L'importanza dell'integrazione di NAD+ dipende da fattori quali l'età, lo stato di salute, l'effetto desiderato e la misura in cui un individuo assomiglia alle popolazioni studiate nelle ricerche pubblicate. Invece di trattare il NAD+ come una soluzione generalmente adatta o non adatta, questa guida riassume in quali gruppi le prove derivate da studi sugli uomini sono relativamente più forti, più deboli o ancora assenti.
Chi ha le basi scientifiche più forti per l'uso dell'integrazione di NAD+?
La maggior parte degli studi clinici randomizzati, controllati con placebo pubblicati su NR e NMN si è concentrata su individui di età media e avanzata, solitamente dai 40 ai 70 anni circa e oltre [1,2]. Questa è anche la fascia d'età in cui il declino dei livelli di NAD+ legato all'età diventa biologicamente più significativo.
La concentrazione di NAD+ sembra diminuire con l'età in diversi tessuti, motivo per cui gli anziani sono diventati una delle principali aree di ricerca sui precursori del NAD+. Ciò riflette tuttavia sia l'interesse biologico che le priorità di ricerca. Ciò non significa che l'integrazione si sia dimostrata benefica per ogni individuo in queste fasce d'età.
Le prove sono più dirette quando un effetto specifico è stato effettivamente misurato in studi sugli uomini. Esempi includono parametri di efficienza fisica, come la velocità di cammino [1], i cambiamenti nei biomarker correlati ai lipidi [3] e il miglioramento della sensibilità all'insulina in alcune popolazioni specifiche [4].
Per questi risultati esiste una base di prove più solida rispetto alle affermazioni più ampie riguardanti una generale „azione anti-invecchiamento”, il supporto alla longevità o il miglioramento delle funzioni cognitive. Questi obiettivi più generali rimangono molto meno supportati dalla ricerca sugli esseri umani.
Gli atleti e gli adulti molto attivi appartengono a un'altra categoria di prove. Attualmente non esiste un ampio database dedicato di studi clinici che dimostri che l'integrazione con precursori del NAD+ migliori le prestazioni sportive, il recupero, la resistenza, la forza o altri parametri legati allo sport.
I dati generali sulla sicurezza ottenuti negli studi su adulti sani possono comunque fornire alcune informazioni anche per i soggetti fisicamente attivi, ma non devono essere interpretati come prova di un beneficio diretto sulle prestazioni sportive.
Gruppi che richiedono maggiore cautela o che presentano significative lacune nelle prove
In diverse categorie esistono o lacune significative in termini di sicurezza, o risultati specifici che rendono l'applicabilità dei dati provenienti da studi generali sugli adulti limitata.
Un esempio sono le persone con una storia personale o familiare di cancro. In uno studio preclinico, l'integrazione di riboside di nicotinamide è stata associata a una maggiore incidenza di tumori e metastasi cerebrali in un modello murino di cancro al seno [5].
Questo è stato uno studio sugli animali e non dimostra che i precursori del NAD+ aumentino il rischio di cancro negli umani. Tuttavia, il metabolismo del NAD+ è strettamente correlato alla biologia delle cellule tumorali e la maggior parte degli studi generali sul NAD+ non è stata concepita per valutare l'incidenza dei tumori, le recidive, le metastasi o i risultati oncologici a lungo termine.
Per questo motivo, i dati generali sulla sicurezza negli adulti forniscono informazioni limitate per i soggetti con tumore attivo, anamnesi di tumore o potenziale aumento del rischio di tumore.
La gravidanza e l'allattamento rappresentano un'altra grande lacuna nelle prove. Nessuno studio di sicurezza dedicato sull'uomo ha stabilito la sicurezza di NR, NMN o prodotti concentrati correlati al NAD+ durante la gravidanza o l'allattamento.
Anche i soggetti con malattie cardiovascolari significative possono richiedere una valutazione separata, soprattutto se si sta prendendo in considerazione il NAD+ per via endovenosa. Uno studio retrospettivo sull'uso nel mondo reale ha dimostrato che i sintomi gastrointestinali e cardiaci erano più frequenti con il NAD+ ev. rispetto al riboside di nicotinammide per via endovenosa nelle stesse condizioni cliniche [6].
Questo risultato riguarda specificamente la somministrazione endovenosa e non deve essere automaticamente esteso al NR o NMN orale.
Anche i bambini e gli adolescenti sono stati in gran parte assenti dagli studi clinici. La maggior parte degli studi pubblicati sui precursori del NAD+ si è concentrata sugli adulti, motivo per cui la sicurezza pediatrica, l'impatto sullo sviluppo e il dosaggio rimangono insufficientemente caratterizzati.
