NAD+는 세포 노화, 대사 및 동물 모델에서 관찰된 수명 관련 결과와의 연관성으로 인해 장수 연구의 중요한 분야로 부상했습니다. 이러한 연구 중 일부는 특히 기전적 및 전임상적 차원에서 과학적으로 중요한 의미를 지닙니다. 그러나 NAD+가 동물의 노화 관련 경로에 영향을 미친다는 증거는, NAD+ 보충이 인간의 노화를 역전시킨다는 증거와 동일하지 않습니다. 본 기사 전반에 걸쳐 이러한 구분을 명확히 유지하며, 단식이 NAD+ 생물학에 어떻게 부합하는지에 대해서도 논의할 것입니다. 단식과 칼로리 제한은 NAD+ 의존적 경로의 변화와 관련된 대사 상태 중 가장 잘 규명된 상태들에 속하기 때문입니다.
왜 나이가 들수록 NAD+ 수치가 떨어지는가?
노화와 관련된 NAD+ 수치의 감소는 이 연구 분야에서 가장 일관되게 보고되는 결과 중 하나입니다. 동물 모델에서 나이가 들면서 혈액 및 여러 조직에서 NAD+ 수치가 낮아지는 현상이 관찰되었으며, 인간을 대상으로 한 연구에서도 이러한 현상이 점점 더 자주 보고되고 있다 [1]. 이러한 감소에는 서로 연관된 몇 가지 기전이 기여할 수 있다.
제안된 메커니즘 중 하나는 CD38에 의한 NAD+ 소비 증가를 포함합니다. CD38은 NAD+를 분해하는 효소이며, 이 효소의 활성은 나이가 들면서 증가하는 것으로 보입니다. 이는 세포 분열을 멈췄지만 대사적으로 활성 상태를 유지하며 염증 신호 전달에 기여할 수 있는 노화 세포의 축적과, CD38을 발현하는 면역 세포의 수 증가 때문일 수 있다.
CD38 유전자가 결핍된 생쥐를 대상으로 한 연구에 따르면, CD38의 활성은 노화와 관련된 NAD+ 감소 및 이에 수반되는 미토콘드리아 기능 장애에 크게 기여하는 것으로 나타났다. 이러한 효과는 적어도 부분적으로는 NAD+ 의존성 미토콘드리아 효소인 SIRT3와 관련된 경로를 포함하는 것으로 보인다 [2].
두 번째 메커니즘은 누적되는 DNA 손상과 PARP 효소에 의한 NAD+의 소비 증가와 관련이 있습니다. DNA 손상은 시간이 지남에 따라 누적되며, PARP 단백질은 NAD+를 기질로 사용하여 DNA 복구에 관여합니다. 따라서 더 크고 지속적인 복구 활성은 NAD+의 소모를 증가시킬 수 있다 [1].
이 과정에는 노화와 관련된 NAD+ 합성의 변화도 영향을 미칠 수 있습니다. 일부 연구에 따르면, NAMPT 효소에 의해 조절되는 경로를 포함한 NAD+ 회수 경로의 활성이 노화에 따라 특정 조직에서 감소할 수 있다고 합니다. 만약 그렇다면, NAD+의 가용성은 소비 증가와 재생 능력 저하라는 두 가지 측면에서 제한을 받을 수 있다 [1].
종합해 보면, 이러한 메커니즘들은 노화되는 세포가 NAD+를 덜 효율적으로 생성하거나 재생산하는 동시에 더 많이 소모하는 생물학적 상황을 설명한다. 이러한 조합은 나이가 들면서 관찰되는 NAD+ 수치의 점진적인 감소를 부분적으로 설명해 줄 수 있다.
NAD+ 보충이 실제로 일부 노화 지표를 „역전”시킬 수 있을까?
„노화 역전”이라는 용어는 보다 구체적이고 측정 가능한 연구 결과와 구분해야 한다.
