Przed zastosowaniem jakiegokolwiek produktu związanego z NAD+ warto zrozumieć, co rzeczywiście pokazują opublikowane dane dotyczące bezpieczeństwa u ludzi. Wyniki dotyczące bezpieczeństwa różnią się również w zależności od drogi podania, dlatego doustnych kapsułek, plastrów przezskórnych, iniekcji i wlewów dożylnych nie należy traktować tak, jakby miały identyczny profil działań niepożądanych. Ten przewodnik zbiera wyniki badań na ludziach, omawia możliwe przeciwwskazania i luki w danych dotyczących interakcji z lekami oraz wyjaśnia, co realistycznie można powiedzieć o „długoterminowym bezpieczeństwie”, biorąc pod uwagę, że badania kliniczne w tym obszarze są nadal stosunkowo nowe.
Częste działania niepożądane w zależności od formy: doustnej, plastrów, iniekcji i IV
Doustne prekursory NAD+, takie jak NR i NMN, wykazywały ogólnie dobrą tolerancję w wielu randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach na ludziach.
W 8-tygodniowym badaniu rybozydu nikotynamidu w dawkach do 1000 mg dziennie nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości działań niepożądanych między grupą NR a placebo, a poważnych działań niepożądanych nie odnotowano [1].
W badaniu wielokrotnych dawek oceniającym połączenie NR i pterostilbenu również stwierdzono, że interwencja była dobrze tolerowana w czasie trwania badania [2].
Badania bezpieczeństwa NMN u ludzi podobnie nie wykazały ciężkich działań niepożądanych przy dawkach do 1250 mg dziennie przez 4 tygodnie [3], a także po pojedynczych dawkach do 500 mg [4].
Gdy w tych badaniach zgłaszano łagodne działania niepożądane, obejmowały one zazwyczaj takie objawy jak ból głowy, łagodny dyskomfort żołądkowo-jelitowy i zmęczenie. Co istotne, niektóre z tych objawów występowały również u uczestników otrzymujących placebo z podobną częstością, co utrudnia ustalenie, czy każdy zgłoszony objaw był bezpośrednio wywołany przez badany związek [1,5].
Przy wyższych testowanych dawkach NR w badaniu bezpieczeństwa fazy I podawano 3000 mg rybozydu nikotynamidu dziennie osobom z chorobą Parkinsona przez 30 dni i odnotowano, że interwencja była tolerowana w czasie trwania badania [6].
Plastry przezskórne mają znacznie mniejszą bazę danych dotyczących bezpieczeństwa u ludzi.
Jak omówiono w naszym oddzielnym przewodniku dotyczącym plastrów NAD+, kontrolowane dane z badań na ludziach dotyczące tej drogi podania są ograniczone do niewielkiego badania pilotażowego. W badaniu tym plastry NAD+ wykorzystujące jonoforezę powodowały łagodne i przejściowe podrażnienie skóry u około 25% uczestników [7].
Jest to miejscowy efekt skórny, a nie objaw ogólnoustrojowy obserwowany w przypadku niektórych innych dróg podania.
W przypadku podskórnych lub domięśniowych iniekcji NAD+ kontrolowane dane z badań na ludziach, które szczegółowo charakteryzowałyby działania niepożądane, pozostają ograniczone.
Jak omówiono w naszym przewodniku dotyczącym iniekcji, dodatkowe kwestie bezpieczeństwa wynikają z samego sposobu podania. Obejmują one miejscowy ból lub podrażnienie, siniaki, reakcje w miejscu wkłucia oraz możliwość zakażenia, jeśli zasady sterylnego przygotowania i podawania nie są przestrzegane.
Ryzyka te należy odróżnić od ewentualnych farmakologicznych efektów samego NAD+.
Podanie dożylne przyniosło najbardziej zauważalny sygnał dotyczący tolerancji specyficzny dla drogi podania omawianej w tym przewodniku.
Retrospektywne badanie rzeczywistego stosowania, porównujące komercyjnie podawane dożylne NAD+ z dożylnym rybozydem nikotynamidu, wykazało, że osoby otrzymujące IV NAD+ częściej doświadczały objawów żołądkowo-jelitowych, w tym nudności, oraz objawów związanych z sercem, w tym kołatania serca, niż osoby otrzymujące IV NR w tych samych warunkach klinicznych [8].
Jest to ważna obserwacja specyficzna dla drogi podania.