L'uso dei farmaci è un'altra area di incertezza. Gli studi formali sulle interazioni farmacologiche riguardanti i precursori del NAD+ sono limitati e in molti studi clinici l'uso dei farmaci è stato controllato tramite criteri di esclusione anziché studiando direttamente le interazioni.
La mancanza di interazioni segnalate in tali studi non dimostra quindi che ogni combinazione di farmaci sia sicura.
La questione dell'età: si può essere „troppo giovani” ed esiste un'età ideale per iniziare?
Non è stato stabilito un „età ideale di inizio” basata sulle prove per l'integrazione di NAD+. Questa rimane una reale lacuna nella ricerca.
La giustificazione biologica della ricerca sui precursori del NAD+ è ampiamente legata all'invecchiamento, poiché la concentrazione di NAD+ sembra diminuire gradualmente nel tempo. Tra le cause proposte figurano una maggiore attività degli enzimi che consumano NAD+, come il CD38, l'accumulo di danni cellulari e al DNA, alterazioni dell'attività dei PARP e anomalie nella sintesi o nei percorsi di recupero del NAD+ [7].
Questo è uno dei motivi per cui le persone di mezza età e anziane sono state testate molto più spesso rispetto ai giovani adulti.
I dati sui giovani adulti sani sono molto più limitati. Molti studi randomizzati hanno arruolato partecipanti solo a partire dai 40-55 anni di età o più anziani, per cui esistono relativamente poche prove dirette che dimostrino se l'aumento del NAD+ nei giovani adulti sani migliori l'efficienza fisica, le funzioni cognitive, la salute metabolica o altri risultati.
Ciò non significa che i precursori del NAD+ siano dannosi per i giovani adulti. Significa solo che la motivazione basata sulla correzione del declino del NAD+ legato all'età ha un'applicazione diretta minore se non si è ancora verificato un calo significativo.
I bambini e gli adolescenti rappresentano una lacuna probatoria ancora maggiore. Non sono stati stabiliti un'età di inizio pediatrica, uno schema di dosaggio standardizzato né dati di sicurezza sufficienti per l'integrazione con precursori del NAD+ in questa popolazione.
Gli attuali studi clinici non forniscono quindi le basi per considerare l'integrazione di NAD+ come un intervento consolidato nei bambini o negli adolescenti sani.
Casi particolari: malattie epatiche, menopausa e farmaci assunti
Il metabolismo del NAD+ è strettamente correlato alla funzionalità epatica, poiché questo organo svolge un ruolo chiave nel metabolismo dei nutrienti, nell'elaborazione dei lipidi, nella detossificazione e nel metabolismo di diversi precursori del NAD+ e dei relativi metaboliti.
Alcuni studi sull'uomo hanno riportato risultati significativi per i marcatori metabolici legati alla salute del fegato. Una metanalisi di 40 studi ha dimostrato che gli interventi con precursori del NAD+ riducevano significativamente i livelli di trigliceridi, colesterolo totale e colesterolo LDL [3].
Questi risultati riguardano i marker lipidici circolanti e non misurazioni dirette della malattia epatica. Non dimostrano che i precursori del NAD+ riducano il grasso nel fegato, migliorino la fibrosi, normalizzino gli enzimi epatici o curino condizioni come la steatosi epatica associata a disfunzione metabolica, l'epatite o altre malattie diagnosticate di questo organo.
Non è stato identificato alcuno studio clinico dedicato sull'uomo che confermi l'integrazione di precursori di NAD+ come trattamento per una malattia epatica diagnosticata. I risultati relativi ai lipidici non devono pertanto essere interpretati come prova diretta di un effetto terapeutico sul fegato.
La menopausa è un'altra area in cui esistono dati limitati derivanti da studi sull'uomo. In uno studio pilota in aperto, a 40 donne di età superiore ai 35 anni è stata somministrata per 7 giorni una combinazione di 250 mg di nicotinamide riboside e 50 mg di pterostilbene [8].
Tra le 32 partecipanti che all’inizio avevano segnalato sintomi legati alla menopausa, è stata osservata una riduzione di almeno il 50% della frequenza e dell’intensità delle vampate di calore, del gonfiore addominale e dei disturbi del sonno. Nello studio è stata inoltre osservata una variazione del rapporto tra estradiolo ed estrone, due forme di estrogeno [8].
Questi risultati rimangono preliminari. Lo studio è stato breve, è durato solo 7 giorni, era di natura in aperto e non prevedeva un gruppo di controllo con placebo.
