Sebelum menggunakan produk apa pun yang berkaitan dengan NAD+, penting untuk memahami apa yang sebenarnya ditunjukkan oleh data yang telah dipublikasikan mengenai keamanan pada manusia. Hasil terkait keamanan juga bervariasi tergantung pada rute pemberiannya; oleh karena itu, kapsul oral, plester transdermal, suntikan, dan infus intravena tidak boleh dianggap memiliki profil efek samping yang identik. Panduan ini merangkum hasil penelitian pada manusia, membahas kemungkinan kontraindikasi dan kekurangan data mengenai interaksi dengan obat-obatan, serta menjelaskan apa yang secara realistis dapat dikatakan mengenai „keamanan jangka panjang”, mengingat bahwa penelitian klinis di bidang ini masih relatif baru.
Efek samping yang sering terjadi, tergantung pada bentuknya: oral, plester, suntikan, dan infus
Prekursor NAD+ yang dikonsumsi secara oral, seperti NR dan NMN, secara umum menunjukkan toleransi yang baik dalam berbagai uji klinis acak terkontrol plasebo pada manusia.
Dalam penelitian selama 8 minggu mengenai nikotinamida ribosida dengan dosis hingga 1000 mg per hari, tidak ditemukan perbedaan yang signifikan dalam frekuensi efek samping antara kelompok NR dan plasebo, serta tidak ada laporan mengenai efek samping yang serius [1].
Dalam uji coba dosis berulang yang mengevaluasi kombinasi NR dan pterostilben, juga ditemukan bahwa intervensi tersebut dapat ditoleransi dengan baik selama masa uji coba [2].
Penelitian keamanan NMN pada manusia juga tidak menunjukkan adanya efek samping yang serius pada dosis hingga 1.250 mg per hari selama 4 minggu [3], serta setelah pemberian dosis tunggal hingga 500 mg [4].
Ketika efek samping ringan dilaporkan dalam penelitian ini, gejala yang muncul biasanya meliputi sakit kepala, ketidaknyamanan ringan pada saluran pencernaan, dan kelelahan. Yang penting, beberapa gejala tersebut juga muncul pada peserta yang menerima plasebo dengan frekuensi yang serupa, sehingga menyulitkan untuk menentukan apakah setiap gejala yang dilaporkan secara langsung disebabkan oleh senyawa yang diteliti [1,5].
Pada dosis NR yang lebih tinggi yang diuji dalam uji klinis fase I mengenai keamanan, 3.000 mg nikotinamida ribosida diberikan setiap hari kepada penderita penyakit Parkinson selama 30 hari, dan tercatat bahwa intervensi tersebut dapat ditoleransi selama masa penelitian [6].
Plester transdermal memiliki basis data yang jauh lebih sedikit mengenai keamanan pada manusia.
Sebagaimana dibahas dalam panduan terpisah kami mengenai plester NAD+, data terkontrol dari penelitian pada manusia mengenai rute pemberian ini terbatas pada sebuah studi percontohan berskala kecil. Dalam penelitian tersebut, plester NAD+ yang menggunakan ionoforesis menyebabkan iritasi kulit ringan dan sementara pada sekitar 25% peserta [7].
Ini merupakan efek kulit lokal, bukan gejala sistemik yang diamati pada beberapa rute pemberian obat lainnya.
Dalam hal injeksi NAD+ secara subkutan atau intramuskular, data terkontrol dari penelitian pada manusia yang secara rinci menggambarkan efek sampingnya masih terbatas.
Sebagaimana dijelaskan dalam panduan kami mengenai injeksi, terdapat beberapa masalah keamanan tambahan yang timbul akibat cara pemberiannya itu sendiri. Hal ini mencakup rasa sakit atau iritasi lokal, memar, reaksi di tempat suntikan, serta kemungkinan terjadinya infeksi jika prinsip-prinsip persiapan dan pemberian yang steril tidak dipatuhi.
Risiko-risiko ini perlu dibedakan dari kemungkinan efek farmakologis NAD+ itu sendiri.
Pemberian secara intravena menunjukkan tanda toleransi yang paling jelas, yang khas untuk rute pemberian yang dibahas dalam panduan ini.
Sebuah studi retrospektif mengenai penggunaan di dunia nyata, yang membandingkan NAD+ intravena yang dipasarkan secara komersial dengan nikotinamida ribosida intravena, menunjukkan bahwa orang yang menerima NAD+ intravena lebih sering mengalami gejala gastrointestinal, termasuk mual, serta gejala yang berkaitan dengan jantung, termasuk detak jantung yang tidak teratur, dibandingkan dengan mereka yang menerima NR intravena dalam kondisi klinis yang sama [8].