Sugeruje ona, że bezpośrednie dożylne podawanie NAD+ może mieć inny profil tolerancji niż doustne prekursory NAD+ oraz dożylne podawanie pokrewnych związków prekursorowych.
Ponieważ jednak wyniki te pochodziły z retrospektywnego badania rzeczywistego stosowania, a nie z randomizowanego badania kontrolowanego, należy je traktować jako sygnał dotyczący bezpieczeństwa, a nie jako rozstrzygający dowód porównawczy.
Przeciwwskazania i kto powinien unikać NAD+
Dostępne badania nie dostarczają pełnej listy formalnych przeciwwskazań dla każdego produktu NAD+ ani każdej drogi podania. Istnieją jednak grupy, które były wykluczane z badań klinicznych lub z innych powodów wymagają większej ostrożności.
Osoby w ciąży lub karmiące piersią nie zostały odpowiednio przebadane w badaniach nad NAD+ u ludzi, do których odwołujemy się w naszych przewodnikach.
Dostępne badania zasadniczo nie obejmowały uczestniczek w ciąży ani karmiących piersią, dlatego brakuje danych dotyczących bezpieczeństwa w tych grupach.
Z tego powodu stosowanie NAD+ lub prekursorów NAD+ w okresie ciąży lub karmienia piersią należy omówić z odpowiednio wykwalifikowanym pracownikiem ochrony zdrowia przed rozpoczęciem stosowania.
Osoby z osobistą lub rodzinną historią nowotworów również wymagają bardziej indywidualnego podejścia.
Jak szerzej omówiono w naszym przewodniku dotyczącym badań chorobowych, jedno badanie przedkliniczne wykazało, że suplementacja rybozydem nikotynamidu była związana ze zwiększoną częstością nowotworów i przerzutów do mózgu w mysim modelu potrójnie ujemnego raka piersi [9].
Wynik ten nie został potwierdzony u ludzi i pochodził z konkretnego modelu zwierzęcego.
Jednocześnie metabolizm NAD+ ma złożony związek z biologią nowotworów, ponieważ szybko dzielące się komórki nowotworowe mogą w dużym stopniu polegać na szlakach odzyskiwania NAD+ w celu wspierania metabolizmu i wzrostu.
Z tego powodu ogólnych wyników bezpieczeństwa uzyskanych u zdrowych osób lub w populacjach bez nowotworów nie należy automatycznie odnosić do osób z aktywnym nowotworem, przebytym nowotworem lub potencjalnie zwiększonym ryzykiem nowotworowym.
Osoby w takich sytuacjach powinny omówić suplementację związaną z NAD+ z onkologiem lub innym odpowiednio wykwalifikowanym lekarzem.
Dzieci i młodzież stanowią kolejną grupę, dla której dedykowane dane dotyczące bezpieczeństwa pozostają ograniczone.
Większość badań na ludziach dotyczących NR, NMN i związków pokrewnych obejmowała osoby dorosłe, często w średnim lub starszym wieku.
Dawkowanie pediatryczne, bezpieczeństwo, wpływ na rozwój i długoterminowe skutki nie zostały odpowiednio ustalone.
Osoby z niektórymi chorobami układu sercowo-naczyniowego mogą również wymagać większej ostrożności, szczególnie przy rozważaniu dożylnego lub iniekcyjnego NAD+.
Dotyczy to przede wszystkim objawów związanych z sercem zgłaszanych w retrospektywnym badaniu IV [8].
Należy interpretować to jako problem specyficzny dla drogi podania, a nie jako uniwersalne przeciwwskazanie odnoszące się jednakowo do wszystkich form NAD+ i jego prekursorów.
Osoby z rozpoznaną alergią lub nadwrażliwością na składniki konkretnego produktu powinny również unikać tych składników.
Potencjalnymi alergenami lub substancjami drażniącymi mogą być składniki nieaktywne, konserwanty, substancje pomocnicze, kleje stosowane w plastrach lub składniki obecne w formulacjach iniekcyjnych.
W produktach do iniekcji niektóre rozcieńczalniki bakteriostatyczne mogą zawierać konserwanty takie jak alkohol benzylowy, który nie jest odpowiedni dla każdego.
Czy NAD+ wchodzi w interakcje z innymi suplementami lub lekami?
Badania nad interakcjami lekowymi stanowią istotną lukę w obecnej literaturze dotyczącej NAD+.
Dedykowane badania na ludziach oceniające interakcje prekursorów NAD+ z często stosowanymi lekami na receptę są ograniczone.
