Il NAD+ è diventato un'importante area di ricerca sulla longevità a causa dei suoi legami con l'invecchiamento cellulare, il metabolismo e i risultati sulla durata della vita osservati nei modelli animali. Parte di questa ricerca ha un significato scientifico rilevante, in particolare a livello meccanicistico e preclinico. Tuttavia, le prove che indicano come il NAD+ influenzi i percorsi legati all'invecchiamento negli animali non sono la stessa cosa delle prove che l'integrazione di NAD+ inverta l'invecchiamento negli umani. In tutto l'articolo manteniamo questa distinzione e discutiamo anche di come il digiuno si inserisca nella biologia del NAD+, poiché il digiuno e la restrizione calorica sono tra gli stati metabolici meglio caratterizzati associati a cambiamenti nei percorsi dipendenti dal NAD+.
Perché i livelli di NAD+ diminuiscono con l'età?
Il calo dei livelli di NAD+ legato all'età è uno dei risultati riportati con maggiore coerenza in questo campo di ricerca. Livelli inferiori di NAD+ sono stati osservati nel sangue e in molti tessuti con l'avanzare dell'età nei modelli animali e, in misura crescente, anche negli studi sugli uomini [1]. A questo declino possono contribuire diversi meccanismi correlati tra loro.
Uno dei meccanismi proposti prevede un aumento del consumo di NAD+ da parte di CD38. CD38 è un enzima che degrada il NAD+ e la sua attività sembra aumentare con l'età. Ciò potrebbe essere dovuto in parte all'accumulo di cellule senescenti, che hanno smesso di dividersi ma rimangono metabolicamente attive e possono contribuire alla segnalazione infiammatoria, nonché a un aumento del numero di cellule immunitarie che esprimono CD38.
Studi sui topi privi del gene CD38 hanno dimostrato che l'attività della CD38 contribuisce in modo significativo alla perdita di NAD+ correlata all'età e alle conseguenti alterazioni della funzione mitocondriale. Questi effetti sembrano coinvolgere, almeno in parte, i percorsi associati all'enzima mitocondriale SIRT3, dipendente dal NAD+ [2].
Il secondo meccanismo è legato ai danni al DNA che si accumulano e al maggiore consumo di NAD+ da parte degli enzimi PARP. I danni al DNA aumentano nel tempo e le proteine PARP partecipano alla riparazione del DNA, utilizzando il NAD+ come substrato. Un'attività di riparazione maggiore e più persistente può quindi aumentare il consumo di NAD+ [1].
A questo processo possono contribuire anche i cambiamenti legati all'età nella sintesi del NAD+. Alcuni studi suggeriscono che l'attività del percorso di recupero del NAD+, compresi i percorsi regolati dall'enzima NAMPT, possa diminuire con l'età in alcuni tessuti. Se ciò accade, la disponibilità di NAD+ può essere limitata da due lati: da un maggiore consumo e da una minore rigenerazione [1].
Insieme, questi meccanismi descrivono una situazione biologica in cui le cellule senescenti possono produrre o recuperare NAD+ in modo meno efficiente, consumandone allo stesso tempo di più. Questa combinazione potrebbe spiegare in parte il graduale calo dei livelli di NAD+ osservato con l'età.
L'integrazione di NAD+ può davvero „invertire” alcuni marker dell'invecchiamento?
Il termine „inversione dell'invecchiamento” deve essere distinto da risultati di ricerca più specifici e misurabili.
L'inversione dell'invecchiamento in senso lato, ovvero il ringiovanimento biologico dell'uomo in molteplici sistemi di organi e processi legati all'invecchiamento, non è stata dimostrata in studi clinici controllati sull'uomo. Nessuno studio pubblicato che ha coinvolto esseri umani ha dimostrato che l'integrazione di NAD+ inverta l'invecchiamento come fenomeno che interessa l'intero organismo.
Le ricerche sui singoli biomarker e sui processi biologici legati all'invecchiamento sono più complesse.
Gli studi sugli animali hanno fornito risultati significativi. In uno studio influente sui topi, il riboside di nicotinamide ha aumentato i livelli di NAD+ e attivato la risposta mitocondriale alle proteine ripiegate in modo errato, ovvero una via di risposta allo stress cellulare. Il trattamento è stato anche associato al miglioramento della funzione mitocondriale e delle cellule staminali muscolari, nonché al prolungamento della vita degli animali trattati [3].
