Преди да се използва какъвто и да е продукт, свързан с NAD+, е добре да се разбере какво всъщност показват публикуваните данни относно безопасността при хора. Резултатите относно безопасността също варират в зависимост от начина на приложение, поради което пероралните капсули, трансдермалните пластири, инжекциите и интравенозните инфузии не трябва да се разглеждат като имащи идентичен профил на нежелани реакции. Настоящото ръководство обобщава резултатите от проучвания при хора, обсъжда възможните противопоказания и пропуските в данните относно лекарствените взаимодействия и обяснява какво реално може да се каже за „дългосрочната безопасност”, като се има предвид, че клиничните проучвания в тази област все още са сравнително нови.
Чести нежелани реакции в зависимост от формата на приложение: перорално, лепенки, инжекции и интравенозно
Пероралните прекурсори на NAD+, като NR и NMN, като цяло са показали добра поносимост в редица рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания при хора.
В 8-седмично проучване на никотинамид рибозид в дози до 1000 мг дневно не е установена значима разлика в честотата на нежеланите реакции между групата, приемала NR, и групата, приемала плацебо, като не са отбелязани сериозни нежелани реакции [1].
В проучването с многократни дози, оценяващо комбинацията от NR и птеростилбен, също беше установено, че интервенцията се понася добре по време на проучването [2].
Проучванията за безопасността на NMN при хора също не са установили тежки нежелани реакции при дози до 1250 мг дневно в продължение на 4 седмици [3], както и след еднократни дози до 500 мг [4].
Когато в тези проучвания са били съобщавани леки нежелани реакции, те обикновено са включвали симптоми като главоболие, лек стомашно-чревен дискомфорт и умора. Важно е да се отбележи, че някои от тези симптоми са се проявявали и при участниците, получавали плацебо, с подобна честота, което затруднява установяването дали всеки съобщен симптом е бил пряко предизвикан от изследваното вещество [1,5].
При по-високите тествани дози NR в проучването за безопасност от фаза I на пациенти с болестта на Паркинсон са били прилагани 3000 мг никотинамид рибозид дневно в продължение на 30 дни и е отбелязано, че интервенцията е била добре поносима по време на проучването [6].
Трансдермалните пластири разполагат със значително по-малка база данни относно безопасността при хора.
Както е описано в нашия отделен наръчник за NAD+ пластирите, контролираните данни от клинични проучвания при хора относно този начин на приложение са ограничени до едно малък пилотно проучване. В това проучване пластирите с NAD+, използващи йонофореза, предизвикаха леко и преходно дразнене на кожата при около 25% участници [7].
Това е локален кожен ефект, а не системно проявление, наблюдавано при някои други начини на приложение.
По отношение на подкожните или мускулни инжекции с NAD+ контролираните данни от проучвания върху хора, които подробно да описват нежеланите реакции, остават ограничени.
Както е посочено в нашето ръководство за инжекциите, допълнителните рискове за безопасността произтичат от самия начин на прилагане. Те включват локална болка или дразнене, синини, реакции на мястото на убождането, както и риск от инфекция, ако не се спазват правилата за стерилна подготовка и прилагане.
Тези рискове трябва да се разграничават от евентуалните фармакологични ефекти на самото NAD+.
Интравенозното приложение даде най-забележимия сигнал относно поносимостта, специфичен за начина на приложение, разгледан в настоящото ръководство.
Ретроспективно проучване на реалното приложение, сравняващо интравенозно прилагания NAD+ с търговски наличен интравенозен никотинамид рибозид, показа, че лицата, получаващи интравенозен NAD+, по-често изпитват стомашно--чревни симптоми, включително гадене, както и сърдечни симптоми, включително сърцебиене, отколкото пациентите, получаващи интравенозен никотинамид рибозид при същите клинични условия [8].
Това е важно наблюдение, специфично за начина на приложение.
Тя предполага, че директното интравенозно приложение на NAD+ може да има различен профил на поносимост в сравнение с пероралните прекурсори на NAD+ и интравенозното приложение на сродни прекурсорни съединения.