Wiele badań klinicznych ograniczało możliwość zakłócenia wyników poprzez wykluczanie uczestników przyjmujących określone leki, zamiast celowo badać, czy leki te wchodzą w interakcje z NR, NMN lub innymi związkami związanymi z NAD+.
Braku zgłaszanych interakcji w takich badaniach nie należy więc interpretować jako dowodu, że klinicznie istotne interakcje nie występują.
Pewną ostrożność można wywnioskować z biologicznych szlaków, na które wpływa metabolizm NAD+.
Na przykład w niektórych badaniach na ludziach odnotowano wpływ na regulację glukozy i wrażliwość na insulinę, chociaż wyniki nie były spójne we wszystkich badaniach.
Osoby stosujące insulinę lub inne leki obniżające poziom glukozy powinny więc omówić stosowanie prekursorów NAD+ z lekarzem, szczególnie jeśli istnieje możliwość zmian poziomu glukozy we krwi lub wrażliwości na insulinę.
Podobnie w niektórych badaniach NR oceniano parametry sercowo-naczyniowe i naczyniowe, w tym wyniki związane z ciśnieniem tętniczym.
Osoby przyjmujące leki przeciwnadciśnieniowe lub inne leki sercowo-naczyniowe mogą więc odnieść korzyść z profesjonalnej oceny przed włączeniem suplementu związanego z NAD+.
Badania dotyczące łączenia z innymi suplementami są również ograniczone.
Nie ma dedykowanych kontrolowanych badań, które ustalałyby bezpieczeństwo lub skuteczność łączenia prekursorów NAD+ z wieloma produktami często promowanymi razem z nimi, takimi jak resweratrol, suplementy kolagenowe czy inne związki kojarzone z długowiecznością.
Niektóre produkty badano w konkretnych połączeniach, ale wyników tych nie należy automatycznie uogólniać na każdą formulację ani każdą kombinację suplementów.
Twierdzenia, że dwa produkty wykazują określony „efekt synergistyczny”, należy więc traktować ostrożnie, chyba że dana kombinacja została bezpośrednio przebadana.
Ponieważ formalne badania interakcji pozostają ograniczone, najbardziej wiarygodnym podejściem jest przegląd pełnej listy leków i suplementów przez lekarza lub farmaceutę.
Czy NAD+ jest bezpieczne długoterminowo? Co rzeczywiście wiadomo?
Określenie „długoterminowe bezpieczeństwo” wymaga ostrożnego używania w odniesieniu do prekursorów NAD+.
Badania na ludziach trwały zazwyczaj od badań pojedynczej dawki do kilku tygodni lub miesięcy, przy czym część badań obejmowała okres około jednego roku [1,2,3,6].
Dostarcza to przydatnych informacji na temat tolerancji krótkoterminowej i średnioterminowej.
Nie zapewnia jednak takiego samego rodzaju wieloletnich danych bezpieczeństwa, jakie są dostępne dla leków lub suplementów stosowanych i badanych przez wiele dziesięcioleci.
W ramach dotychczas badanych okresów wyniki dotyczące bezpieczeństwa doustnego NR i NMN były ogólnie uspokajające.
Wiele niezależnych zespołów badawczych testowało różne związki i dawki bez stwierdzenia powtarzalnego wzorca poważnych działań niepożądanych przypisywanych NR lub NMN [1,2,3,4,5,6].
Brak istotnych sygnałów bezpieczeństwa przez kilka tygodni lub miesięcy nie oznacza jednak, że ciągłe stosowanie przez wiele lat jest bezpieczne.
Dłuższa ekspozycja mogłaby teoretycznie ujawnić rzadkie, kumulacyjne, metaboliczne lub specyficzne dla określonych populacji efekty, których krótsze badania kliniczne nie są zaprojektowane do wykrywania.
Badania nadal rozwijają się w bardziej ukierunkowanych populacjach i kategoriach wyników.
Na przykład przegląd systematyczny i metaanaliza oceniające NMN i NR w odniesieniu do parametrów mięśni szkieletowych u starszych dorosłych odzwierciedlają rosnącą bazę badań klinicznych skupionych na konkretnych kwestiach związanych z wiekiem, takich jak sarkopenia i funkcja mięśni [10].
Rosnąca baza badań dostarcza większej ilości informacji dotyczących krótszego stosowania w wybranych populacjach, ale nie należy mylić jej z rzeczywistym wieloletnim nadzorem nad bezpieczeństwem.