Questi risultati hanno aumentato significativamente l'interesse per i precursori del NAD+ nella biologia dell'invecchiamento. Tuttavia, derivano da un modello animale. Questo tipo di estensione della vita non è stato dimostrato negli umani, e gli studi che utilizzano la durata della vita umana come endpoint richiederebbero periodi di osservazione molto lunghi.
I primi studi sugli esseri umani hanno analizzato parametri biologici e clinici più specifici. In uno studio di fase I che ha coinvolto persone affette dal morbo di Parkinson, il riboside di nicotinamide orale ha aumentato i livelli di NAD+ nel cervello ed è stato associato a lievi cambiamenti clinici e a variazioni dei biomarker correlati all'infiammazione e ai processi della malattia [4].
Questo rappresenta un segnale precoce proveniente da studi sull'uomo in una specifica popolazione con una malattia. Non dovrebbe tuttavia essere interpretato come prova di un generale effetto anti-invecchiamento in soggetti sani. Si è trattato di uno studio di fase precoce, focalizzato principalmente su sicurezza, fattibilità, attività biologica ed esiti clinici esplorativi, piuttosto che sulla dimostrazione che il NR modifichi il processo di invecchiamento o inverta la malattia.
Il riassunto più preciso è quindi che l'integrazione di NAD+ ha influenzato diversi processi molecolari e cellulari legati all'invecchiamento nei modelli animali, mentre i primi studi sugli umani hanno mostrato effetti biologici in situazioni selezionate. L'inversione dell'invecchiamento in senso lato negli esseri umani non è stata confermata.
Cos'è il NAD+: in cosa consiste realmente questo composto?
La relazione tra il digiuno e il NAD+ ha basi meccanicistiche biologicamente plausibili e relativamente ben caratterizzate.
Una delle vie importanti è l'AMPK, ovvero la proteina chinasi attivata dall'AMP. L'AMPK agisce come un sensore energetico cellulare e diventa più attiva quando la disponibilità di energia nella cellula diminuisce, tra le altre cose durante il digiuno e la restrizione calorica.
L'attivazione dell'AMPK può influenzare la NAMPT, un enzima importante della via di recupero del NAD+. Una maggiore attività della NAMPT può contribuire a cambiamenti nella disponibilità di NAD+ e nel rapporto NAD+/NADH, il che a sua volta può influenzare gli enzimi dipendenti dal NAD+, come la SIRT1 [1].
Ciò crea una via metabolica interconnessa che coinvolge lo stato energetico cellulare, la segnalazione dell'AMPK, il recupero del NAD+ e l'attività delle sirtuine. Studi sugli animali relativi alla restrizione calorica hanno dimostrato che questi adattamenti metabolici possono aiutare a preservare o modificare le vie legate al NAD+, che altrimenti cambiano con l'età [1].
Questa relazione ha quindi basi meccanicistiche più solide rispetto a molte affermazioni generalizzate secondo cui un determinato elemento dello stile di vita „aumenta il NAD+”.
Tuttavia, permangono notevoli incertezze nel trasporre questi risultati sugli esseri umani. Gran parte degli studi meccanicistici dettagliati è stata condotta su animali o in modelli cellulari. Gli studi sull'uomo che misurano direttamente i cambiamenti del NAD+ nel sangue o nei tessuti prima e dopo protocolli di digiuno rigorosamente controllati rimangono limitati.
Di conseguenza, i dati attuali non consentono di determinare l'esatta durata del digiuno, la sua frequenza o il grado di restrizione calorica che provocherebbero in modo ripetibile un determinato aumento di NAD+ negli esseri umani. La direzione della correlazione biologica è piuttosto ben supportata, ma l'entità, la tempistica e il significato clinico di questo effetto negli esseri umani sono definiti in modo meno chiaro.
Sirtuine, restrizione calorica e NAD+: come sono correlati tra loro?
Le sirtuine rappresentano un importante collegamento meccanicistico tra restrizione calorica, digiuno e metabolismo del NAD+.
