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NAD+

Effetti collaterali e sicurezza del NAD+: cosa c'è da sapere prima di iniziare l'assunzione?

Prima di utilizzare qualsiasi prodotto correlato al NAD+, è utile comprendere cosa mostrano realmente i dati pubblicati sulla sicurezza negli esseri umani. I risultati relativi alla sicurezza variano anche a seconda della via di somministrazione, pertanto capsule orali, cerotti transdermici, iniezioni e infusioni endovenose non devono essere trattati come se avessero un profilo di effetti collaterali identico. Questa guida raccoglie i risultati degli studi sugli esseri umani, discute le possibili controindicazioni e le lacune nei dati sulle interazioni farmacologiche e spiega cosa si può dire realisticamente sulla „sicurezza a lungo termine”, considerando che gli studi clinici in questo settore sono ancora relativamente nuovi.

Effetti indesiderati comuni a seconda della forma: orale, cerotti, iniezioni ed EV

I precursori orali del NAD+, come NR e NMN, hanno mostrato in genere una buona tollerabilità in numerosi studi clinici randomizzati e controllati con placebo sull'uomo.

In uno studio di 8 settimane sul riboside nicotinamide a dosaggi fino a 1000 mg al giorno, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nell'incidenza di effetti collaterali tra il gruppo NR e il gruppo placebo, e non sono stati segnalati effetti collaterali gravi [1].

Uno studio a dosaggi ripetuti che valutava la combinazione di NR e pterostilbene ha anch'esso riscontrato che l'intervento è stato ben tollerato per la durata dello studio [2].

Gli studi sulla sicurezza dell'NMN nell'uomo hanno analogamente dimostrato l'assenza di gravi effetti avversi a dosi fino a 1250 mg al giorno per 4 settimane [3], nonché dopo dosi singole fino a 500 mg [4].

Quando in questi studi sono stati segnalati eventi avversi lievi, questi includevano solitamente sintomi come mal di testa, lieve fastidio gastrointestinale e stanchezza. È importante notare che alcuni di questi sintomi si sono verificati anche nei partecipanti che ricevevano il placebo con frequenza simile, rendendo difficile stabilire se ciascun sintomo segnalato fosse direttamente causato dal composto in studio [1,5].

Alle dosi più elevate testate in uno studio di sicurezza di fase I, sono stati somministrati 3000 mg di riboside di nicotinamide al giorno a soggetti affetti da malattia di Parkinson per 30 giorni ed è stato osservato che l'intervento è stato tollerato per la durata dello studio [6].

I cerotti transdermici hanno un database sulla sicurezza umana notevolmente inferiore.

Come illustrato nella nostra guida dedicata ai cerotti al NAD+, i dati provenienti da studi clinici controllati su soggetti umani relativi a questa via di somministrazione si limitano a un piccolo studio pilota. In tale studio, i cerotti al NAD+ che utilizzavano la ionoforesi hanno causato un’irritazione cutanea lieve e transitoria in circa 25% partecipanti [7].

Questo è un effetto cutaneo locale, non un sintomo sistemico osservato con alcune altre vie di somministrazione.

Nel caso di iniezioni sottocutanee o intramuscolari di NAD+, i dati controllati provenienti da studi sull'uomo che caratterizzino in dettaglio gli effetti collaterali rimangono limitati.

Come discusso nella nostra guida alle iniezioni, ulteriori problemi di sicurezza derivano dalla modalità di somministrazione stessa. Questi includono dolore o irritazione locale, lividi, reazioni nel sito di iniezione e la possibilità di infezione se non vengono seguite le regole di preparazione e somministrazione sterile.

Questi rischi vanno distinti dai possibili effetti farmacologici dello stesso NAD+.

La somministrazione endovenosa ha prodotto il segnale di tolleranza più evidente specifico per la via di somministrazione trattata in questa guida.

Uno studio retrospettivo di real-world evidence, che ha confrontato il NAD+ per via endovenosa somministrato commercialmente con il riboside di nicotinamide per via endovenosa, ha rilevato che i soggetti che ricevevano NAD+ IV manifestavano più frequentemente sintomi gastrointestinali, tra cui nausea, e sintomi cardiaci, tra cui palpitazioni, rispetto a quelli che ricevevano NR IV negli stessi contesti clinici [8].

Questa è un'importante osservazione specifica per via di somministrazione.