Najbardziej precyzyjny wniosek jest taki, że dane dotyczące bezpieczeństwa krótkoterminowego i średnioterminowego doustnego NR i NMN są ogólnie uspokajające w wielu badaniach na ludziach, natomiast rzeczywiste bezpieczeństwo ciągłego, wieloletniego stosowania pozostaje niewystarczająco ustalone.
Kwestia nowotworów: co badania pokazują, a czego nie pokazują?
Związek między metabolizmem NAD+ a nowotworami jest złożony i nie powinien być sprowadzany do twierdzeń, że NAD+ „powoduje raka” albo „zapobiega rakowi”.
Komórki nowotworowe często modyfikują swoje szlaki metaboliczne, aby wspierać szybkie namnażanie.
W kilku typach nowotworów aktywność szlaku odzyskiwania NAD+, szczególnie z udziałem enzymu NAMPT, może być zwiększona.
Z tego powodu inhibitory NAMPT badano jako potencjalne strategie przeciwnowotworowe.
Pokazuje to, że niektóre komórki nowotworowe mogą być silnie zależne od metabolizmu NAD+.
Nie oznacza to jednak, że samo NAD+ jest z natury rakotwórcze dla zdrowych tkanek.
Jednocześnie istnieją wyniki przedkliniczne uzasadniające ostrożność.
W jednym badaniu na zwierzętach wykorzystującym specjalistyczną metodę obrazowania stwierdzono, że suplementacja rybozydem nikotynamidu była związana ze zwiększoną częstością nowotworów i większą liczbą przerzutów do mózgu w mysim modelu potrójnie ujemnego raka piersi [9].
Jest to opublikowany wynik i nie powinien być ignorowany.
Uzyskano go jednak w konkretnym zwierzęcym modelu nowotworu i nie wykazano porównywalnego efektu u ludzi.
Modele nowotworowe u zwierząt znacznie różnią się również od typowych warunków suplementacji u ludzi.
Obecne dowody nie wspierają więc prostego wniosku, że suplementacja NAD+ powoduje raka.
Nie wykazują również, że suplementacja NAD+ zapobiega nowotworom.
Zależność ta może zależeć od takich czynników jak typ komórek, biologia nowotworu, szlaki metabolizmu NAD+, etap choroby oraz potencjalnie konkretny prekursor lub rodzaj badanej interwencji.
Osoby z aktywnym nowotworem, przebytym nowotworem lub silną rodzinną historią nowotworów nie powinny więc opierać decyzji wyłącznie na ogólnych danych bezpieczeństwa uzyskanych w populacji ogólnej.
Bardziej odpowiednia jest indywidualna konsultacja z onkologiem lub innym wykwalifikowanym pracownikiem ochrony zdrowia, ponieważ wiele badań NAD+ nie było zaprojektowanych do oceny częstości występowania nowotworów, nawrotów, przerzutów ani długoterminowych wyników onkologicznych.
Kiedy przerwać stosowanie i skonsultować się z lekarzem?
Ocena medyczna może być wskazana, jeśli po rozpoczęciu stosowania produktu związanego z NAD+ pojawią się nowe lub utrzymujące się objawy.
Utrzymujące się lub nasilające objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty lub znaczny dyskomfort w jamie brzusznej, należy omówić z pracownikiem ochrony zdrowia, szczególnie jeśli rozpoczęły się po wprowadzeniu nowego suplementu lub terapii.
Ból w klatce piersiowej, kołatanie serca, nietypowo szybka lub nieregularna akcja serca albo inne objawy sercowo-naczyniowe wymagają zwiększonej ostrożności.
Jest to szczególnie istotne podczas lub po dożylnym albo iniekcyjnym podaniu NAD+, ponieważ objawy związane z sercem były częściej zgłaszane przy IV NAD+ w retrospektywnym badaniu omówionym wcześniej [8].
Objawy sugerujące reakcję alergiczną, w tym rozległa wysypka, obrzęk twarzy lub gardła, świszczący oddech albo trudności w oddychaniu, wymagają szybkiej oceny medycznej.
Utrzymujące się lub nasilające reakcje w miejscu zastosowania plastra lub iniekcji również powinny zostać ocenione.
Miejscowe zaczerwienienie lub podrażnienie może być czasami łagodne i przejściowe, ale narastający ból, obrzęk, ocieplenie, wydzielina, rozszerzające się zaczerwienienie lub objawy ogólnoustrojowe mogą wskazywać na poważniejszą reakcję lub zakażenie.