넓은 의미에서 노화 역전, 즉 여러 장기 시스템과 노화 관련 과정에서 인간의 생물학적 회춘은, 사람을 대상으로 한 대조군 임상 연구에서 입증된 바가 없다. 인간을 대상으로 한 발표된 어떤 연구에서도 NAD+ 보충이 전신에 걸친 현상으로서의 노화를 역전시킨다는 사실이 입증된 바 없다.
노화와 관련된 개별 바이오마커 및 생물학적 과정에 대한 연구는 더 복잡합니다.
동물 실험을 통해 중요한 결과가 도출되었습니다. 쥐를 대상으로 한 한 가지 영향력 있는 연구에서, 니코틴아미드 리보사이드가 NAD+ 수치를 증가시키고, 비정상적으로 접힌 단백질에 대한 미토콘드리아 반응, 즉 세포의 스트레스 반응 경로를 활성화시켰습니다. 또한 이 치료는 미토콘드리아 및 근육 줄기세포 기능의 개선과 함께, 치료받은 동물의 수명 연장과도 관련이 있었습니다 [3].
이러한 결과는 노화 생물학 분야에서 NAD+ 전구체에 대한 관심을 크게 높였다. 그러나 이 결과는 동물 모델에서 도출된 것이다. 이러한 종류의 수명 연장은 인간에게서 입증되지 않았으며, 인간의 수명을 평가 지표로 삼는 연구는 매우 긴 관찰 기간이 필요할 것이다.
초기 인체 연구에서는 보다 구체적인 생물학적 및 임상적 지표를 분석했다. 파킨슨병 환자를 대상으로 한 1상 연구에서, 경구용 니코틴아미드 리보사이드가 뇌 내 NAD+ 수치를 증가시켰으며, 이는 미미한 임상적 변화와 염증 및 질병 과정과 관련된 바이오마커의 변화와 연관되어 있었습니다 [4].
이는 특정 질병을 앓고 있는 집단을 대상으로 한 인체 임상시험에서 나온 초기 신호입니다. 그러나 이를 건강한 사람에게서 일반적인 노화 방지 효과가 있다는 증거로 해석해서는 안 됩니다. 이 연구는 초기 단계의 연구로, NR이 노화 과정을 변화시키거나 질병을 역전시킨다는 사실을 입증하기보다는 주로 안전성, 실행 가능성, 생물학적 활성 및 탐색적 임상 결과에 초점을 맞춘 것이었습니다.
따라서 가장 정확한 결론은, NAD+ 보충이 동물 모델에서 노화와 관련된 몇 가지 분자적 및 세포적 과정에 영향을 미쳤으며, 초기 인간 대상 연구에서는 특정 상황에서 생물학적 효과가 나타났다는 것이다. 광의의 의미에서 인간의 노화 역전 효과는 입증되지 않았다.
단식과 NAD+: 이 둘의 관계는 실제로 무엇일까?
단식과 NAD+ 사이의 연관성은 생물학적으로 타당하며, 그 작용 기전에 대한 이해도 비교적 잘 확립되어 있다.
중요한 경로 중 하나는 AMPK, 즉 AMP에 의해 활성화되는 단백질 키나아제입니다. AMPK는 세포 내 에너지 센서 역할을 하며, 단식이나 칼로리 제한 시 등 세포 내 에너지 공급이 감소하면 더욱 활발하게 작용합니다.
AMPK의 활성화는 NAD+ 회수 경로의 중요한 효소인 NAMPT에 영향을 미칠 수 있습니다. NAMPT 활성의 증가는 NAD+의 가용성과 NAD+/NADH 비율의 변화에 기여할 수 있으며, 이는 다시 SIRT1과 같은 NAD+ 의존성 효소에 영향을 미칠 수 있다 [1].
이는 세포의 에너지 상태, AMPK 신호전달, NAD+ 재생, 그리고 시르투인 활성을 아우르는 상호 연관된 대사 경로를 형성합니다. 칼로리 제한에 관한 동물 연구에 따르면, 이러한 대사적 적응은 노화에 따라 변화하는 NAD+ 관련 경로를 유지하거나 조절하는 데 도움이 될 수 있는 것으로 나타났습니다 [1].