Le sirtuine richiedono NAD+ come substrato. Poiché il digiuno e la restrizione calorica possono alterare i meccanismi cellulari di rilevamento dell'energia e il rapporto NAD+/NADH attraverso vie che coinvolgono AMPK e NAMPT, questi stati metabolici possono anche influenzare l'attività delle sirtuine [1].
Questa dipendenza è uno dei motivi per cui le sirtuine sono state ampiamente studiate nella biologia della restrizione calorica. In molti modelli animali, la restrizione calorica è stata associata a una vita più lunga o a un ritardo nello sviluppo di alcuni cambiamenti legati all'età. Le sirtuine sono state analizzate come uno dei possibili gruppi di mediatori che collegano la ridotta disponibilità di nutrienti ai successivi effetti sulla funzione mitocondriale, sulla resistenza allo stress, sul metabolismo e sulla regolazione genica.
Concettualmente la relazione si può riassumere in questo modo: la restrizione calorica influisce sul metabolismo legato al NAD+, il quale a sua volta può agire sull'attività delle sirtuine dipendente dal NAD+. Questo percorso non va tuttavia interpretato come una semplice sequenza lineare in cui un intervento riproduce automaticamente tutti gli effetti successivi di un altro.
L'integrazione con precursori del NAD+ può in determinate condizioni aumentare la disponibilità di substrati legati al NAD+, ma ciò non significa che ripristini l'intero stato fisiologico associato al digiuno o alla restrizione calorica.
Il digiuno provoca ampi cambiamenti metabolici e ormonali che coinvolgono insulina, glucagone, metabolismo degli acidi grassi, produzione di corpi chetonici, AMPK, segnalazione di mTOR, rilevamento dei nutrienti e altre vie. L'aumento del NAD+ tramite integrazione influisce solo su una parte di questa più ampia rete biologica.
Per questo motivo, l'integrazione con precursori di NAD+ e il digiuno non devono essere considerati strategie intercambiabili. I loro meccanismi si sovrappongono in parte, ma non sono biologicamente equivalenti.
Come si confronta il NAD+ con altri composti promossi nel contesto della longevità?
I precursori del NAD+ appartengono a diversi gruppi di composti spesso discussi nella ricerca sull'invecchiamento e sulla longevità. Altri includono il resveratrolo, il pterostilbene, la metformina e la rapamicina, sebbene queste sostanze agiscano attraverso diversi percorsi biologici e abbiano basi di prove e contesti normativi molto diversi.
Il resveratrolo e lo pterostilbene vengono spesso discussi insieme ai precursori del NAD+, poiché tutti questi composti sono stati studiati nel contesto della biologia delle sirtuine. Il NAD+ è richiesto come substrato per le sirtuine, mentre il resveratrolo e i composti correlati sono stati studiati per il loro possibile effetto sulla segnalazione legata alle sirtuine.
Questa sovrapposizione meccanicistica ha contribuito all'interesse per la combinazione di precursori del NAD+ con polifenoli correlati. Un esempio è la combinazione di nicotinammide riboside e pterostilbene analizzata in studi sugli uomini [5]. Tuttavia, la sola esistenza di una giustificazione meccanicistica o di uno studio sulla combinazione non dimostra che tali combinazioni prolunghino la vita o forniscano ampi effetti anti-invecchiamento negli esseri umani.
Altri composti comunemente associati alla ricerca sulla longevità influenzano parzialmente altre vie. La metformina viene spesso discussa nel contesto della AMPK e della segnalazione metabolica, mentre la rapamicina agisce principalmente inibendo mTOR. Queste vie possono intersecarsi con la biologia del NAD+ e delle sirtuine, ma non devono essere considerate meccanismi intercambiabili.
Rispetto a molti composti discussi in contesti di longevità commerciale, i precursori orali di NAD+, come NR e NMN, hanno accumulato una crescente base di studi clinici randomizzati e controllati con placebo sull'uomo che indicano come possano aumentare i livelli di NAD+ o di metaboliti correlati al NAD+ nel sangue e siano generalmente ben tollerati nei periodi di studio a breve e medio termine [6].
Tuttavia, le prove che questi composti aumentino i biomarcatori del NAD+ non equivalgono alla prova che prolunghino la vita, prevengano l'invecchiamento o garantiscano ampi effetti anti-invecchiamento negli esseri umani.