Każdy nowy, niewyjaśniony objaw pojawiający się po wprowadzeniu nowego produktu związanego z NAD+ należy również rozpatrywać w kontekście innych suplementów, leków i istniejących chorób.
Ponieważ dedykowane dane dotyczące interakcji są ograniczone, nieoczekiwanego objawu nie zawsze można z pewnością przypisać samemu NAD+ ani oddzielić od możliwych interakcji z lekami bez oceny klinicznej.
Osoby z osobistą lub rodzinną historią nowotworów, osoby w ciąży lub karmiące piersią, osoby z przewlekłymi chorobami układu sercowo-naczyniowego lub zaburzeniami metabolicznymi oraz przyjmujące wiele leków mogą odnieść korzyść z omówienia stosowania NAD+ z pracownikiem ochrony zdrowia przed rozpoczęciem, zamiast czekać na wystąpienie działania niepożądanego.
Ograniczenia obecnych dowodów
- Rzeczywiste wieloletnie dane bezpieczeństwa u ludzi dotyczące regularnej suplementacji prekursorami NAD+ nadal nie są dostępne. Większość opublikowanych badań obejmuje okres od pojedynczej dawki do kilku tygodni lub miesięcy, a część trwała około jednego roku [1,2,3,6].
- Dobrej tolerancji krótkoterminowej i średnioterminowej nie należy automatycznie interpretować jako dowodu bezpieczeństwa przy ciągłym stosowaniu przez wiele lat.
- Dedykowane badania interakcji lekowych u ludzi dla NR, NMN i innych związków związanych z NAD+ pozostają ograniczone.
- W wielu badaniach klinicznych wykluczano uczestników stosujących wybrane leki zamiast bezpośrednio badać ryzyko interakcji, dlatego brak zgłoszonych interakcji nie dowodzi, że wszystkie połączenia są bezpieczne.
- Wyników bezpieczeństwa doustnego NR lub NMN nie można automatycznie uogólniać na plastry, iniekcje podskórne, domięśniowe ani dożylne NAD+, ponieważ drogi podania znacznie się różnią.
- Kontrolowane dane bezpieczeństwa dotyczące samodzielnie wykonywanych podskórnych lub domięśniowych iniekcji NAD+ pozostają ograniczone.
- Omówione w tym przewodniku wyniki dotyczące tolerancji IV NAD+ pochodzą z pojedynczego retrospektywnego badania rzeczywistego stosowania, a nie z randomizowanego badania porównawczego [8].
- Omówione ryzyko związane z nowotworami pochodzi z konkretnego przedklinicznego modelu mysiego i nie zostało ani potwierdzone, ani definitywnie wykluczone w badaniach suplementacji u ludzi [9].
- Większość badań prekursorów NAD+ nie była projektowana w celu oceny długoterminowej częstości nowotworów, nawrotów, przerzutów lub śmiertelności.
- Dane dotyczące bezpieczeństwa są niewystarczające dla osób w ciąży lub karmiących piersią, dzieci, młodzieży oraz wielu medycznie złożonych populacji.
- Osoby z chorobami układu sercowo-naczyniowego, cukrzycą, nowotworami lub innymi chorobami przewlekłymi mogą nie być odpowiednio reprezentowane w ogólnych badaniach bezpieczeństwa.
- Skład formulacji produktu jest kolejnym potencjalnym źródłem ryzyka. Działania niepożądane mogą wynikać ze składników nieaktywnych, konserwantów, zanieczyszczeń, problemów ze sterylnością lub różnic w formulacji, a nie z samego NAD+.
- Brak poważnych działań niepożądanych w badaniu klinicznym nie dowodzi, że rzadkie reakcje nie mogą wystąpić w większych populacjach lub przy dłuższej ekspozycji.
Zastrzeżenie
Artykuł ma wyłącznie charakter edukacyjny i podsumowujący badania naukowe. Nie stanowi porady medycznej, diagnozy, zaleceń terapeutycznych ani rekomendacji stosowania NAD+, prekursorów NAD+, suplementów, plastrów, iniekcji lub terapii dożylnych.
NAD+ i jego prekursory nie powinny być przedstawiane jako zatwierdzone przez FDA lub EMA metody zapobiegania, leczenia lub wyleczenia chorób, chyba że mowa o konkretnym zatwierdzonym produkcie leczniczym i wskazaniu.
