O NAD+ tornou-se uma área importante de investigação sobre a longevidade devido às suas ligações com o envelhecimento celular, o metabolismo e os resultados relativos à esperança de vida observados em modelos animais. Parte destas investigações reveste-se de grande importância científica, especialmente a nível mecanístico e pré-clínico. No entanto, as evidências que indicam que o NAD+ influencia as vias associadas ao envelhecimento nos animais não são o mesmo que evidências de que a suplementação com NAD+ reverte o envelhecimento nos seres humanos. Ao longo de todo o artigo, mantemos essa distinção e discutimos também como o jejum se enquadra na biologia do NAD+, uma vez que o jejum e a restrição calórica estão entre os estados metabólicos mais bem caracterizados associados a alterações nas vias dependentes do NAD+.
Por que é que o nível de NAD+ diminui com a idade?
A diminuição dos níveis de NAD+ associada à idade é um dos resultados mais consistentemente relatados nesta área de investigação. Foram observados níveis mais baixos de NAD+ no sangue e em vários tecidos à medida que a idade avançava, tanto em modelos animais como, cada vez mais, em estudos com seres humanos [1]. Vários mecanismos inter-relacionados podem contribuir para esta diminuição.
Um dos mecanismos propostos envolve um aumento do consumo de NAD+ pela CD38. A CD38 é uma enzima que degrada o NAD+, e a sua atividade parece aumentar com a idade. Isto pode dever-se, em parte, à acumulação de células senescentes, que deixaram de se dividir, mas permanecem metabolicamente ativas e podem contribuir para a sinalização inflamatória, bem como ao aumento do número de células imunitárias que expressam CD38.
Estudos realizados em ratos sem o gene CD38 demonstraram que a atividade do CD38 contribui significativamente para a perda de NAD+ associada à idade e para as perturbações da função mitocondrial que a acompanham. Estes efeitos parecem envolver, pelo menos em parte, vias relacionadas com a enzima mitocondrial SIRT3, que depende do NAD+ [2].
O segundo mecanismo está relacionado com os danos acumulados no ADN e com o aumento do consumo de NAD+ pelas enzimas PARP. Os danos no ADN acumulam-se com o tempo e as proteínas PARP participam na reparação do ADN, utilizando o NAD+ como substrato. Uma atividade de reparação mais intensa e prolongada pode, portanto, aumentar o consumo de NAD+ [1].
As alterações relacionadas com a idade na síntese de NAD+ também podem contribuir para este processo. Alguns estudos sugerem que a atividade da via de recuperação do NAD+, incluindo as vias reguladas pela enzima NAMPT, pode diminuir com a idade em certos tecidos. Se for esse o caso, a disponibilidade de NAD+ pode ser limitada por dois fatores: um maior consumo e uma regeneração mais fraca [1].
Em conjunto, estes mecanismos descrevem uma situação biológica em que as células envelhecidas podem produzir ou recuperar NAD+ de forma menos eficiente e, ao mesmo tempo, consumir mais dessa substância. Esta combinação pode explicar, em parte, a diminuição gradual dos níveis de NAD+ observada com a idade.
Será que a suplementação com NAD+ consegue realmente „reverter” alguns marcadores do envelhecimento?
A expressão „reversão do envelhecimento” deve ser distinguida dos resultados mais concretos e mensuráveis dos estudos.
A reversão do envelhecimento, entendida em sentido lato, ou seja, o rejuvenescimento biológico do ser humano em vários sistemas orgânicos e processos relacionados com o envelhecimento, não foi demonstrada em ensaios clínicos controlados em seres humanos. Nenhum estudo publicado com participantes humanos demonstrou que a suplementação com NAD+ reverte o envelhecimento como um fenómeno que abrange todo o organismo.
A investigação sobre biomarcadores individuais e processos biológicos relacionados com o envelhecimento é mais complexa.
Os estudos em animais revelaram resultados significativos. Num estudo influente realizado em ratos, o ribosídeo de nicotinamida aumentou os níveis de NAD+ e ativou a resposta mitocondrial às proteínas mal dobradas, ou seja, a via celular de resposta ao stress. O tratamento esteve também associado a uma melhoria da função mitocondrial e das células estaminais musculares, bem como a um aumento da esperança de vida dos animais tratados [3].