따라서 이러한 상관관계는 특정 생활 방식 요소가 „NAD+를 증가시킨다”는 많은 일반화된 주장들보다 더 탄탄한 기전적 근거를 가지고 있다.
그러나 이러한 결과를 인간에게 적용할 때는 여전히 상당한 불확실성이 남아 있다. 상세한 기전 연구의 상당 부분은 동물이나 세포 모델에서 수행되었다. 엄격하게 통제된 단식 프로토콜 전후로 혈액이나 조직 내 NAD+ 변화를 직접 측정하는 인간 대상 연구는 여전히 제한적이다.
결과적으로, 현재로서는 인간에게서 NAD+ 수치의 특정 증가를 반복적으로 유발하는 정확한 단식 기간, 빈도 또는 칼로리 제한 정도를 파악할 수 있는 데이터가 부족하다. 생물학적 상관관계의 방향성은 상당히 잘 뒷받침되고 있지만, 인간에서 나타나는 이 효과의 정도, 시기 및 임상적 중요성은 아직 명확히 규명되지 않았다.
시르투인, 칼로리 제한, NAD+ — 이 세 가지가 어떻게 서로 연관되어 있을까?
시르투인은 칼로리 제한, 단식, 그리고 NAD+ 대사와의 중요한 기전적 연관성을 이룹니다.
시르투인은 NAD+를 기질로 필요로 합니다. 단식과 칼로리 제한은 AMPK 및 NAMPT를 포함한 경로를 통해 세포 내 에너지 감지 기전과 NAD+/NADH 비율을 변화시킬 수 있으므로, 이러한 대사 상태는 시르투인의 활성에도 영향을 미칠 수 있습니다. [1].
이러한 상관관계는 칼로리 제한 생물학 분야에서 시르투인이 집중적으로 연구된 이유 중 하나입니다. 여러 동물 모델에서 칼로리 제한은 수명 연장이나 특정 노화 관련 변화의 진행 지연과 연관되어 있었습니다. 시르투인은 영양소 가용성의 변화와 미토콘드리아 기능, 스트레스 저항성, 대사 및 유전자 조절에 미치는 후속 영향 사이를 연결하는 가능한 매개체 그룹 중 하나로 분석되어 왔다.
개념적으로 이 관계를 다음과 같이 요약할 수 있다. 칼로리 제한은 NAD+와 관련된 대사에 영향을 미치며, 이는 다시 NAD+에 의존하는 시르투인 활성에 영향을 줄 수 있다. 그러나 이 경로를 하나의 개입이 자동으로 다른 개입의 모든 후속 효과를 유발하는 단순한 선형 과정으로 해석해서는 안 된다.
NAD+ 전구체를 보충하면 특정 조건에서 NAD+ 관련 기질의 가용성을 높일 수 있지만, 이것이 단식이나 칼로리 제한과 관련된 생리적 상태를 완전히 재현한다는 의미는 아닙니다.
단식은 인슐린, 글루카곤, 지방산 대사, 케톤체 생성, AMPK, mTOR 신호전달, 영양소 감지 및 기타 경로를 아우르는 광범위한 대사적·호르몬적 변화를 유발합니다. 보충제를 통해 NAD+ 수치를 높이는 것은 이러한 광범위한 생물학적 네트워크의 일부에만 영향을 미칩니다.
따라서 NAD+ 전구체 보충과 단식을 상호 대체 가능한 전략으로 간주해서는 안 됩니다. 두 방법의 작용 기전은 부분적으로 겹치지만, 생물학적으로 동등하지는 않습니다.
NAD+는 장수와 관련해 주목받고 있는 다른 화합물들과 비교했을 때 어떤가요?