Тъй като обаче тези резултати произтичат от ретроспективно проучване на реалното приложение, а не от рандомизирано контролирано проучване, те трябва да се разглеждат като сигнал, свързан с безопасността, а не като окончателно сравнително доказателство.
Противопоказания и кои хора трябва да избягват NAD+
Наличните проучвания не предоставят пълен списък с формални противопоказания за всеки продукт с NAD+ или за всеки начин на приложение. Съществуват обаче групи, които са били изключени от клиничните проучвания или по други причини изискват по-голяма предпазливост.
Бременните жени и кърмещите майки не са били подложени на подходящи изследвания в рамките на проучванията върху NAD+ при хора, на които се позоваваме в нашите ръководства.
Наличните проучвания по принцип не са включвали бременни или кърмещи жени, поради което липсват данни за безопасността при тези групи.
Поради тази причина употребата на NAD+ или на прекурсори на NAD+ по време на бременност или кърмене трябва да се обсъди с квалифициран медицински специалист, преди да се започне употребата им.
Хората с лична или семейна история на ракови заболявания също се нуждаят от по-индивидуален подход.
Както е разгледано по-подробно в нашия наръчник за изследвания на заболявания, едно предклинично проучване показа, че приемането на никотинамид рибозид е свързано с повишена честота на тумори и метастази в мозъка при миши модел на тройно отрицателен рак на гърдата [9].
Този резултат не е потвърден при хора и е получен при конкретен животински модел.
В същото време метаболизмът на NAD+ е тясно свързан с биологията на туморите, тъй като бързо делящите се туморни клетки могат до голяма степен да разчитат на пътищата за възстановяване на NAD+, за да поддържат метаболизма и растежа си.
Поради тази причина общите резултати относно безопасността, получени при здрави лица или в популации без ракови заболявания, не трябва автоматично да се отнасят към лица с активно раково заболяване, прекарано раково заболяване или потенциално повишен риск от рак.
Хората, които се намират в такива ситуации, трябва да обсъдят приемането на добавки, свързани с NAD+, с онколог или друг лекар с подходяща квалификация.
Децата и младежите представляват още една група, за която наличните данни относно безопасността остават ограничени.
Повечето проучвания върху хора, свързани с NR, NMN и сродни съединения, са обхващали възрастни, често на средна или напреднала възраст.
Педиатричната дозировка, безопасността, влиянието върху развитието и дългосрочните ефекти не са установени по подходящ начин.
Хората с определени сърдечно-съдови заболявания също може да се наложи да проявяват по-голяма предпазливост, особено когато се обмисля интравенозно или инжекционно приложение на NAD+.
Това се отнася преди всичко за сърдечните симптоми, съобщени в ретроспективното проучване IV [8].
Това трябва да се тълкува като проблем, специфичен за начина на приложение, а не като универсално противопоказание, важащо еднакво за всички форми на NAD+ и неговите прекурсори.
Хората с диагностицирана алергия или свръхчувствителност към съставките на даден продукт също трябва да избягват тези съставки.
Потенциални алергени или дразнещи вещества могат да бъдат неактивните съставки, консервантите, спомагателните вещества, лепилата, използвани в лепенките, или съставките, присъстващи в инжекционните формули.
В продуктите за инжектиране някои бактериостатични разтворители могат да съдържат консерванти като бензилов алкохол, който не е подходящ за всеки.
Взаимодейства ли NAD+ с други добавки или лекарства?
Изследванията върху лекарствените взаимодействия представляват значителна празнина в настоящата литература относно NAD+.
Специфичните проучвания при хора, оценяващи взаимодействията на прекурсорите на NAD+ с често използвани лекарства, отпускани с рецепта, са ограничени.
Много клинични проучвания ограничаваха възможността за изкривяване на резултатите, като изключваха участници, приемащи определени лекарства, вместо целенасочено да проучват дали тези лекарства взаимодействат с NR, NMN или други съединения, свързани с NAD+.
