NAD+ har blivit ett viktigt forskningsområde inom livslängd på grund av dess kopplingar till cellåldring, metabolism och de resultat för livslängd som har observerats i djurmodeller. En del av denna forskning har stor vetenskaplig betydelse, särskilt på mekanistisk och preklinisk nivå. Bevisen för att NAD+ påverkar åldringsrelaterade vägar hos djur är dock inte samma sak som bevis för att NAD+-tillskott vände åldrandet hos människor. Genom hela artikeln upprätthåller vi denna åtskillnad och diskuterar även hur fasta hänger ihop med NAD+-biologin, eftersom fasta och kalorirestriktion hör till de bäst beskrivna metabola tillstånden som är förknippade med förändringar i NAD+-beroende vägar.
Varför sjunker NAD+-nivåerna med åldern?
Den åldersrelaterade minskningen av NAD+-nivåer är ett av de mest konsekvent rapporterade fynden inom detta forskningsområde. Lägre NAD+-nivåer har observerats i blod och i många vävnader i takt med stigande ålder i djurmodeller, och allt oftare även i studier på människor [1]. Flera sammankopplade mekanismer kan bidra till denna minskning.
En av de föreslagna mekanismerna innefattar ökad konsumtion av NAD+ via CD38. CD38 är ett enzym som bryter ned NAD+, och dess aktivitet tycks öka med åldern. Detta kan delvis bero på ansamlingen av senescenta celler, som har slutat dela sig men förblir metaboliskt aktiva och kan bidra till inflammatorisk signalering, samt på en ökad mängd immunceller som uppvisar uttryck av CD38.
Studier på möss som saknar CD38-genen har visat att CD38-aktivitet avsevärt bidrar till den åldersrelaterade förlusten av NAD+ och de därmed sammanhängande störningarna i mitokondriell funktion. Dessa effekter tycks åtminstone delvis innefatta vägar relaterade till det NAD+-beroende mitokondriella enzymet SIRT3 [2].
Den andra mekanismen är förknippad med ackumulerade DNA-skador och ökad konsumtion av NAD+ av PARP-enzymer. DNA-skador ansamlas över tid, och PARP-proteiner deltar i DNA-reparationen genom att använda NAD+ som substrat. En större och mer ihållande reparationsaktivitet kan därmed öka konsumtionen av NAD+ [1].
Åldersrelaterade förändringar i NAD+-syntesen kan också bidra till denna process. Vissa studier tyder på att aktiviteten i NAD+-räddningsvägen, inklusive vägar som regleras av NAMPT-enzymet, kan minska med åldern i vissa vävnader. Om så är fallet kan tillgången på NAD+ begränsas från två håll: genom högre förbrukning och svagare regenerering [1].
Sammantaget beskriver dessa mekanismer en biologisk situation där åldrande celler kan producera eller återvinna NAD+ mindre effektivt samtidigt som de förbrukar mer av det. En sådan kombination kan delvis förklara den gradvisa minskningen av NAD+-nivåer som observeras med åldern.
Kan NAD+-tillskott verkligen „vända” vissa åldringsmarkörer?
Begreppet „åldrandets reversering” bör skiljas från mer konkreta och mätbara forskningsresultat.
Enligt bred betydelse har en vändning av åldrandet, det vill säga biologisk föryngring av en människa i flera organsystem och processer förknippade med åldrandet, inte påvisats i kontrollerade kliniska prövningar på människor. Ingen publicerad studie med mänskliga deltagare har visat att NAD+-tillskott vänder åldrandet som ett helkroppsfenomen.
Forskning om enskilda biomarkörer och biologiska processer relaterade till åldrande är mer komplex.
Djurstudier har gett viktiga resultat. I en inflytelserik musstudie ökade nikotinamidribosid nivåerna av NAD+ och aktiverade det mitokondriella svaret på felveckade proteiner, det vill säga den cellulära stressresponsvägen. Behandlingen var också förknippad med förbättrad mitokondrie- och muskelstamcellsfunktion samt förlängd livslängd hos de behandlade djuren [3].
Dessa resultat har avsevärt ökat intresset för NAD+-prekursorer inom åldrandets biologi. De härstammar dock från en djurmodell. Denna typ av livslängdsökning har inte påvisats hos människor, och studier som använder mänsklig livslängd som effektmått skulle kräva mycket långa uppföljningsperioder.