NAD+의 전구체들은 노화와 장수에 관한 연구에서 자주 언급되는 몇 가지 화합물 그룹에 속합니다. 그 밖의 예로는 레스베라트롤, 프테로스틸벤, 메트포르민, 라파마이신이 있지만, 이러한 물질들은 서로 다른 생물학적 경로를 통해 작용하며, 증거 기반과 규제적 맥락도 매우 다릅니다.
레스베라트롤과 프테로스틸벤은 NAD+ 전구체와 함께 자주 논의되는데, 이는 이들 화합물 모두가 시르투인 생물학의 맥락에서 연구되어 왔기 때문이다. NAD+는 시르투인의 기질로 필요하며, 레스베라트롤 및 관련 화합물들은 시르투인과 관련된 신호 전달에 미칠 수 있는 영향에 대해 연구되어 왔다.
이러한 기계론적인 경로의 중첩은 NAD+ 전구체와 관련 폴리페놀의 결합에 대한 관심을 불러일으켰다. 그 예 중 하나로, 인체 연구에서 분석된 니코틴아미드 리보사이드와 프테로스틸벤의 결합이 있다 [5]. 그러나 기전적 근거가 존재하거나 조합에 대한 연구가 수행되었다는 사실만으로는, 그러한 조합이 인간의 수명을 연장하거나 더 광범위한 노화 방지 효과를 보장한다는 것을 입증하지는 못합니다.
장수 연구와 일반적으로 연관되는 다른 화합물들은 부분적으로 다른 신호 전달 경로에 영향을 미칩니다. 메트포르민은 AMPK 및 대사 신호전달과 관련하여 자주 논의되는 반면, 라파마이신은 주로 mTOR 억제를 통해 작용합니다. 이러한 신호전달 경로는 NAD+ 및 시르투인의 생물학적 기전과 교차할 수 있지만, 이를 상호 대체 가능한 메커니즘으로 간주해서는 안 됩니다.
장수라는 상업적 맥락에서 논의되는 많은 화합물들과 비교했을 때, NR 및 NMN과 같은 경구용 NAD+ 전구체들은 인간을 대상으로 한 무작위 위약 대조 연구의 근거가 점점 더 축적되고 있으며, 이러한 물질들이 혈중 NAD+ 또는 NAD+ 관련 대사산물의 수치를 증가시킬 수 있고, 단기 및 중기 연구 기간 동안 전반적으로 내약성이 양호함을 시사하고 있다 [6].
그러나 이러한 화합물이 NAD+ 바이오마커를 증가시킨다는 증거가, 인간의 수명을 연장하거나 노화를 방지하거나 광범위한 항노화 효과를 제공한다는 증거와 동일시될 수는 없다.
장수와 관련된 다른 화합물들에 대해서도 동일한 구분이 적용된다. 여기서 논의된 어떤 물질도 현재 이용 가능한 임상 연구 결과를 바탕으로 인간의 수명을 확실히 연장한 것으로 묘사되어서는 안 된다.
반려동물은 별도의 연구 분야입니다. 한 무작위 대조 연구에서는 경증에서 중등도의 인지 장애를 보이는 노령견을 대상으로 새로운 NAD+ 전구체와 세노리틱 화합물의 병용 요법을 평가했습니다. 이 연구에서는 주요 평가 지표인 보호자가 평가한 인지 기능의 개선과 통계적으로 유의미한 연관성이 확인되었으며, 취약성, 활동성 및 보고된 만족도 수준과 같은 더 광범위한 지표들에서도 변화가 관찰되었으나, 이러한 지표들의 통계적 유의성은 다소 미약했다 [7].
이 결과는 임상적 의미가 있는데, 노화하는 반려동물을 대상으로 NAD+ 관련 중재를 구체적으로 평가한 대조군 연구가 상대적으로 적기 때문이다. 그러나 이는 NAD+ 단독이 아닌 복합 중재를 사용한 단일 연구였으며, 모든 치료군에서 개선이 관찰되었다. 따라서 연구자들은 보고된 변화 중 일부가 위약과 유사한 효과, 주인의 기대, 증가된 관심 또는 연구 참여 자체에 의해 영향을 받았을 가능성을 지적했습니다.