Estes resultados aumentaram significativamente o interesse pelos precursores do NAD+ na biologia do envelhecimento. No entanto, provêm de um modelo animal. Este tipo de prolongamento da vida ainda não foi demonstrado em seres humanos, e os estudos que utilizassem a esperança de vida humana como desfecho exigiriam períodos de observação muito longos.
Os primeiros estudos em seres humanos analisaram parâmetros biológicos e clínicos mais específicos. Num estudo de fase I que envolveu pessoas com doença de Parkinson, o ribosido de nicotinamida por via oral aumentou os níveis de NAD+ no cérebro e esteve associado a pequenas alterações clínicas, bem como a alterações nos biomarcadores relacionados com a inflamação e os processos patológicos [4].
Trata-se de um sinal preliminar proveniente de estudos em seres humanos numa população específica com a doença. No entanto, não deve ser interpretado como prova de um efeito antienvelhecimento geral em pessoas saudáveis. Tratou-se de um estudo em fase inicial, centrado principalmente na segurança, viabilidade, atividade biológica e resultados clínicos exploratórios, e não em provar que o NR modifica o processo de envelhecimento ou reverte a doença.
A conclusão mais precisa é, portanto, que a suplementação com NAD+ influenciou vários processos moleculares e celulares relacionados com o envelhecimento em modelos animais, enquanto os primeiros estudos em seres humanos demonstraram efeitos biológicos em situações específicas. A reversão do envelhecimento em seres humanos, no sentido lato, não foi confirmada.
O jejum e o NAD+: em que consiste, afinal, esta relação?
A relação entre o jejum e o NAD+ tem fundamentos mecânicos biologicamente plausíveis e relativamente bem caracterizados.
Uma das vias importantes é a AMPK, ou seja, a quinase proteica ativada por AMP. A AMPK funciona como um sensor celular de energia e torna-se mais ativa quando a disponibilidade de energia na célula diminui, nomeadamente durante o jejum e a restrição calórica.
A ativação da AMPK pode influenciar a NAMPT, uma enzima importante na via de recuperação do NAD+. O aumento da atividade da NAMPT pode contribuir para alterações na disponibilidade de NAD+ e na relação NAD+/NADH, o que, por sua vez, pode influenciar enzimas dependentes de NAD+, como a SIRT1 [1].
Isto cria uma via metabólica interligada que abrange o estado energético da célula, a sinalização da AMPK, a recuperação do NAD+ e a atividade das sirtuínas. Estudos em animais sobre a restrição calórica demonstraram que estas adaptações metabólicas podem ajudar a preservar ou modificar as vias relacionadas com o NAD+, que, de outra forma, sofrem alterações com a idade [1].
Esta relação tem, portanto, fundamentos mecânicos mais sólidos do que muitas afirmações generalizadas de que um determinado aspeto do estilo de vida „aumenta o NAD+”.
No entanto, continuam a existir incertezas significativas quanto à extrapolação destes resultados para os seres humanos. Uma parte significativa dos estudos mecanísticos detalhados foi realizada em animais ou em modelos celulares. Os estudos em seres humanos que medem diretamente as alterações do NAD+ no sangue ou nos tecidos antes e depois de protocolos de jejum rigorosamente controlados continuam a ser limitados.
Consequentemente, os dados atuais não permitem determinar a duração exata do jejum, a sua frequência nem o grau de restrição calórica que, de forma repetível, provocariam um aumento específico do NAD+ nos seres humanos. A direção da relação biológica está bastante bem fundamentada, mas a magnitude, a duração e a importância clínica deste efeito nos seres humanos estão menos bem definidas.
Sirtuínas, restrição calórica e NAD+ — como estão relacionadas entre si?
As sirtuínas constituem uma ligação mecânica importante entre a restrição calórica, o jejum e o metabolismo do NAD+.
As sirtuínas necessitam de NAD+ como substrato. Uma vez que o jejum e a restrição calórica podem alterar os mecanismos celulares de deteção de energia e a relação NAD+/NADH através de vias que envolvem a AMPK e a NAMPT, estes estados metabólicos também podem influenciar a atividade das sirtuínas [1].