La stessa distinzione vale per altri composti associati alla longevità. Nessuna delle sostanze qui discusse dovrebbe essere descritta come avente dimostrato definitivamente di prolungare la vita umana sulla base delle attuali ricerche cliniche disponibili.
Un'area di ricerca distinta riguarda gli animali da compagnia. In uno studio randomizzato e controllato è stata valutata la combinazione di un nuovo precursore del NAD+ e di un composto senolitico in cani anziani con disturbi cognitivi da lievi a moderati. Lo studio ha evidenziato un'associazione statisticamente significativa con il miglioramento della funzione cognitiva valutata dai proprietari nell'endpoint principale, nonché cambiamenti più ampi in parametri come fragilità, attività e livello di soddisfazione riportato, che sono risultati meno statisticamente definiti [7].
Questo risultato ha rilevanza traslazionale, poiché un numero relativamente ristretto di studi controllati ha valutato gli interventi legati al NAD+ specificamente negli animali da compagnia che invecchiano. Si è trattato tuttavia di un singolo studio, che ha utilizzato un intervento combinato anziché il solo NAD+, ed è stato osservato un miglioramento in tutti i gruppi di trattamento. I ricercatori hanno quindi evidenziato la possibilità che parte dei cambiamenti segnalati potesse essere influenzata da effetti simili al placebo, dalle aspettative dei proprietari, da una maggiore attenzione o dalla partecipazione stessa allo studio.
Cosa ci si può realisticamente aspettare e cosa no?
Sulla base delle prove attuali, diverse conclusioni possono essere considerate relativamente ben fondate.
I livelli di NAD+ sembrano diminuire con l'età in molti tessuti e condizioni biologiche, e sono stati proposti diversi meccanismi per spiegare questo declino, tra cui una maggiore attività di CD38, un maggiore consumo di NAD+ durante la riparazione del DNA e possibili alterazioni nella sintesi e nei percorsi di recupero del NAD+ [1,2].
Il digiuno e la restrizione calorica hanno anche un legame biologicamente plausibile e relativamente ben supportato con il metabolismo del NAD+ attraverso vie che coinvolgono AMPK, NAMPT, l'equilibrio NAD+/NADH e le sirtuine [1].
Studi sull'uomo hanno dimostrato ripetutamente che i precursori orali del NAD+, come NR e NMN, possono aumentare i livelli di NAD+ circolante o di metaboliti correlati in determinate condizioni di studio [6].
Gli studi sugli animali hanno anche dimostrato alterazioni della funzione mitocondriale, dell'attività delle cellule staminali, delle risposte cellulari allo stress e della durata della vita in seguito alla somministrazione di precursori del NAD+ in modelli selezionati [3]. I primi studi sugli umani hanno identificato cambiamenti nei biomarker del NAD+ e nei parametri clinici esplorativi in popolazioni specifiche con malattie [4].
Questi risultati non dimostrano che l'integrazione di NAD+ inverta l'invecchiamento negli esseri umani.
I dati attuali non dimostrano inoltre che l'integrazione con precursori del NAD+ prolunghi la vita umana né che riproduca tutti gli effetti fisiologici del digiuno o della restrizione calorica.
Allo stesso modo, l'aumento di un biomarcatore associato alla biologia dell'invecchiamento non dimostra di per sé un miglioramento della durata della vita in salute, una riduzione dell'età biologica, un rallentamento dell'invecchiamento o un prolungamento della sopravvivenza.
Questo campo rimane un'area attiva e rilevante della ricerca scientifica, ma attualmente le prove più forti riguardano i meccanismi, i cambiamenti dei biomarcatori e determinati risultati sperimentali, piuttosto che un ampio effetto anti-invecchiamento negli esseri umani.
Limiti delle prove attuali
- I risultati più forti che collegano l'integrazione di NAD+ all'estensione della vita, al miglioramento della funzione mitocondriale e ai cambiamenti nella biologia dell'invecchiamento provengono principalmente da studi sugli animali, in particolare da modelli murini. Gli studi sugli umani hanno mostrato cambiamenti nei biomarcatori e dati sulla sicurezza a breve e medio termine, ma non hanno confermato l'estensione della vita o un'azione anti-invecchiamento complessiva [3].
- I risultati relativi alla durata della vita degli animali non possono essere trasferiti automaticamente agli uomini, poiché le specie differiscono per metabolismo, durata della vita, sviluppo delle malattie, biologia del NAD+, dosaggio e condizioni sperimentali.