Tidiga studier på människor analyserade mer specifika biologiska och kliniska parametrar. I en fas I-studie som omfattade personer med Parkinsons sjukdom ökade oralt nikotinamidribosid nivåerna av NAD+ i hjärnan och var förknippat med små kliniska förändringar och förändringar i biomarkörer relaterade till inflammation och sjukdomsprocesser [4].
Detta utgör en tidig signal från studier på människor i en specifik population med en sjukdom. Det bör dock inte tolkas som bevis på en generell åldershämmande effekt hos friska individer. Detta var en tidig fasstudie som främst fokuserade på säkerhet, genomförbarhet, biologisk aktivitet och utforskande kliniska utfall, snarare än på att bevisa att NR modifierar åldrandeprocessen eller motverkar sjukdomen.
Den mest exakta sammanfattningen är därför att NAD+-tillskott påverkade flera molekylära och cellulära processer förknippade med åldrande i djurmodeller, medan tidiga studier på människor visade biologiska effekter i vissa situationer. En allmänt definierad åldersreversering hos människor har inte bekräftats.
Inlägg om NAD+: vad handlar den här molekylen egentligen om?
Kopplingen mellan fasta och NAD+ har biologiskt rimliga och relativt väl karaktäriserade mekanistiska grunder.
En av de viktiga signalvägarna är AMPK, det vill säga AMP-aktiverat proteinkinas. AMPK fungerar som en cellulär energisensor och blir mer aktiv när tillgången på energi i cellen sjunker, bland annat under fasta och kalorirestriktion.
Aktivering av AMPK kan påverka NAMPT, ett viktigt enzym i NAD+-räddningsvägen. Ökad NAMPT-aktivitet kan bidra till förändringar i tillgängligheten av NAD+ och NAD+/NADH-kvoten, vilket i sin tur kan påverka NAD+-beroende enzymer som SIRT1 [1].
Detta skapar en sammankopplad metabolisk väg som innefattar cellens energistatus, AMPK-signalering, NAD+-återvinning och sirtuinaktivitet. Djurstudier om kalorirestriktion har visat att dessa metabola anpassningar kan bidra till att bevara eller modifiera NAD+-relaterade vägar som annars förändras med åldern [1].
Detta samband har därmed en starkare mekanistisk grund än många generaliserade påståenden om att en viss livsstilsfaktor „ökar NAD+”.
Det finns dock fortfarande betydande osäkerheter när dessa resultat överförs till människor. En stor del av de detaljerade mekanistiska studierna har utförts på djur eller i cellmodeller. Humanstudier som direkt mäter NAD+-förändringar i blod eller vävnader före och efter noggrant kontrollerade fasta-protokoll är fortfarande begränsade.
Som ett resultat tillåter inte de nuvarande uppgifterna att man fastställer den exakta längden på fastan, dess frekvens eller graden av kaloriRESTRIKTION som på ett repeterbart sätt skulle orsaka en specifik ökning av NAD+ hos människor. Riktningen för det biologiska beroendet stöds ganska väl, men storleken, tiden och den kliniska betydelsen av denna effekt hos människor är mindre tydligt definierade.
Sirtuiner, kalorirestriktion och NAD+ — hur hänger de ihop?
Sirtuiner utgör en viktig mekanistisk koppling mellan kalorirestriktion, fasta och NAD+-metabolism.
Sirtuiner kräver NAD+ som substrat. Eftersom fasta och kalorirestriktion kan förändra cellernas energikännercykelmekanismer och förhållandet mellan NAD+ och NADH via vägar som innefattar AMPK och NAMPT, kan dessa metabola tillstånd också påverka sirtuinernas aktivitet [1].
Denna koppling är en av anledningarna till att sirtuiner har studerats intensivt inom biologin för kalorirestriktion. I många djurmodeller har kalorirestriktion förknippats med ett längre liv eller fördröjd utveckling av vissa åldersrelaterade förändringar. Sirtuiner har analyserats som en av de möjliga grupper av mediatorer som kopplar samman förändrad tillgång på näringsämnen med efterföljande effekter på mitokondriell funktion, stressresistens, metabolism och genreglering.
Konceptuellt kan beroendet sammanfattas på följande sätt: kalorirestriktion påverkar den NAD+-relaterade metabolismen, vilket i sin tur kan inverka på den NAD+-beroende sirtuinaktiviteten. Denna väg bör dock inte tolkas som en enkel linjär kedja där en intervention automatiskt återskapar alla efterföljande effekter av en annan.