Липсата на съобщени взаимодействия в такива проучвания не трябва да се тълкува като доказателство, че клинично значими взаимодействия не се наблюдават.
От биологичните пътища, върху които оказва влияние метаболизмът на NAD+, може да се изведе известна предпазливост.
Например, в някои проучвания с хора е отбелязано въздействие върху регулирането на глюкозата и чувствителността към инсулина, въпреки че резултатите не са били еднакви във всички проучвания.
Затова хората, които приемат инсулин или други лекарства за понижаване на нивото на глюкозата, трябва да обсъдят приема на прекурсори на NAD+ с лекаря си, особено ако съществува вероятност от промени в нивото на глюкозата в кръвта или в инсулиновата чувствителност.
По същия начин в някои проучвания на NR са оценявани сърдечно-съдовите и съдовите показатели, включително показателите, свързани с артериалното налягане.
Следователно хората, които приемат антихипертензивни или други сърдечно-съдови лекарства, могат да извлекат полза от професионална оценка, преди да започнат да приемат добавка, свързана с NAD+.
Изследванията относно комбинирането с други добавки също са ограничени.
Няма специално проведени контролирани проучвания, които да установят безопасността или ефективността на комбинирането на прекурсорите на NAD+ с много от продуктите, които често се рекламират заедно с тях, като ресвератрол, колагенови добавки или други съединения, свързани с дълголетието.
Някои продукти са изследвани в конкретни комбинации, но резултатите от тези изследвания не трябва автоматично да се обобщават за всяка формула или всяка комбинация от добавки.
Твърденията, че два продукта проявяват определен „синергичен ефект”, трябва да се разглеждат с резерви, освен ако съответната комбинация не е била пряко изследвана.
Тъй като официалните проучвания на взаимодействията все още са ограничени, най-надеждният подход е лекар или фармацевт да прегледа пълния списък с лекарства и хранителни добавки.
Безопасно ли е NAD+ при дългосрочна употреба? Какво всъщност се знае?
Изразът „дългосрочна безопасност” трябва да се използва с повишено внимание по отношение на прекурсорите на NAD+.
Изследванията върху хора обикновено продължаваха от проучвания с единична доза до няколко седмици или месеца, като част от тях обхващаха период от около една година [1,2,3,6].
Това предоставя полезна информация относно краткосрочната и средносрочната толерантност.
Той обаче не осигурява същия вид дългосрочни данни за безопасността, каквито са налице за лекарствата или хранителните добавки, които се използват и изследват от много десетилетия.
В рамките на проучваните досега периоди резултатите относно оралната безопасност на NR и NMN като цяло бяха обнадеждаващи.
Много независими изследователски екипи са тествали различни съединения и дози, без да установят повтаряща се тенденция за сериозни нежелани реакции, приписвани на NR или NMN [1,2,3,4,5,6].
Липсата на значими сигнали, свързани с безопасността, в продължение на няколко седмици или месеца обаче не означава, че продължителната употреба в продължение на много години е безопасна.
По-дългосрочното излагане теоретично би могло да разкрие редки, кумулативни, метаболитни или специфични за определени популации ефекти, които по-краткосрочните клинични проучвания не са предназначени да откриват.
Изследванията продължават да се развиват в по-целенасочени популации и категории на резултатите.
Например, систематичният преглед и метаанализът, оценяващи NMN и NR по отношение на показателите на скелетната мускулатура при възрастни хора, отразяват нарастващата база от клинични проучвания, фокусирани върху конкретни проблеми, свързани с възрастта, като саркопения и мускулна функция [10].
Нарастващата база от проучвания предоставя повече информация относно краткосрочното приложение при определени групи от населението, но тя не трябва да се бърка с действителния дългогодишен мониторинг на безопасността.
Най-точният извод е, че данните относно краткосрочната и средносрочната безопасност при перорален прием на NR и NMN като цяло са обнадеждаващи в редица проучвания с хора, докато действителната безопасност при продължителна, дългогодишна употреба все още не е достатъчно установена.
Въпросът за раковите заболявания: какво показват изследванията и какво не показват?