Esta relação é uma das razões pelas quais as sirtuínas têm sido intensamente estudadas no âmbito da biologia da restrição calórica. Em muitos modelos animais, a restrição calórica esteve associada a uma vida mais longa ou ao atraso no desenvolvimento de certas alterações relacionadas com a idade. As sirtuínas foram analisadas como um dos possíveis grupos de mediadores que ligam a alteração da disponibilidade de nutrientes ao impacto subsequente nas funções mitocondriais, na resistência ao stress, no metabolismo e na regulação génica.
Em termos conceituais, esta relação pode ser resumida da seguinte forma: a restrição calórica afeta o metabolismo associado ao NAD+, o que, por sua vez, pode influenciar a atividade das sirtuínas, que depende do NAD+. No entanto, esta via não deve ser interpretada como uma sequência linear simples, na qual uma intervenção reproduz automaticamente todos os efeitos subsequentes de outra.
A suplementação com precursores do NAD+ pode, em determinadas condições, aumentar a disponibilidade de substratos associados ao NAD+, mas isso não significa que recrie todo o estado fisiológico associado ao jejum ou à restrição calórica.
O jejum provoca alterações metabólicas e hormonais abrangentes, que incluem a insulina, o glucagon, o metabolismo dos ácidos gordos, a produção de corpos cetónicos, a AMPK, a sinalização mTOR, a deteção de nutrientes e outras vias. O aumento do NAD+ através da suplementação afeta apenas uma parte desta rede biológica mais ampla.
Por esse motivo, a suplementação com precursores do NAD+ e o jejum não devem ser considerados estratégias equivalentes. Os seus mecanismos sobrepõem-se parcialmente, mas não são biologicamente equivalentes.
Como se compara o NAD+ com outros compostos promovidos no contexto da longevidade?
Os precursores do NAD+ pertencem a várias grupos de compostos frequentemente abordados em estudos sobre o envelhecimento e a longevidade. Outros incluem o resveratrol, o pterostilbeno, a metformina e a rapamicina, embora estas substâncias atuem através de diferentes vias biológicas e apresentem bases de evidência e contextos regulamentares muito distintos.
O resveratrol e o pterostilbeno são frequentemente abordados em conjunto com os precursores do NAD+, uma vez que todos estes compostos têm sido estudados no contexto da biologia das sirtuínas. O NAD+ é necessário como substrato para as sirtuínas, enquanto o resveratrol e os compostos afins têm sido estudados no que diz respeito ao seu possível impacto na sinalização associada às sirtuínas.
Esta sobreposição mecanicista das vias contribuiu para o interesse nas combinações de precursores do NAD+ com polifenóis associados. Um dos exemplos é a combinação de nicotinamida ribosida com pterestilbeno, analisada em estudos em seres humanos [5]. No entanto, a mera existência de uma justificação mecanista ou de estudos sobre essas combinações não prova que tais combinações prolonguem a vida ou proporcionem um efeito antienvelhecimento mais abrangente nos seres humanos.
Outras substâncias frequentemente associadas à investigação sobre a longevidade atuam, em parte, noutras vias. A metformina é frequentemente discutida no contexto da AMPK e da sinalização metabólica, enquanto a rapamicina atua principalmente através da inibição da mTOR. Estas vias podem cruzar-se com a biologia do NAD+ e das sirtuínas, mas não devem ser consideradas como mecanismos intercambiáveis.
Em comparação com muitos compostos discutidos no contexto comercial da longevidade, os precursores orais do NAD+, como o NR e o NMN, têm vindo a acumular uma base crescente de estudos randomizados e controlados por placebo em seres humanos, que indicam que podem aumentar os níveis de NAD+ ou de metabolitos relacionados com o NAD+ no sangue e são, em geral, bem tolerados nos períodos de estudo de curto e médio prazo [6].
No entanto, as provas de que estas substâncias aumentam os biomarcadores de NAD+ não são equivalentes a provas de que prolongam a vida, previnem o envelhecimento ou proporcionam um amplo efeito antienvelhecimento nos seres humanos.