무엇을 현실적으로 기대할 수 있고, 무엇을 기대할 수 없는가?
현재의 증거를 바탕으로 볼 때, 몇 가지 결론은 비교적 타당하다고 볼 수 있다.
NAD+ 수치는 나이가 들면서 여러 조직과 생물학적 조건에서 감소하는 것으로 보이며, 이러한 감소를 설명할 수 있는 몇 가지 메커니즘이 제안되었는데, 여기에는 CD38 활성 증가, DNA 복구 과정에서의 NAD+ 소모 증가, 그리고 NAD+ 합성 및 회수 경로의 잠재적 변화 등이 그 예로 제시되었다 [1,2].
단식과 칼로리 제한은 또한 AMPK, NAMPT, NAD+/NADH 균형 및 시르투인을 포함하는 경로를 통해 NAD+ 대사와 생물학적으로 타당하고 비교적 잘 입증된 연관성을 가지고 있다 [1].
인간을 대상으로 한 연구에서 NR 및 NMN과 같은 경구용 NAD+ 전구체는 특정 연구 조건 하에서 혈중 NAD+ 또는 관련 대사산물의 수치를 증가시킬 수 있음이 여러 차례 입증되었다 [6].
동물 연구에서도 특정 모델에서 NAD+ 전구체를 투여한 후 미토콘드리아 기능, 줄기세포 활성, 스트레스에 대한 세포 반응 및 수명에 변화가 나타난 것으로 밝혀졌습니다 [3]. 초기 인간 대상 연구에서는 특정 질환을 가진 집단에서 NAD+ 바이오마커 및 탐색적 임상 지표의 변화를 확인했다 [4].
이러한 결과는 NAD+ 보충이 인간의 노화를 역전시킨다는 것을 입증하지는 않는다.
또한 현재 데이터에 따르면, NAD+ 전구체를 보충한다고 해서 인간의 수명이 연장되거나 단식이나 칼로리 제한이 주는 모든 생리적 효과가 재현된다는 사실은 입증되지 않았다.
마찬가지로, 노화 생물학과 관련된 바이오마커 수치가 증가한다고 해서 그 자체만으로는 건강한 수명의 개선, 생물학적 연령의 감소, 노화 속도 둔화, 또는 생존 기간 연장을 입증하지는 못합니다.
이 분야는 여전히 활발하고 중요한 연구 분야로 남아 있지만, 현재 가장 확실한 증거는 인체에서 나타나는 광범위한 노화 방지 효과보다는 메커니즘, 바이오마커의 변화 및 일부 실험 결과에 관한 것이다.
현재 증거의 한계
- NAD+ 보충과 수명 연장, 미토콘드리아 기능 개선, 노화 생물학적 변화 간의 연관성을 보여주는 가장 강력한 연구 결과는 주로 동물 실험, 특히 생쥐 모델 연구에서 도출되었습니다. 인간을 대상으로 한 연구에서는 단기 및 중기적인 바이오마커 변화와 안전성 데이터가 확인되었으나, 수명 연장이나 포괄적인 노화 방지 효과는 입증되지 않았다 [3].
- 동물의 수명에 관한 연구 결과를 인간에게 무조건 적용할 수는 없는데, 이는 종마다 신진대사, 수명, 질병 발병 양상, NAD+의 생물학적 특성, 투여량 및 실험 조건이 다르기 때문이다.
- 단식, 칼로리 제한 및 NAD+ 대사와의 연관성은 기전적 근거를 갖추고 있으나, 인간에서 정확한 용량-반응 관계는 아직 명확히 규명되지 않았다. 사람에서 NAD+ 수치의 특정 변화를 유발하기 위해 얼마나 오랫동안, 얼마나 자주 단식을 해야 하며, 어느 정도의 칼로리 제한이 필요한지는 아직 밝혀지지 않았다 [1].