Връзката между метаболизма на NAD+ и раковите заболявания е сложна и не бива да се свежда до твърдения, че NAD+ „причинява рак” или „предотвратява рака”.
Раковите клетки често променят метаболитните си пътища, за да подпомогнат бързото си размножаване.
При няколко вида ракови заболявания активността на пътя за ресинтеза на NAD+, особено с участието на ензима NAMPT, може да бъде повишена.
Поради тази причина инхибиторите на NAMPT са изследвани като потенциални стратегии за борба с рака.
Това показва, че някои ракови клетки могат да бъдат силно зависими от метаболизма на NAD+.
Това обаче не означава, че само по себе си NAD+ е по природа канцерогенно за здравите тъкани.
В същото време има предклинични резултати, които налагат предпазливост.
В едно проучване върху животни, при което е използвана специализирана образна диагностична техника, е установено, че приемането на никотинамид рибозид е свързано с повишена честота на тумори и по-голям брой метастази в мозъка при миши модел на тройно-отрицателен рак на гърдата [9].
Това е публикуван резултат и не бива да се пренебрегва.
Той обаче е получен при конкретен животински модел на рак и не е доказан сравним ефект при хората.
Моделите на рак при животните също се различават значително от типичните условия на приемане на добавки при хората.
Следователно наличните доказателства не подкрепят простия извод, че приемането на NAD+ води до рак.
Те също така не доказват, че приемането на NAD+ като хранителна добавка предпазва от рак.
Тази зависимост може да зависи от фактори като типът на клетките, биологията на тумора, метаболитните пътища на NAD+, стадият на заболяването, както и евентуално конкретен прекурсор или видът на изследваната интервенция.
Затова хората с активен рак, прекаран рак или силна семейна анамнеза за рак не трябва да основават решението си единствено на общите данни за безопасността, получени при общата популация.
По-подходящо е да се проведе индивидуална консултация с онколог или друг квалифициран медицински специалист, тъй като много от проучванията за NAD+ не са били предназначени за оценка на честотата на раковите заболявания, рецидивите, метастазите или дългосрочните онкологични резултати.
Кога да преустановите употребата и да се консултирате с лекар?
Медицинска оценка може да се наложи, ако след започването на употребата на продукт, свързан с NAD+, се появят нови или продължаващи симптоми.
Продължаващите или засилващите се стомашно-чревни симптоми, като гадене, повръщане или силен дискомфорт в коремната област, трябва да се обсъдят с медицински специалист, особено ако са започнали след започването на приема на нова добавка или терапия.
Болката в гърдите, сърцебиенето, необичайно бързият или неравномерен сърдечен ритъм или други сърдечно-съдови симптоми изискват повишена предпазливост.
Това е особено важно по време на или след интравенозно или интрамускулно прилагане на NAD+, тъй като в ретроспективното проучване, обсъдено по-горе [8], сърдечните симптоми са били по-често съобщавани при интравенозно прилагане на NAD+.
Симптомите, които подсказват алергична реакция, включително обширен обрив, оток на лицето или гърлото, хриптене или затруднено дишане, изискват незабавна медицинска преценка.
Трябва да се оценят и продължаващите или засилващите се реакции на мястото на поставяне на лепенката или на инжекцията.
Местното зачервяване или дразнене понякога може да бъде леко и преходно, но засилващата се болка, оток, затопляне, секреция, разширяващо се зачервяване или системни симптоми могат да сочат по-сериозна реакция или инфекция.
Всеки нов, необясним симптом, появяващ се след започването на приема на нов продукт, свързан с NAD+, също трябва да се разглежда в контекста на други добавки, лекарства и съществуващи заболявания.
Тъй като специфичните данни за взаимодействията са ограничени, неочакван симптом не винаги може да бъде с увереност приписан само на NAD+ или отделен от възможни взаимодействия с лекарства без клинична оценка.
Лица с лична или семейна анамнеза за рак, бременни или кърмещи жени, лица с хронични сърдечно-съдови заболявания или метаболитни нарушения, както и тези, които приемат множество лекарства, могат да извлекат полза от това да обсъдят употребата на NAD+ с медицински специалист преди да започнат, вместо да чакат да се появят нежелани реакции.