Suggerisce che la somministrazione endovenosa diretta di NAD+ possa avere un profilo di tolleranza diverso rispetto ai precursori orali di NAD+ e alla somministrazione endovenosa di composti precursori correlati.

Poiché tuttavia questi risultati provenivano da uno studio retrospettivo di real-world evidence e non da uno studio randomizzato controllato, essi devono essere considerati come un segnale di sicurezza e non come una prova comparativa definitiva.

Controindicazioni e chi dovrebbe evitare il NAD+

Gli studi disponibili non forniscono un elenco completo delle controindicazioni formali per ciascun prodotto a base di NAD+ o per ogni via di somministrazione. Esistono tuttavia gruppi che sono stati esclusi dagli studi clinici o che, per altri motivi, richiedono maggiore cautela.

Le persone in gravidanza o in allattamento non sono state adeguatamente studiate negli studi clinici sul NAD+ a cui facciamo riferimento nelle nostre guide.

Gli studi disponibili non hanno in genere incluso partecipanti in gravidanza o in allattamento, pertanto mancano dati sulla sicurezza in queste popolazioni.

Per questo motivo, l'uso di NAD+ o dei precursori di NAD+ durante la gravidanza o l'allattamento deve essere discusso con un operatore sanitario adeguatamente qualificato prima di iniziare l'assunzione.

Anche le persone con una storia personale o familiare di cancro richiedono un approccio più personalizzato.

Come discusso più in dettaglio nella nostra guida sulla ricerca sulle malattie, uno studio preclinico ha dimostrato che l'integrazione di riboside di nicotinamide era associata a un aumento dell'incidenza di tumori e metastasi cerebrali in un modello murino di tumore al seno triplo negativo [9].

Questo risultato non è stato confermato nell'uomo e proveniva da un modello animale specifico.

Allo stesso tempo, il metabolismo del NAD+ ha una relazione complessa con la biologia dei tumori, poiché le cellule tumorali in rapida divisione possono fare grande affidamento sui percorsi di recupero del NAD+ per sostenere il metabolismo e la crescita.

Per questo motivo, i risultati generali di sicurezza ottenuti in soggetti sani o in popolazioni senza tumore non devono essere automaticamente estesi a persone con tumore attivo, anamnesi di tumore o potenzialmente a rischio aumentato di cancro.

Le persone in tali situazioni dovrebbero discutere l'integrazione legata al NAD+ con il proprio oncologo o un altro medico adeguatamente qualificato.

I bambini e gli adolescenti rappresentano un altro gruppo per il quale i dati di sicurezza dedicati rimangono limitati.

La maggior parte degli studi sull'uomo riguardanti NR, NMN e composti correlati ha coinvolto adulti, spesso di età media o avanzata.

Il dosaggio pediatrico, la sicurezza, l'impatto sullo sviluppo e gli effetti a lungo termine non sono stati adeguatamente stabiliti.

Le persone con alcune malattie cardiovascolari potrebbero anche richiedere maggiore cautela, in particolare quando si prende in considerazione il NAD+ endovenoso o iniettabile.

Ciò riguarda soprattutto i sintomi legati al cuore segnalati nello studio retrospettivo IV [8].

Questo va interpretato come un problema specifico della via di somministrazione e non come una controindicazione universale applicabile in ugual misura a tutte le forme di NAD+ e dei suoi precursori.

Le persone con allergia o ipersensibilità diagnosticata agli ingredienti di uno specifico prodotto dovrebbero evitare tali ingredienti.

I potenziali allergeni o sostanze irritanti possono essere ingredienti inattivi, conservanti, eccipienti, adesivi utilizzati nei cerotti o componenti presenti nelle formulazioni iniettabili.

Nei prodotti per iniezione, alcuni diluenti batteriostatici possono contenere conservanti come l'alcol benzilico, che non è adatto a tutti.

Il NAD+ interagisce con altri integratori o farmaci?

La ricerca sulle interazioni farmacologiche rappresenta una lacuna significativa nella letteratura attuale sul NAD+.

Studi clinici dedicati che valutano le interazioni tra i precursori del NAD+ e i farmaci prescritti di comune utilizzo sono limitati.

Molti studi clinici hanno limitato la possibilità di alterare i risultati escludendo i partecipanti che assumevano determinati farmaci, anziché studiare deliberatamente se tali farmaci interagiscono con NR, NMN o altri composti correlati al NAD+.

L'assenza di interazioni segnalate in tali studi non deve quindi essere interpretata come prova che non si verifichino interazioni clinicamente significative.