Nel gruppo di ricerca erano presenti anche dipendenti dell'azienda che produce e vende l'integratore studiato. Questi limiti rendono difficile separare gli effetti specifici dell'intervento dall'effetto placebo, dalle aspettative, dalle fluttuazioni naturali dei sintomi o da altre fonti di errore sistematico.
I risultati richiedono quindi conferma in studi più ampi, indipendenti, randomizzati e controllati con placebo, prima che qualsiasi azione legata alla menopausa possa essere considerata confermata.
L'uso dei farmaci rimane un'altra area con dati incompleti. Gli studi formali sulle interazioni dei precursori del NAD+ con i farmaci comunemente prescritti sono limitati.
Negli studi sull'uomo sono state osservate alterazioni della regolazione del glucosio, della sensibilità all'insulina, del metabolismo lipidico, della funzione vascolare e dei parametri correlati alla pressione sanguigna, sebbene i risultati non siano stati coerenti in tutti gli studi.
Ciò può avere conseguenze per i farmaci utilizzati nel diabete, nell'ipertensione, nelle malattie cardiovascolari e in altre patologie croniche. Tuttavia, la letteratura attuale non fornisce una mappa delle interazioni completa o convalidata per NR, NMN e altri composti correlati al NAD+.
In che modo le prove variano a seconda della popolazione e dello scopo?
L'importanza dell'integrazione di NAD+ dipende in gran misura dal fatto che una specifica popolazione e l'effetto atteso siano stati effettivamente studiati.
Le prove sono più forti quando la domanda riguarda un risultato biologico o clinico chiaramente definito, valutato in studi controllati sull'uomo. Gli esempi includono cambiamenti nei biomarker del NAD+, nei marker lipidici, in determinati parametri di forma fisica e nella sensibilità all'insulina in popolazioni specifiche [1,3,4].
Le prove diventano più deboli quando l'effetto atteso è ampio o mal definito. Termini come „benessere”, „anti-invecchiamento”, „rigenerazione cerebrale”, „chiarezza mentale” o „supporto alla longevità” spesso combinano molti effetti biologici o soggettivi diversi che non sono stati convalidati come singoli endpoint clinici.
Anche l'età influisce su quanto direttamente si possano applicare i dati disponibili. Le persone di mezza età e anziane dispongono di una base di studi notevolmente più ampia, poiché sono state proprio queste popolazioni a partecipare più frequentemente agli studi sui precursori del NAD+ [1,2].
Gli adulti giovani e sani hanno molti meno dati diretti sui risultati, mentre i bambini, gli adolescenti e le persone in gravidanza o in allattamento hanno dati di sicurezza dedicati molto limitati o del tutto assenti.
Lo stato di salute costituisce un ulteriore livello di valutazione. I risultati ottenuti in soggetti di mezza età generalmente sani non possono essere automaticamente generalizzati a persone con tumore attivo, grave malattia cardiovascolare, epatopatia diagnosticata, diabete che richiede terapia farmacologica o altri problemi medici complessi.
Anche la via di somministrazione è importante. Al momento, NR e NMN per via orale hanno la più grande base di studi randomizzati sull'uomo tra i prodotti comunemente discussi correlati al NAD+.
Le prove relative ai cerotti, alle iniezioni sottocutanee, alla somministrazione intramuscolare ed endovenosa di NAD+ sono notevolmente più limitate. I risultati degli studi sui precursori orali non devono quindi essere automaticamente estesi ad altre vie di somministrazione.
Un altro limite importante è la durata degli studi. Molti di essi sono durati solo poche settimane o mesi, anziché molti anni.
Un intervento che sembra ben tollerato a breve o medio termine non è necessariamente altrettanto ben caratterizzato in caso di uso continuato per molti anni.
La letteratura disponibile supporta un'interpretazione dipendente dalla specifica popolazione e dall'effetto atteso, piuttosto che una conclusione universale su chi „dovrebbe” usare il NAD+.
Per alcune persone di mezza età e anziane, gli studi sugli umani forniscono prove relativamente significative che il Nicotinammide Riboside (NR) o il Nicotinammide Mononucleotide (NMN) per via orale possono aumentare i biomarker del NAD+ e influenzare determinati parametri metabolici o funzionali.
Nel caso di molte altre applicazioni proposte, le prove rimangono preliminari, incoerenti, indirette o del tutto assenti.
Questa distinzione è importante perché la prova che un determinato composto sia relativamente ben tollerato in uno studio clinico non equivale alla prova che offra un beneficio clinico significativo per un obiettivo specifico.