Ограничения на наличните доказателства
- Все още липсват реални многогодишни данни за безопасността при хора, свързани с редовен прием на прекурсори на NAD+. Повечето публикувани проучвания обхващат период от еднократна доза до няколко седмици или месеца, а част от тях са продължили около една година [1,2,3,6].
- Добрата краткосрочна и средносрочна поносимост не трябва автоматично да се тълкува като доказателство за безопасност при продължителна употреба в продължение на много години.
- Специфичните проучвания на лекарствените взаимодействия при хора за NR, NMN и други съединения, свързани с NAD+, все още са ограничени.
- В много клинични проучвания участниците, приемащи определени лекарства, са били изключвани, вместо да се проучва директно рискът от взаимодействия, поради което липсата на съобщавани взаимодействия не доказва, че всички комбинации са безопасни.
- Резултатите от проучванията за безопасността при перорален прием на NR или NMN не могат автоматично да се обобщят за пластири, подкожни, мускулни или венозни инжекции с NAD+, тъй като начините на приложение се различават значително.
- Налице са ограничени данни от проучвания относно безопасността при самостоятелно прилагане на подкожни или мускулни инжекции с NAD+.
- Резултатите относно толерантността към IV NAD+, разгледани в настоящото ръководство, са получени от едно-единствено ретроспективно проучване на реалното приложение, а не от рандомизирано сравнително проучване [8].
- Обсъжданият риск от рак произтича от конкретен предклиничен модел при мишки и не е нито потвърден, нито окончателно изключен в проучвания за приемане на хранителни добавки при хора [9].
- Повечето проучвания на прекурсорите на NAD+ не са били планирани с цел оценка на дългосрочната честота на раковите заболявания, рецидивите, метастазите или смъртността.
- Данните относно безопасността са недостатъчни за бременни или кърмещи жени, деца, юноши и много групи с комплексни медицински състояния.
- Хората със сърдечно-съдови заболявания, диабет, рак или други хронични заболявания може да не са адекватно представени в общите проучвания за безопасност.
- Съставът на продукта е още един потенциален източник на риск. Нежеланите реакции могат да се дължат на неактивни съставки, консерванти, примеси, проблеми със стерилността или разлики в състава, а не на самото NAD+.
- Липсата на сериозни нежелани реакции в клиничното проучване не доказва, че редките реакции не могат да възникнат при по-големи популации или при по-продължителна експозиция.
Забележка
Статията има изцяло образователен характер и обобщава научни изследвания. Тя не представлява медицински съвет, диагноза, терапевтични указания или препоръки за употребата на NAD+, прекурсори на NAD+, хранителни добавки, лепенки, инжекции или интравенозни терапии.
NAD+ и неговите прекурсори не трябва да се представят като одобрени от FDA или EMA методи за профилактика, лечение или излекуване на заболявания, освен ако не става въпрос за конкретен одобрен лекарствен продукт и показание.
Статията не съдържа пълен списък на възможните нежелани реакции, противопоказания, предпазни мерки, алергии или взаимодействия с лекарства и хранителни добавки.
Наличните клинични проучвания предоставят предимно данни относно краткосрочната и средносрочната безопасност и не трябва да се тълкуват като потвърждение на безопасността при продължителна употреба в продължение на много години.
Преди да започнете да приемате добавка или терапия, свързана с NAD+, трябва да се консултирате с квалифициран медицински специалист или фармацевт, особено по време на бременност или кърмене, при активен или прекаран рак, както и при значима семейна анамнеза за ракови заболявания, при сърдечно-съдови заболявания или диабет, а също и при приемане на лекарства с рецепта или множество добавки.
При болка в гърдите, силно сърцебиене, затруднено дишане, оток на лицето или гърлото, симптоми на тежка алергична реакция, силно или продължително повръщане или други сериозни или тревожни симптоми, незабавно потърсете медицинска помощ.