Tillskott av NAD+-prekursorer kan under vissa förhållanden öka tillgängligheten av NAD+-relaterade substrat, men det betyder inte att det återskapar hela det fysiologiska tillståndet förknippat med fasta eller kalorirestriktion.
Fastan utlöser omfattande metabola och hormonella förändringar som involverar insulin, glukagon, fettsyrametabolism, ketonkroppsproduktion, AMPK, mTOR-signalering, näringsavkänning och andra vägar. Att öka NAD+ genom tillskott påverkar endast en del av detta bredare biologiska nätverk.
Av denna anledning bör tillskott av NAD+-prekursorer och fasta inte betraktas som utbytbara strategier. Deras mekanismer överlappar delvis, men de är inte biologiskt likvärdiga.
Hur står sig NAD+ jämfört the andra föreningar som marknadsförs för långlivade?
NAD+-prekursorer tillhör flera grupper av föreningar som ofta diskuteras i forskning om åldrande och livslängd. Andra är resveratrol, pterostilben, metformin och rapamycin, även om dessa substanser verkar via olika biologiska vägar och har mycket olika evidensbas och regulatoriska kontexter.
Resveratrol och pterostilben diskuteras ofta tillsammans med NAD+-prekursorer eftersom alla dessa föreningar har studerats i samband med sirtuinernas biologi. NAD+ krävs som substrat för sirtuiner, medan resveratrol och liknande föreningar har studerats med avseende på deras möjliga inverkan på sirtuinrelaterad signalering.
Denna mekanistiska överlappning av vägar har bidragit till intresset för kombinationer av NAD+-prekursorer med besläktade polyfenoler. Ett exempel är kombinationen av nikotinamidribosid och pterostilben som analyserats i studier på människor [5]. Förekomsten av en mekanistisk motivering eller en kombinationsstudie bevisar dock inte i sig att sådana kombinationer förlänger livet eller ger bredare anti-aging-effekter hos människor.
Andra föreningar som är allmänt förknippade med livslängdsforskning påverkar delvis andra vägar. Metformin diskuteras ofta i samband med AMPK och metabolska signaler, medan rapamycin verkar främst genom att hämma mTOR. Dessa vägar kan korsa NAD+-biologin och sirtuiner, men de bör inte betraktas som utbytbara mekanismer.
Jämfört med många föreningar som diskuteras i ett kommersiellt sammanhang när det gäller livslängd har orala NAD+-prekursorer, såsom NR och NMN, samlat på sig en växande bas av randomiserade, placebokontrollerade studier på människor som tyder på att de kan öka nivåerna av NAD+ eller NAD+-relaterade metaboliter i blodet och generellt tolereras väl under de studerade kort- och medellånga tidsperioderna [6].
Bevis för att dessa föreningar ökar NAD+-biomarkörer är dock inte samma sak som bevis för att de förlänger livet, motverkar åldrande eller ger breda anti-aging-effekter hos människor.
Samma skillnad gäller för andra ämnen som förknippas med livslängd. Ingen av de substanser som diskuteras här bör beskrivas som att de definitivt har visat sig förlänga människors liv baserat på tillgängliga kliniska studier.
Ett separat forskningsområde är sällskapsdjur. I en randomiserad, kontrollerad studie utvärderades kombinationen av en ny NAD+-prekursorklass och en senolytisk förening hos äldre hundar med lindrig till måttlig kognitiv nedsättning. Studien visade ett statistiskt signifikant samband med förbättrade kognitiva funktioner, bedömda av ägarna som primärt effektmått, samt bredare förändringar i parametrar som skörhet, aktivitet och rapporterad nöjdhetsnivå, vilka var mindre statistiskt entydiga [7].
Detta resultat har translationell betydelse eftersom relativt få kontrollerade studier har utvärderat NAD+-relaterade interventioner specifikt hos åldrande sällskapsdjur. Detta var dock en enskild studie som använde en kombinationsintervention snarare än enbart NAD+, och förbättringar noterades i alla behandlingsgrupper. Forskarna pekade därför på möjligheten att en del av de rapporterade förändringarna kan ha påverkats av placeboliknande effekter, ägarnas förväntningar, ökad uppmärksamhet eller själva studiedeltagandet.
Vad kan man realistiskt förvänta sig, och vad kan man inte det?
Baserat på nuvarande bevis kan ett par slutsatser betraktas som relativt väl underbyggda.