A mesma distinção aplica-se a outras substâncias associadas à longevidade. Nenhuma das substâncias aqui discutidas deve ser descrita como tendo demonstrado, de forma definitiva, um aumento da esperança de vida humana com base nos ensaios clínicos atualmente disponíveis.
Os animais de companhia constituem uma área de investigação distinta. Num estudo aleatório e controlado, avaliou-se a combinação de um novo precursor do NAD+ e de um composto senolítico em cães idosos com perturbações cognitivas ligeiras a moderadas. O estudo demonstrou uma associação estatisticamente significativa com a melhoria das funções cognitivas avaliadas pelos donos no desfecho principal, bem como alterações mais amplas em parâmetros como a fragilidade, a atividade e o nível de satisfação relatado, que foram menos estatisticamente conclusivas [7].
Este resultado tem importância translacional, uma vez que foram relativamente poucos os estudos controlados que avaliaram intervenções relacionadas com o NAD+ especificamente em animais de companhia em processo de envelhecimento. No entanto, tratou-se de um estudo isolado, que utilizou uma intervenção combinada e não apenas o NAD+, tendo-se registado melhorias em todos os grupos de tratamento. Os investigadores apontaram, assim, a possibilidade de que parte das alterações relatadas pudesse ter sido influenciada por efeitos semelhantes aos do placebo, pelas expectativas dos donos, por uma maior atenção ou pela própria participação no estudo.
O que se pode esperar, de forma realista, e o que não se pode esperar?
Com base nas provas atualmente disponíveis, algumas conclusões podem ser consideradas relativamente bem fundamentadas.
Os níveis de NAD+ parecem diminuir com a idade em muitos tecidos e condições biológicas, tendo sido propostos vários mecanismos que podem explicar essa diminuição, incluindo o aumento da atividade da CD38, um maior consumo de NAD+ durante a reparação do ADN e possíveis alterações na síntese e nas vias de recuperação do NAD+ [1,2].
O jejum e a restrição calórica também têm uma relação biologicamente plausível e relativamente bem fundamentada com o metabolismo do NAD+, através de vias que envolvem a AMPK, a NAMPT, o equilíbrio NAD+/NADH e as sirtuínas [1].
Estudos em seres humanos demonstraram repetidamente que os precursores orais do NAD+, como o NR e o NMN, podem aumentar os níveis de NAD+ circulante ou de metabolitos associados em determinadas condições de estudo [6].
Estudos em animais também revelaram alterações na função mitocondrial, na atividade das células estaminais, nas respostas celulares ao stress e na esperança de vida após a administração de precursores de NAD+ em modelos selecionados [3]. Estudos iniciais em seres humanos identificaram alterações nos biomarcadores do NAD+ e em parâmetros clínicos exploratórios em determinadas populações com doenças [4].
Estes resultados não comprovam que a suplementação com NAD+ reverta o envelhecimento nos seres humanos.
Os dados atuais também não demonstram que a suplementação com precursores do NAD+ prolongue a vida humana, nem que reproduza todos os efeitos fisiológicos do jejum ou da restrição calórica.
Da mesma forma, o aumento de um biomarcador associado à biologia do envelhecimento, por si só, não comprova uma melhoria da esperança de vida saudável, uma redução da idade biológica, um abrandamento do envelhecimento nem um aumento da sobrevivência.
Esta área continua a ser uma vertente ativa e importante da investigação científica, mas, atualmente, as evidências mais sólidas dizem respeito aos mecanismos, às alterações nos biomarcadores e a determinados resultados experimentais, e não a um efeito antienvelhecimento abrangente nos seres humanos.
Limitações das evidências atuais
- Os resultados mais conclusivos que associam a suplementação com NAD+ ao prolongamento da vida, à melhoria da função mitocondrial e a alterações na biologia do envelhecimento provêm principalmente de estudos em animais, especialmente em modelos murinos. Os estudos em seres humanos revelaram alterações nos biomarcadores e dados relativos à segurança a curto e médio prazo, mas não confirmaram o prolongamento da vida nem um efeito antienvelhecimento abrangente [3].
- Os resultados relativos à esperança de vida dos animais não podem ser automaticamente extrapolados para os seres humanos, uma vez que as espécies diferem em termos de metabolismo, esperança de vida, desenvolvimento de doenças, biologia do NAD+, dosagem e condições experimentais.