Препратки
[1] Conze, D., Brenner, C., & Kruger, C. L. (2019). Безопасност и метаболизъм при дългосрочно приложение на NIAGEN (никотинамид рибозид хлорид) в рамките на рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване с участието на здрави възрастни с наднормено тегло. Научни доклади, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
[2] Делинджър, Р. У., Сантос, С. Р., Морис, М., Еванс, М., Алминана, Д., Гуаренте, Л., и Маркотули, Е. (2017). Повторното приемане на NRPT (никотинамид рибозид и птеростилбен) повишава нивата на NAD+ при хората по безопасен и устойчив начин: рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. npj „Стареене и механизми на заболяванията“, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9
[3] Фукамизу, Й., Учида, Й., Шигекава, А., Сато, Т., Косака, Х. и Сакураи, Т. (2022). Оценка на безопасността при перорално приложение на β-никотинамид мононуклеотид при здрави възрастни мъже и жени. Научни доклади, 12, 14442. https://doi.org/10.1038/s41598-022-18272-y
[4] Ирие, Дж., Инагаки, Е., Фуджита, М., Накая, Х., Мицуиши, М., Ямагучи, С., Ямашита, К., Шигаки, С., Оно, Т., Юкиока, Х., Окано, Х., Набешима, Й., Имай, С., & Ясуда, К. (2020). Ефект от пероралното приложение на никотинамид мононуклеотид върху клиничните показатели и нивата на метаболитите на никотинамида при здрави японски мъже. Списание „Endocrine Journal“, 67(2), 153–160. https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ19-0313
[5] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). Ефикасността и безопасността на приема на β-никотинамид мононуклеотид (NMN) при здрави възрастни на средна възраст: рандомизирано, мултицентрово, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, паралелногрупово, дозозависимо клинично проучване. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[6] Berven, H., Kverneng, S., Sheard, E., Søgnen, M., Af Geijerstam, S. A., Haugarvoll, K., Skeie, G., Dölle, C., & Цулис, С. (2023). NR-SAFE: Рандомизирано, двойно-сляпо проучване за безопасността на високи дози никотинамид рибозид при болестта на Паркинсон. Nature Communications, 14, 7793. https://doi.org/10.1038/s41467-023-43514-6
[7] Исман, А., Найквист, А., Стрекер, Б., Харинат, Г., Ли, В., Жанг, С., и Залзала, С. (2024). Нискодозиран налтрексон и NAD+ за лечение на пациенти с продължителни симптоми на умора след COVID-19. Мозък, поведение и имунитет – Здраве, 36, 100733. https://doi.org/10.1016/j.bbih.2024.100733
[8] Рейна, К., Хайнзен, Г., Пател, Н., Риттер, М., Сиойо, А., Лежер, Х., & Пойедник, Р. (2026). Интравенозна инфузия на никотинамид-аденин-динуклеотид (NAD+) в сравнение с никотинамид-рибозид (NR): Ретроспективно пилотно проучване за поносимост в реални условия. „Frontiers in Aging“, 7, 1652582. https://doi.org/10.3389/fragi.2026.1652582
[9] Марич, Т., Бажин, А., Ходакивски, П., Михайлов, Г., Солодников, Е., Евтодиенко, А., Джордано Атианезе, Г. М. П., Кукос, Г., Ирвинг, М., Жофро, М., Канто, К., & Гун, Е. (2023). Сонда на базата на биолуминесценция за неинвазивно in vivo наблюдение на усвояването на никотинамид рибозид разкрива връзка между метастазите и метаболизма на NAD+. Биосензори и биоелектроника, 222, 114826. https://doi.org/10.1016/j.bios.2022.114826
[10] Прокопидис, К., Мориарти, Ф., Бахат, Г., Маклин, Дж., Чърч, Д. Д. и Пател, Х. П. (2025). Ефектът на никотинамид мононуклеотид и рибозид върху скелетната мускулна маса и функция: Систематичен преглед и метаанализ. Списание за кахексия, саркопения и мускулите. https://doi.org/10.1002/jcsm.13799