Una certa cautela può essere dedotta dai percorsi biologici influenzati dal metabolismo del NAD+.

Ad esempio, in alcuni studi sugli uomini è stato osservato un effetto sulla regolazione del glucosio e sulla sensibilità all'insulina, sebbene i risultati non siano stati coerenti in tutti gli studi.

Le persone che assumono insulina o altri farmaci che riducono i livelli di glucosio dovrebbero quindi discutere l'uso dei precursori del NAD+ con il proprio medico, soprattutto se esiste la possibilità di variazioni dei livelli di glucosio nel sangue o della sensibilità all'insulina.

Allo stesso modo, in alcuni studi sul NR sono stati valutati i parametri cardiovascolari e vascolari, compresi i risultati relativi alla pressione sanguigna.

Le persone che assumono farmaci antipertensivi o altri farmaci cardiovascolari possono quindi trarre beneficio da una valutazione professionale prima di iniziare un integratore correlato al NAD+.

Anche la ricerca sulla combinazione con altri integratori è limitata.

Non esistono studi controllati dedicati che stabiliscano la sicurezza o l'efficacia dell'abbinamento di precursori di NAD+ con molti prodotti spesso promossi insieme ad essi, come il resveratrolo, gli integratori di collagene o altri composti associati alla longevità.

Alcuni prodotti sono stati studiati in combinazioni specifiche, ma i risultati non devono essere automaticamente generalizzati a ogni formulazione o a ogni combinazione di integratori.

Le affermazioni secondo cui due prodotti mostrano un determinato „effetto sinergico” vanno quindi trattate con cautela, a meno che tale combinazione non sia stata direttamente studiata.

Poiché gli studi formali sulle interazioni rimangono limitati, l'approccio più affidabile è la revisione dell'elenco completo dei farmaci e degli integratori da parte di un medico o di un farmacista.

È NAD+ sicuro a lungo termine? Cosa si sa realmente?

Il termine „sicurezza a lungo termine” richiede un uso cauto in relazione ai precursori del NAD+.

Gli studi sugli esseri umani sono durati in genere da studi a dose singola fino a diverse settimane o mesi, con alcuni studi che hanno coperto un periodo di circa un anno [1,2,3,6].

Ciò fornisce informazioni utili sulla tolleranza a breve e medio termine.

Tuttavia, non fornisce lo stesso tipo di dati di sicurezza pluriennali disponibili per i farmaci o gli integratori utilizzati e studiati per molti decenni.

Nei periodi studiati finora, i risultati relativi alla sicurezza dell'NR e dell'NMN per via orale sono stati generalmente rassicuranti.

Molti team di ricerca indipendenti hanno testato vari composti e dosaggi senza riscontrare un modello ripetibile di gravi effetti collaterali attribuibili a NR o NMN [1,2,3,4,5,6].

Tuttavia, l'assenza di segnali di sicurezza significativi per diverse settimane o mesi non significa che l'uso continuo per molti anni sia sicuro.

Un'esposizione più lunga potrebbe teoricamente rivelare effetti rari, cumulativi, metabolici o specifici di determinate popolazioni, che gli studi clinici più brevi non sono progettati per rilevare.

La ricerca continua a svilupparsi in popolazioni e categorie di esito più mirate.

Ad esempio, una revisione sistematica e metanalisi che valuta NMN e NR in relazione ai parametri dei muscoli scheletrici negli adulti più anziani riflette la crescente base di ricerche cliniche incentrate su specifici problemi legati all'età, come la sarcopenia e la funzione muscolare [10].

La crescente base di prove sta fornendo maggiori informazioni sull'uso a breve termine in popolazioni selezionate, ma non bisogna confonderla con una reale sorveglianza della sicurezza a lungo termine.

La conclusione più precisa è che i dati sulla sicurezza a breve e medio termine dell'NR e dell'NMN per via orale sono generalmente rassicuranti in numerosi studi sull'uomo, mentre la reale sicurezza di un uso continuo pluriennale rimane insufficientemente stabilita.

La questione dei tumori: cosa dicono le ricerche e cosa non dicono?

Il legame tra il metabolismo del NAD+ e i tumori è complesso e non dovrebbe essere ridotto all'affermazione che il NAD+ „causa il cancro” o „previene il cancro”.

Le cellule tumorali spesso modificano i loro vie metaboliche per sostenere una rapida proliferazione.

In diversi tipi di tumori, l'attività della via di recupero del NAD+, in particolare con il coinvolgimento dell'enzima NAMPT, può essere aumentata.