- A relação entre o jejum, a restrição calórica e o metabolismo do NAD+ tem fundamento mecânico, mas a relação dose-resposta exata nos seres humanos continua a ser pouco definida. Ainda não se sabe qual a duração e a frequência do jejum, nem qual o grau de restrição calórica que seriam necessários para provocar uma alteração específica nos níveis de NAD+ nos seres humanos [1].
- Os estudos em seres humanos que medem diretamente os níveis de NAD+ em tecidos específicos, antes e depois de protocolos padronizados de jejum, continuam a ser limitados; por isso, as conclusões sobre os mecanismos envolvidos não devem ser traduzidas em recomendações precisas relativas ao jejum.
- As evidências provenientes de estudos em seres humanos relativos aos precursores do NAD+ em determinadas doenças, incluindo a doença de Parkinson, encontram-se ainda numa fase inicial e não devem ser interpretadas como prova de um efeito antienvelhecimento generalizado nem de uma modificação do curso da doença [4].
- O aumento dos níveis de NAD+ ou de biomarcadores associados não implica automaticamente uma melhoria da idade biológica, do período de vida saudável, da esperança de vida, da capacidade física, das funções cognitivas ou do risco de doenças.
- A suplementação com precursores do NAD+ não deve ser considerada biologicamente equivalente ao jejum ou à restrição calórica, uma vez que o jejum provoca inúmeras alterações metabólicas, hormonais e de sinalização que vão além do metabolismo do NAD+.
- As evidências relativas a combinações, como a do NR com o pterestilbeno, não confirmam que os precursores do NAD+, quando combinados com o resveratrol ou outros compostos associados à longevidade, proporcionem um efeito antienvelhecimento aditivo ou mais potente [5].
- As comparações com a metformina, a rapamicina, o resveratrol ou outros compostos associados à longevidade são de natureza mecanicista e não constituem prova de que essas intervenções proporcionem efeitos equivalentes ou intercambiáveis.
- O estudo aqui discutido sobre as funções cognitivas em cães é um único estudo controlado que recorre a uma intervenção combinada, e não apenas ao NAD+. Também se observou uma melhoria nos diversos grupos de tratamento, o que complica a interpretação do efeito específico da intervenção [7].
- Os dados a longo prazo relativos à segurança e aos resultados clínicos em seres humanos continuam a ser significativamente mais limitados do que os estudos a curto prazo sobre biomarcadores, especialmente quando os precursores do NAD+ são utilizados durante anos, em vez de semanas ou meses.
Aviso legal
Este artigo tem caráter exclusivamente educativo e serve para resumir estudos científicos. Não constitui aconselhamento médico para pessoas nem aconselhamento veterinário para animais.
NAD+, precursores do NAD+, jejum, restrição calórica, resveratrol, pterostilbeno, metformina, a rapamicina nem outros compostos discutidos no contexto da longevidade devem ser interpretados como métodos comprovados para reverter o envelhecimento, prolongar a vida humana, prevenir doenças ou tratar afeções, a menos que exista uma indicação específica aprovada e provas clínicas adequadas.
O NAD+ e os seus precursores não devem ser apresentados como métodos de tratamento do envelhecimento aprovados pela FDA ou pela EMA, nem como terapias cuja capacidade de prolongar a vida humana tenha sido comprovada.
O jejum e a restrição calórica não são adequados para todas as pessoas e podem acarretar riscos adicionais em certos casos. As mulheres grávidas ou a amamentar, as pessoas com diabetes, as que tomam medicamentos para baixar os níveis de glicose, as que têm antecedentes de distúrbios alimentares, de baixo peso, algumas doenças crónicas ou que tomem medicamentos cuja ação dependa da ingestão de alimentos, devem discutir o jejum ou uma restrição calórica significativa com um profissional de saúde qualificado.
Antes de começar a utilizar um novo suplemento, um regime de jejum, um medicamento ou qualquer outra intervenção destinada a influenciar os processos relacionados com o envelhecimento, deve consultar um profissional de saúde qualificado. As questões relativas a animais de estimação devem ser consultadas com um veterinário qualificado.
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