NAD+-nivåerna verkar sjunka med åldern i många vävnader och biologiska tillstånd, och flera mekanismer har föreslagits för att förklara denna minskning, inklusive ökad CD38-aktivitet, högre NAD+-förbrukning vid DNA-reparation och möjliga förändringar i NAD+-syntes och räddningsvägar [1,2].
Fasta och kalorirestriktion har också ett biologiskt rimligt och relativt välstödd samband med NAD+-metabolismen via vägar som involverar AMPK, NAMPT, NAD+/NADH-balansen och sirtuiner [1].
Människostudier har upprepade gånger visat att oral NAD+-prekursorer, såsom NR och NMN, kan öka nivån av cirkulerande NAD+ eller relaterade metaboliter under vissa studieförhållanden [6].
Djurförsök har också visat förändringar i mitokondriell funktion, stamcellsaktivitet, cellulära stressvar och livslängd efter administrering av NAD+-prekursorer i utvalda modeller [3]. Tidiga studier på människor har identifierat förändringar i NAD+-biomarkörer och explorativa kliniska parametrar i specifika sjukdomspopulationer [4].
Dessa resultat bevisar inte att NAD+-tillskott omvänder åldrandet hos människor.
De nuvarande uppgifterna visar inte heller att tillskott av NAD+-prekursorer förlänger människans liv eller att de återställer alla fysiologiska effekter av fasta eller kalorirestriktion.
På samma sätt bevisar inte en ökning av en biomarker som är kopplad till åldrandets biologi i sig en förbättrad hälsoperiod, en sänkt biologisk ålder, ett fördröjt åldrande eller en förlängd överlevnad.
Detta område förblir en aktiv och viktig riktning för vetenskaplig forskning, men för närvarande avser de starkaste evidensen mekanismer, förändringar av biomarkörer och utvalda experimentella resultat, snarare än en bred anti-aging-effekt hos människor.
Begränsningar i befintliga bevis
- De starkaste resultaten som kopplar samman NAD+-påfyllnad med ökad livslängd, förbättrad mitokondriell funktion och förändringar i åldrandets biologi kommer främst från djurstudier, särskilt på musmodeller. Studier på människor har visat biomarkörförändringar och säkerhetsdata på kort och medellång sikt, men har inte bekräftat ökad livslängd eller en omfattande anti-aging-effekt [3].
- Resultat gällande djurs livslängd kan inte automatiskt överföras till människor eftersom arter skiljer sig åt i ämnesomsättning, livslängd, sjukdomsutveckling, NAD+-biologi, dosering och experimentella förhållanden.
- Sambandet mellan fasta, kalorirestriktion och NAD+-metabolism har mekanistiskt stöd, men det exakta dos-responssambandet hos människor är fortfarande dåligt definierat. Det är ännu inte känt hur lång och hur frekvent fasta, eller vilken grad av kalorirestriktion som skulle krävas för att framkalla en specifik förändring av NAD+-nivåerna hos människor [1].
- Människostudier som direkt mäter NAD+ i specifika vävnader före och efter standardiserade fasta-protokoll är fortfarande begränsade, varför mekanistiska slutsatser inte bör omvandlas till exakta fasterekommendationer.
- Mänskliga evidenser från studier på NAD+-prekursorer vid specifika sjukdomar, inklusive Parkinsons sjukdom, befinner sig fortfarande i ett tidigt skede och bör inte tolkas som bevis för en bred anti-aging-effekt eller sjukdomsmodifierande effekt [4].
- Ökningen av NAD+-nivåer eller relaterade biomarkörer innebär inte automatiskt en förbättring av den biologiska åldern, hälsosamma livslängden, livslängden, den fysiska förmågan, kognitiva funktioner eller risken för sjukdomar.
- Tillskott av NAD+-prekursorer bör inte betraktas som biologiskt likvärdigt med fasta eller kalorirestriktion, eftersom fasta utlöser många metabola, hormonella och signalerande förändringar som sträcker sig bortom NAD+-metabolismen.
- Bevis gällande kombinationer, såsom NR i kombination med pterostilben, bekräftar inte att NAD+-prekursorer i kombination med resveratrol eller andra ämnen som förknippas med lång livslängd ger en additiv eller starkare anti-åldrande effekt [5].
- Jämförelser med metformin, rapamycin, resveratrol eller andra föreningar som förknippas med livslängd är mekanistiska till sin natur och utgör inte bevis för att dessa interventioner ger likvärdiga eller ömsesidigt utbytbara effekter.