Per questo motivo, gli inibitori di NAMPT sono stati studiati come potenziali strategie antitumorali.

Ciò dimostra che alcune cellule tumorali possono essere fortemente dipendenti dal metabolismo del NAD+.

Ciò non significa tuttavia che l'NAD+ in sé sia di per sé cancerogeno per i tessuti sani.

Allo stesso tempo, esistono risultati preclinici che giustificano la cautela.

In uno studio sugli animali che ha utilizzato un metodo di imaging specializzato, è stato riscontrato che l'integrazione di riboside di nicotinammide era associata a un aumento dell'incidenza dei tumori e a un maggior numero di metastasi cerebrali in un modello murino di cancro al seno triplo negativo [9].

Questo è un risultato pubblicato e non dovrebbe essere ignorato.

È stato tuttavia ottenuto in un modello animale specifico di tumore e non è stato dimostrato un effetto comparabile nell'uomo.

I modelli tumorali negli animali differiscono notevolmente anche dalle tipiche condizioni di integrazione nell'essere umano.

Le prove attuali non supportano quindi la semplice conclusione che l'integrazione di NAD+ causi il cancro.

Inoltre non dimostrano che l'integrazione di NAD+prevenga i tumori.

Questa dipendenza può dipendere da fattori quali il tipo cellulare, la biologia del tumore, le vie del metabolismo del NAD+, lo stadio della malattia e potenzialmente il precursore specifico o il tipo di intervento studiato.

Le persone con tumore attivo, anamnesi di tumore o una forte storia familiare di cancro non dovrebbero quindi basare le loro decisioni esclusivamente sui dati generali di sicurezza ottenuti nella popolazione generale.

È più appropriata una consulenza individuale con un oncologo o un altro operatore sanitario qualificato, poiché molti studi sul NAD+ non sono stati progettati per valutare l'incidenza dei tumori, le recidive, le metastasi o i risultati oncologici a lungo termine.

Quando interrompere l'uso e consultare un medico?

Una valutazione medica potrebbe essere indicata se, dopo aver iniziato l'uso di un prodotto correlato al NAD+, compaiono sintomi nuovi o persistenti.

I sintomi gastrointestinali persistenti o in peggioramento, come nausea, vomito o significativo fastidio addominale, devono essere discusso con un operatore sanitario, soprattutto se sono iniziati dopo l'introduzione di un nuovo integratore o trattamento.

Dolore toracico, palpitazioni, battito cardiaco insolitamente accelerato o irregolare o altri sintomi cardiovascolari richiedono una maggiore cautela.

Ciò è particolarmente importante durante o dopo la somministrazione endovenosa o per via iniettiva di NAD+, poiché gli eventi correlati al cuore sono stati segnalati più frequentemente con il NAD+ IV in uno studio retrospettivo discusso in precedenza [8].

I sintomi che suggeriscono una reazione allergica, tra cui eruzione cutanea estesa, gonfiore del viso o della gola,respiro sibilante o difficoltà respiratorie, richiedono una rapida valutazione medica.

Anche le reazioni persistenti o in peggioramento nella sede di applicazione del cerotto o dell'iniezione devono essere valutate.

Il rossore localizzato o l'irritazione possono a volte essere lievi e transitori, ma dolore crescente, gonfiore, calore, secrezione, arrossamento in espansione o sintomi sistemici possono indicare una reazione più grave o un'infezione.

Qualsiasi nuovo sintomo inspiegato che compaia dopo l'introduzione di un nuovo prodotto correlato al NAD+ deve essere valutato anche nel contesto di altri integratori, farmaci e condizioni mediche preesistenti.

Poiché i dati dedicati sulle interazioni sono limitati, un sintomo inatteso non può sempre essere attribuito con certezza al solo NAD+ né essere distinto da possibili interazioni farmacologiche senza una valutazione clinica.

Le persone con una storia personale o familiare di tumori, le donne in gravidanza o in allattamento, le persone con malattie cardiovascolari croniche o disturbi metabolici e coloro che assumono molti farmaci potrebbero trarre beneficio dal discutere l'uso del NAD+ con un operatore sanitario prima di iniziare, invece di aspettare che si verifichi un effetto avverso.