Limiti delle prove attuali
- La maggior parte degli studi clinici sui precursori del NAD+ ha riguardato individui di mezza età e anziani. I dati sui giovani adulti sani rimangono relativamente limitati [1,2].
- La ricerca dedicata che coinvolga atleti o partecipanti scelti specificamente per la performance sportiva, il recupero, la forza o altri obiettivi legati all'attività fisica è limitata.
- Non è stato stabilito un „età ideale per iniziare” l'integrazione di NAD+ basata su prove scientifiche.
- Il calo di NAD+ correlato all'età fornisce una giustificazione biologica per la ricerca sugli adulti più anziani, ma non dimostra che l'integrazione offra benefici clinicamente rilevanti solo perché una persona ha raggiunto una determinata età [7].
- La sicurezza pediatrica, l'impatto sullo sviluppo e la posologia non sono stati adeguatamente stabiliti.
- I dati sulla sicurezza in gravidanza e durante l'allattamento rimangono insufficienti.
- I risultati relativi alla menopausa discussi in questo articolo provengono da uno studio di piccole dimensioni, di breve durata, aperto e senza gruppo di controllo con placebo [8].
- Allo studio sulla menopausa hanno partecipato anche ricercatori dipendenti dell'azienda produttrice del prodotto in esame, il che costituisce un'ulteriore potenziale fonte di errore sistematico [8].
- Prima che un effetto legato alla menopausa possa essere considerato confermato, sono necessari studi indipendenti, randomizzati e controllati con placebo.
- Non è stato individuato alcuno studio specifico condotto sull’uomo che confermi l’efficacia dei precursori del NAD+ come trattamento per una malattia epatica diagnosticata.
- Il miglioramento dei livelli di trigliceridi, colesterolo totale o colesterolo LDL non deve essere interpretato come prova di una riduzione della steatosi epatica, della fibrosi, dell'infiammazione o di altri parametri specifici del fegato [3].
- Il rischio di cancro discusso deriva da un singolo studio sugli animali e non è stato confermato come un rischio comparabile negli esseri umani [5].
- La maggior parte degli studi generali sul NAD+ non è stata progettata per valutare l'incidenza dei tumori, le recidive, le metastasi o la mortalità correlata al cancro.
- Gli studi formali sulle interazioni farmacologiche rimangono limitati, pertanto i dati generali sulla sicurezza negli adulti non confermano la sicurezza di ogni combinazione con altri farmaci.
- Le prove scientifiche variano notevolmente a seconda della via di somministrazione. Per quanto riguarda l’NR e l’NMN per via orale, sono disponibili molti più dati provenienti da studi controllati sull’uomo rispetto ai prodotti a base di NAD+ somministrati per via endovenosa, intramuscolare, sottocutanea o transcutanea.
- I dati relativi alla tolleranza a breve e medio termine non devono essere considerati equivalenti a una sicurezza a lungo termine confermata.
- L'aumento dei livelli di NAD+ nel sangue o nei tessuti non significa automaticamente un miglioramento delle prestazioni fisiche, delle funzioni cognitive, della salute metabolica, dell'età biologica, dell'aspettativa di vita in buona salute o della longevità.
Disclaimer
L'articolo ha esclusivamente carattere educativo e riassume ricerche scientifiche. Non costituisce un consiglio medico né una raccomandazione individuale a favore o contro l'integrazione di NAD+.
Il NAD+ e i suoi precursori non dovrebbero essere presentati come trattamenti approvati da FDA o EMA per l'invecchiamento, i sintomi della menopausa, le malattie epatiche, i tumori, i disturbi metabolici, le malattie cardiovascolari, i disturbi cognitivi, il miglioramento delle prestazioni sportive o qualsiasi altra malattia o applicazione medica, a meno che non si tratti di uno specifico medicinale e indicazione approvati.
Le prove disponibili variano notevolmente a seconda dell'età, dello stato di salute, della popolazione studiata, del precursore di NAD+ specifico, della via di somministrazione, della dose, della durata d'uso e dell'esito clinico valutato.
I dati più forti derivanti da studi sugli annessi umani riguardano biomarcatori selezionati e risultati specifici studiati principalmente in individui di età media e anziani. Le prove sono più limitate o del tutto assenti nel caso di giovani adulti sani, bambini, adolescenti, gravidanza, allattamento, molte popolazioni medicalmente complesse e numerosi effetti di benessere e anti-invecchiamento comunemente promossi. I risultati sulla sicurezza a breve e medio termine nella popolazione adulta generale non confermano l'adeguatezza per ogni gruppo, e le variazioni dei biomarcatori NAD+ di per sé non dimostrano un beneficio clinico.
Riferimenti
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