- La relazione tra digiuno, restrizione calorica e metabolismo del NAD+ ha un supporto meccanicistico, ma l'esatta relazione dose-risposta negli esseri umani rimane scarsamente definita. Non è ancora noto quanto debba essere lungo e frequente il digiuno, né quale grado di restrizione calorica sarebbe necessario per indurre un determinato cambiamento nei livelli di NAD+ negli esseri umani [1].
- Gli studi sugli esseri umani che misurano direttamente il NAD+ in tessuti specifici prima e dopo protocolli di digiuno standardizzati rimangono limitati, pertanto le conclusioni meccanicistiche non dovrebbero essere trasformate in raccomandazioni precise sul digiuno.
- Le prove derivate da studi sull'uomo riguardanti i precursori del NAD+ in malattie specifiche, inclusa la malattia di Parkinson, rimangono a uno stadio precoce e non dovrebbero essere interpretate come prove di un'ampia azione anti-invecchiamento o modificante la malattia [4].
- L'aumento dei livelli di NAD+ o dei biomarker correlati non significa automaticamente un miglioramento dell'età biologica, dell'aspettativa di vita in buona salute, della longevità, dell'efficienza fisica, delle funzioni cognitive o del rischio di malattie.
- L'integrazione di precursori di NAD+ non deve essere considerata biologicamente equivalente al digiuno o alla restrizione calorica, poiché il digiuno induce numerosi cambiamenti metabolici, ormonali e di segnalazione che vanno oltre il metabolismo del NAD+.
- Le prove relative alle combinazioni, come il NR con il pterostilbene, non confermano che i precursori del NAD+ associati al resveratrolo o ad altri composti associati alla longevità forniscano effetti anti-invecchiamento additivi o superiori [5].
- I confronti con metformina, rapamicina, resveratrolo o altri composti associati alla longevità hanno natura meccanicistica e non costituiscono prova che tali interventi producano effetti equivalenti o mutualmente intercambiabili.
- Lo studio discusso sulla funzione cognitiva nei cani è uno studio controllato singolo che utilizza un intervento combinato anziché il solo NAD+. I miglioramenti sono stati osservati anche in diversi gruppi di trattamento, il che complica l'interpretazione dell'effetto specifico dell'intervento [7].
- I dati a lungo termine sulla sicurezza e sugli esiti clinici nell'uomo rimangono significativamente più limitati rispetto agli studi a breve termine sui biomarker, in particolare quando i precursori del NAD+ vengono utilizzati per anni anziché per settimane o mesi.
Disclaimer
L'articolo ha uno scopo esclusivamente educativo e di sintesi della ricerca scientifica. Non costituisce consulenza medica per gli umani né parere veterinario per gli animali.
NAD+, i precursori di NAD+, il digiuno, la restrizione calorica, il resveratrolo, il pterostilbene, la metformina, la rapamicina o altri composti discussi nel contesto della longevità non devono essere interpretati come metodi provati per invertire l'invecchiamento, prolungare la vita umana, prevenire malattie o curare patologie, a meno che non esista un'indicazione specifica approvata e adeguate prove cliniche.
Il NAD+ e i suoi precursori non dovrebbero essere presentati come trattamenti approvati dalla FDA o dall'EMA per l'invecchiamento, né come terapie per le quali sia stato dimostrato il prolungamento della vita umana.
Il digiuno e la restrizione calorica non sono adatti a tutti e possono comportare rischi aggiuntivi per alcune persone. Le donne in gravidanza o in allattamento, le persone con diabete, coloro che assumono farmaci per abbassare i livelli di glucosio, che hanno una storia di disturbi alimentari, sottopeso, determinate malattie croniche o che assumono farmaci la cui efficacia dipende dall'assunzione di cibo, dovrebbero discutere del digiuno o di una significativa restrizione calorica con un operatore sanitario qualificato.
Prima di iniziare a usare un nuovo integratore, un regime di digiuno, un farmaco o qualsiasi altro intervento volto a influenzare i processi legati all'invecchiamento, è necessario consultare un operatore sanitario qualificato. Le domande relative agli animali domestici devono essere discusse con un medico veterinario qualificato.
Riferimenti
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