- 표준화된 단식 프로토콜 시행 전후로 특정 조직 내 NAD+ 수치를 직접 측정한 인체 연구는 아직 제한적이므로, 기전적 결론을 단식에 관한 정확한 권고 사항으로 해석해서는 안 된다.
- 파킨슨병을 비롯한 특정 질환에서 NAD+ 전구체에 관한 인체 연구 증거는 아직 초기 단계에 머물러 있으며, 광범위한 노화 방지 효과나 질병 경과를 개선하는 증거로 해석되어서는 안 된다 [4].
- NAD+ 수치나 관련 바이오마커 수치가 증가한다고 해서, 반드시 생물학적 나이, 건강 수명, 기대 수명, 신체 기능, 인지 기능 또는 질병 위험이 개선되는 것은 아닙니다.
- NAD+ 전구체 보충은 단식이나 칼로리 제한과 생물학적으로 동등한 것으로 간주되어서는 안 됩니다. 단식은 NAD+ 대사를 넘어서는 수많은 대사적, 호르몬적, 신호 전달적 변화를 유발하기 때문입니다.
- 프테로스틸벤과의 결합과 같은 증거들은, 레스베라트롤이나 장수와 관련된 다른 화합물과 결합된 NAD+ 전구체가 가산적이거나 더 강력한 항노화 효과를 제공한다는 사실을 입증하지는 못한다 [5].
- 메트포르민, 라파마이신, 레스베라트롤 또는 장수와 관련이 있는 기타 화합물과의 비교는 기전적 성격에 불과하며, 이러한 중재가 동등하거나 상호 대체 가능한 효과를 보장한다는 증거는 되지 않는다.
- 개들의 인지 기능에 관한 이 연구는 NAD+ 단독이 아닌 복합 중재를 활용한 단일 대조 연구이다. 또한 다양한 치료군에서 개선이 관찰되었기 때문에, 중재에 특정한 효과를 해석하기가 어려워진다 [7].
- 인간을 대상으로 한 안전성 및 임상 결과에 대한 장기 데이터는 단기 바이오마커 연구에 비해 여전히 훨씬 더 제한적이며, 특히 NAD+ 전구체가 몇 주나 몇 달이 아닌 수년에 걸쳐 사용될 경우 더욱 그러하다.
면책 조항
이 기사는 오로지 교육적 목적과 과학적 연구 결과를 요약하는 데 그 목적이 있습니다. 이는 사람을 대상으로 한 의학적 조언이나 동물을 대상으로 한 수의학적 조언을 구성하지 않습니다.
NAD+, NAD+ 전구체, 단식, 칼로리 제한, 레스베라트롤, 프테로스틸벤, 메트포르민, 라파마이신 및 장수 맥락에서 논의되는 기타 화합물은 구체적인 승인된 적응증과 적절한 임상적 증거가 없는 한, 노화를 역전시키거나 인간의 수명을 연장하거나 질병을 예방 또는 치료하는 검증된 방법으로 해석되어서는 안 됩니다.
NAD+ 및 그 전구체들은 FDA나 EMA가 승인한 노화 치료법이나, 인간의 수명 연장이 입증된 치료법으로 제시되어서는 안 됩니다.
단식과 칼로리 제한은 모든 사람에게 적합한 것은 아니며, 일부 사람들에게는 추가적인 위험을 초래할 수 있습니다. 임신 중이거나 수유 중인 여성, 당뇨병 환자, 혈당 강하제를 복용 중인 사람, 과거 식이 장애 병력이 있거나 저체중인 사람, 특정 만성 질환이 있거나 음식 섭취에 따라 효과가 달라지는 약물을 복용 중인 분들은 단식이나 상당한 칼로리 제한에 대해 자격을 갖춘 의료 전문가와 상담해야 합니다.
노화 관련 과정에 영향을 미치기 위한 새로운 보충제, 단식 요법, 약물 또는 기타 중재를 시작하기 전에 자격을 갖춘 의료 전문가와 상담해야 합니다. 반려동물에 관한 질문은 자격을 갖춘 수의사와 상담해야 합니다.
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