Artykuł nie zawiera pełnej listy możliwych działań niepożądanych, przeciwwskazań, środków ostrożności, alergii ani interakcji z lekami i suplementami.
Dostępne badania kliniczne dostarczają głównie danych dotyczących bezpieczeństwa krótkoterminowego i średnioterminowego i nie powinny być interpretowane jako potwierdzenie bezpieczeństwa ciągłego stosowania przez wiele lat.
Przed rozpoczęciem stosowania suplementu lub terapii związanej z NAD+ należy skonsultować się z wykwalifikowanym pracownikiem ochrony zdrowia lub farmaceutą, szczególnie w okresie ciąży lub karmienia piersią, w przypadku aktywnego lub przebytego nowotworu albo istotnej rodzinnej historii nowotworów, przy chorobach układu sercowo-naczyniowego lub cukrzycy, a także podczas przyjmowania leków na receptę lub wielu suplementów.
W przypadku bólu w klatce piersiowej, silnego kołatania serca, trudności w oddychaniu, obrzęku twarzy lub gardła, objawów ciężkiej reakcji alergicznej, nasilonych lub uporczywych wymiotów albo innych poważnych lub niepokojących objawów należy niezwłocznie zwrócić się o pomoc medyczną.
References
[1] Conze, D., Brenner, C., & Kruger, C. L. (2019). Safety and metabolism of long-term administration of NIAGEN (nicotinamide riboside chloride) in a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of healthy overweight adults. Scientific Reports, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
[2] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD+ levels in humans safely and sustainably: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. npj Aging and Mechanisms of Disease, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9
[3] Fukamizu, Y., Uchida, Y., Shigekawa, A., Sato, T., Kosaka, H., & Sakurai, T. (2022). Safety evaluation of β-nicotinamide mononucleotide oral administration in healthy adult men and women. Scientific Reports, 12, 14442. https://doi.org/10.1038/s41598-022-18272-y
[4] Irie, J., Inagaki, E., Fujita, M., Nakaya, H., Mitsuishi, M., Yamaguchi, S., Yamashita, K., Shigaki, S., Ono, T., Yukioka, H., Okano, H., Nabeshima, Y., Imai, S., & Yasuda, K. (2020). Effect of oral administration of nicotinamide mononucleotide on clinical parameters and nicotinamide metabolite levels in healthy Japanese men. Endocrine Journal, 67(2), 153–160. https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ19-0313
[5] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). The efficacy and safety of β-nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation in healthy middle-aged adults: A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-dependent clinical trial. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[6] Berven, H., Kverneng, S., Sheard, E., Søgnen, M., Af Geijerstam, S. A., Haugarvoll, K., Skeie, G., Dölle, C., & Tzoulis, C. (2023). NR-SAFE: A randomized, double-blind safety trial of high dose nicotinamide riboside in Parkinson’s disease. Nature Communications, 14, 7793. https://doi.org/10.1038/s41467-023-43514-6
[7] Isman, A., Nyquist, A., Strecker, B., Harinath, G., Lee, V., Zhang, X., & Zalzala, S. (2024). Low-dose naltrexone and NAD+ for the treatment of patients with persistent fatigue symptoms after COVID-19. Brain, Behavior, & Immunity – Health, 36, 100733. https://doi.org/10.1016/j.bbih.2024.100733
[8] Reyna, K., Heinzen, G., Patel, N., Ritter, M., Siojo, A., Legere, H., & Pojednic, R. (2026). Intravenous infusion of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) versus nicotinamide riboside (NR): A retrospective tolerability pilot study in a real-world setting. Frontiers in Aging, 7, 1652582. https://doi.org/10.3389/fragi.2026.1652582
[9] Maric, T., Bazhin, A., Khodakivskyi, P., Mikhaylov, G., Solodnikova, E., Yevtodiyenko, A., Giordano Attianese, G. M. P., Coukos, G., Irving, M., Joffraud, M., Cantó, C., & Goun, E. (2023). A bioluminescent-based probe for in vivo non-invasive monitoring of nicotinamide riboside uptake reveals a link between metastasis and NAD+ metabolism. Biosensors and Bioelectronics, 222, 114826. https://doi.org/10.1016/j.bios.2022.114826
[10] Prokopidis, K., Moriarty, F., Bahat, G., McLean, J., Church, D. D., & Patel, H. P. (2025). The effect of nicotinamide mononucleotide and riboside on skeletal muscle mass and function: A systematic review and meta-analysis. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. https://doi.org/10.1002/jcsm.13799