- Den diskuterade studien om kognitiva funktioner hos hundar är en enskild kontrollerad studie som använde en kombinerad intervention snarare än enbart NAD+. Förbättringar observerades också i olika behandlingsgrupper, vilket komplicerar tolkningen av den interventionsspecifika effekten [7].
- De långsiktiga säkerhets- och kliniska utfallsdata för människor är fortfarande avsevärt mer begränsade än de kortsiktiga biomarkerstudierna, särskilt när NAD+-prekursorer används i åratal snarare än i veckor eller månader.
Varning
Artikeln är endast avsedd för utbildningsändamål och för att sammanfatta vetenskaplig forskning. Den utgör inte medicinsk rådgivning för människor eller veterinär rådgivning för djur.
NAD+, NAD+-prekursorer, fasta, kalorirestriktion, resveratrol, pterostilben, metformin, rapamycin eller andra föreningar som diskuteras i samband med livslängd bör inte tolkas som beprövade metoder för att motverka åldrande, förlänga människors liv, förebygga sjukdomar eller behandla åkommor, såvida det inte finns en specifik godkänd indikation och adekvata kliniska belägg.
NAD+ och dess prekursorer bör inte presenteras som av FDA eller EMA godkända behandlingsmetoder mot åldrande eller som terapier för vilka man har visat en förlängning av människors liv.
Fasta och kaloriexkrypering är inte lämpliga för alla och kan innebära ytterligare risker för vissa personer. Gravida eller ammande kvinnor, personer med diabetes, de som tar blodsockersänkande läkemedel, har en historik av ätstörningar, är underviktiga, har vissa kroniska sjukdomar eller tar läkemedel vars effekt beror på matintag bör diskutera fasta eller betydande kaloriexkrypering med en kvalificerad vårdpersonal.
Innan du börjar använda ett nytt kosttillskott, ett fasteschema, ett läkemedel eller någon annan åtgärd som syftar till att påverka åldrandeprocesserna bör du rådfråga en kvalificerad vårdpersonal. Frågor som rör husdjur bör du ställa till en kvalificerad veterinär.
Referenser
[1] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. *Nature Reviews Molecular Cell Biology*, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[2] Camacho-Pereira, J., Tarragó, M. G., Chini, C. C. S., Nin, V., Escande, C., Warner, G. M., Puranik, A. S., Schoon, R. A., Reid, J. M., Galina, A., & Chini, E. N. (2016). CD38 styr åldersrelaterad minskning av NAD och mitokondriell dysfunktion genom en SIRT3-beroende mekanism. *Cell Metabolism*, 23(6), 1127–1139. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.006
[3] Zhang, H., Ryu, D., Wu, Y., Gariani, K., Wang, X., Luan, P., D’Amico, D., Ropelle, E. R., Lutolf, M. P., Aebersold, R., Schoonjans, K., Menzies, K. J., & Auwerx, J. (2016). NAD+ repletion improves mitochondrial and stem cell function and enhances life span in mice. *Science*, 352(6292), 1436–1443. https://doi.org/10.1126/science.aaf2693
[4] Brakedal, B., Dölle, C., Riemer, F., Ma, Y., Nido, G. S., Skeie, G. O., Craven, A. R., Schwarzlmüller, T., Brekke, N., Diab, J., Sverkeli, L., Skjeie, V., Varhaug, K., Tysnes, O.-B., Peng, S., Haugarvoll, K., Ziegler, M., Grüner, R., Eidelberg, D., & Tzoulis, C. (2022). NADPARK-studien: En randomiserad fas I-studie av tillskott av nikotinamidribosid vid Parkinsons sjukdom. *Cell Metabolism*, 34(3), 396–407.e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.001
[5] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD+ levels in humans safely and sustainably: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. *npj Aging and Mechanisms of Disease*, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9
[6] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). The efficacy and safety of β-nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation in healthy middle-aged adults: A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-dependent clinical trial. *GeroScience*, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[7] Simon, K. E., Russell, K., Mondino, A., Yang, C.-C., Case, B. C., Anderson, Z., Whitley, C., Griffith, E., Gruen, M. E., & Olby, N. J. (2024). A randomized, controlled clinical trial demonstrates improved owner-assessed cognitive function in senior dogs receiving a senolytic and NAD+ precursor combination. *Scientific Reports*, 14, 12399. https://doi.org/10.1038/s41598-024-63031-w