O., Craven, A. R., Schwarzlmüller, T., Brekke, N., Diab, J., Sverkeli, L., Skjeie, V., Varhaug, K., Tysnes, O.-B., Peng, S., Haugarvoll, K., Ziegler, M., Grüner, R., Eidelberg, D., & Tzoulis, C. (2022). The NADPARK study: A randomized phase I trial of nicotinamide riboside supplementation in Parkinson’s disease. *Cell Metabolism*, 34(3), 396–407.e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.001
[5] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD+ levels in humans safely and sustainably: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. *npj Aging and Mechanisms of Disease*, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9
[6] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). De werkzaamheid en veiligheid van β-nicotinamidemononucleotide (NMN)-supplementatie bij gezonde van middelbare leeftijd zijnde volwassenen: een gerandomiseerde, multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde, parallelgroep, dosisafhankelijke klinische studie. *GeroScience*, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[7] Simon, K. E., Russell, K., Mondino, A., Yang, C.-C., Case, B. C., Anderson, Z., Whitley, C., Griffith, E., Gruen, M. E., & Olby, N. J. (2024). A randomized, controlled clinical trial demonstrates improved owner-assessed cognitive function in senior dogs receiving a senolytic and NAD+ precursor combination. *Scientific Reports*, 14, 12399. https://doi.org/10.1038/s41598-024-63031-w