Limiti delle prove attuali

  • Dati reali di sicurezza a lungo termine sull'uomo riguardanti l'integrazione regolare di precursori del NAD+ non sono ancora disponibili. La maggior parte degli studi pubblicati copre un periodo che va da una singola dose a diverse settimane o mesi, e alcuni sono durati circa un anno [1,2,3,6].
  • Una buona tolleranza a breve e medio termine non deve essere automaticamente interpretata come prova di sicurezza in caso di uso continuato per molti anni.
  • Gli studi clinici dedicati alle interazioni farmacologiche per NR, NMN e altri composti correlati al NAD+ rimangono limitati.
  • Molti studi clinici hanno escluso i partecipanti che assumevano farmaci specifici anziché studiare direttamente il rischio di interazione, pertanto la mancanza di interazioni segnalate non dimostra che tutte le combinazioni siano sicure.
  • I risultati di sicurezza dell'assunzione orale di NR o NMN non possono essere automaticamente estesi a cerotti, iniezioni sottocutanee, intramuscolari o endovenose di NAD+, poiché le vie di somministrazione differiscono notevolmente.
  • I dati di sicurezza controllati relativi alle iniezioni sottocutanee o intramuscolari di NAD+ eseguite in autonomia rimangono limitati.
  • I risultati relativi alla tollerabilità del NAD+ per via endovenosa discussi in questa guida provengono da un singolo studio retrospettivo basato sulla pratica reale, anziché da uno studio comparativo randomizzato [8].
  • Il rischio oncologico discusso deriva da uno specifico modello murino preclinico e non è stato né confermato né definitivamente escluso negli studi di integrazione sull'uomo [9].
  • La maggior parte degli studi sui precursori del NAD+ non è stata progettata per valutare l'incidenza a lungo termine dei tumori, delle recidive, delle metastasi o della mortalità.
  • I dati sulla sicurezza sono insufficienti per le donne in gravidanza o in allattamento, i bambini, gli adolescenti e molte popolazioni con problemi medici complessi.
  • Le persone con malattie cardiovascolari, diabete, tumori o altre malattie croniche potrebbero non essere adeguatamente rappresentate negli studi generali sulla sicurezza.
  • La composizione della formulazione del prodotto è un'altra potenziale fonte di rischio. Le reazioni avverse possono derivare da ingredienti inattivi, conservanti, contaminanti, problemi di sterilità o differenze nella formulazione, piuttosto che dal NAD+ stesso.
  • L'assenza di effetti indesiderati gravi in uno studio clinico non dimostra che reazioni rare non possano verificarsi in popolazioni più ampie o con un'esposizione più prolungata.

Disclaimer

L'articolo ha unicamente carattere educativo e riassume ricerche scientifiche. Non costituisce consulenza medica, diagnosi, indicazioni terapeutiche né raccomandazioni per l'uso di NAD+, precursori del NAD+, integratori, cerotti, iniezioni o terapie endovenose.

NAD+ e i suoi precursori non dovrebbero essere presentati come metodi approvati dalla FDA o dall'EMA per la prevenzione, il trattamento o la cura di malattie, a meno che non si tratti di uno specifico medicinale e di un'indicazione approvati.

L'articolo non contiene un elenco completo dei possibili effetti indesiderati, controindicazioni, precauzioni, allergie o interazioni con farmaci e integratori.

Gli studi clinici disponibili forniscono principalmente dati sulla sicurezza a breve e medio termine e non devono essere interpretati come una conferma della sicurezza dell'uso continuato per molti anni.

Prima di iniziare a utilizzare un integratore o una terapia a base di NAD+, è necessario consultare un operatore sanitario qualificato o un farmacista, in particolare durante la gravidanza o l'allattamento, in presenza di un tumore attivo o pregresso o di un'importante storia familiare di tumori, in caso di malattie cardiovascolari o diabete, nonché durante l'assunzione di farmaci soggetti a prescrizione medica o di numerosi integratori.

In caso di dolore toracico, forte palpitazione cardiaca, difficoltà respiratorie, gonfiore del viso o della gola, sintomi di grave reazione allergica, vomito intenso o persistente o altri sintomi gravi o preoccupanti, rivolgersi immediatamente a un medico.

Riferimenti

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[2] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD+ levels in humans safely and sustainably: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9

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[10] Prokopidis, K., Moriarty, F., Bahat, G., McLean, J., Church, D. D., & Patel, H. P. (2025). L'effetto del nicotinammide mononucleotide e riboside sulla massa e sulla funzione del muscolo scheletrico: una revisione sistematica e meta-analisi. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. https://doi.org/10.1002/jcsm.13799

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