Ini merupakan temuan penting yang spesifik untuk rute pemberian.
Penelitian ini menunjukkan bahwa pemberian NAD+ secara langsung melalui infus intravena mungkin memiliki profil toleransi yang berbeda dibandingkan dengan prekursor NAD+ yang dikonsumsi secara oral serta pemberian senyawa prekursor serupa melalui infus intravena.
Namun, karena hasil-hasil ini berasal dari studi retrospektif mengenai penggunaan di dunia nyata, bukan dari uji klinis terkontrol secara acak, hasil-hasil tersebut harus dianggap sebagai indikasi terkait keamanan, bukan sebagai bukti komparatif yang menentukan.
Kontraindikasi dan siapa saja yang sebaiknya menghindari NAD+
Penelitian yang tersedia belum memberikan daftar lengkap kontraindikasi formal untuk setiap produk NAD+ maupun setiap rute pemberiannya. Namun, terdapat beberapa kelompok yang dikecualikan dari uji klinis atau yang, karena alasan lain, memerlukan kehati-hatian ekstra.
Wanita hamil atau yang sedang menyusui belum diteliti secara memadai dalam penelitian mengenai NAD+ pada manusia yang kami rujuk dalam panduan kami.
Penelitian yang ada pada dasarnya tidak melibatkan peserta yang sedang hamil atau menyusui, sehingga tidak ada data mengenai keamanan pada kelompok-kelompok tersebut.
Oleh karena itu, penggunaan NAD+ atau prekursor NAD+ selama masa kehamilan atau menyusui harus didiskusikan dengan tenaga kesehatan yang berkualifikasi sebelum memulai penggunaannya.
Orang-orang yang memiliki riwayat kanker pada diri sendiri atau dalam keluarga juga memerlukan pendekatan yang lebih individual.
Sebagaimana dibahas lebih lanjut dalam panduan kami mengenai penelitian penyakit, sebuah penelitian praklinis menunjukkan bahwa suplementasi nikotinamida ribosida dikaitkan dengan peningkatan insiden tumor dan metastasis ke otak pada model tikus dengan kanker payudara triple-negatif [9].
Hasil ini belum dikonfirmasi pada manusia dan berasal dari model hewan tertentu.
Di sisi lain, metabolisme NAD+ memiliki hubungan yang kompleks dengan biologi kanker, karena sel-sel kanker yang membelah dengan cepat dapat sangat bergantung pada jalur pemulihan NAD+ untuk mendukung metabolisme dan pertumbuhannya.
Oleh karena itu, hasil keselamatan secara umum yang diperoleh pada orang sehat atau populasi yang tidak menderita kanker tidak boleh secara otomatis diterapkan pada orang yang menderita kanker aktif, pernah menderita kanker, atau berisiko tinggi terkena kanker.
Orang-orang yang berada dalam situasi seperti itu sebaiknya mendiskusikan suplementasi terkait NAD+ dengan ahli onkologi atau dokter lain yang memiliki kualifikasi yang sesuai.
Anak-anak dan remaja merupakan kelompok lain yang data keselamatan khusus untuk mereka masih terbatas.
Sebagian besar penelitian pada manusia mengenai NR, NMN, dan senyawa sejenisnya melibatkan orang dewasa, yang seringkali berusia paruh baya atau lanjut usia.
Dosis untuk anak-anak, keamanan, pengaruhnya terhadap pertumbuhan, dan efek jangka panjangnya belum ditetapkan dengan tepat.
Orang dengan penyakit kardiovaskular tertentu mungkin juga perlu lebih berhati-hati, terutama saat mempertimbangkan pemberian NAD+ secara intravena atau melalui suntikan.
Hal ini terutama berlaku untuk gejala-gejala terkait jantung yang dilaporkan dalam studi retrospektif IV [8].
Hal ini harus diartikan sebagai masalah yang spesifik terhadap rute pemberian, bukan sebagai kontraindikasi universal yang berlaku sama untuk semua bentuk NAD+ dan prekursornya.
Orang yang telah didiagnosis menderita alergi atau hipersensitivitas terhadap bahan-bahan tertentu dalam suatu produk juga sebaiknya menghindari bahan-bahan tersebut.
Alergen atau zat iritan potensial dapat berupa bahan tidak aktif, pengawet, bahan pembantu, perekat yang digunakan dalam plester, atau bahan yang terdapat dalam formulasi injeksi.
Pada produk injeksi, beberapa pelarut bakteriostatik mungkin mengandung bahan pengawet seperti alkohol benzyl, yang tidak cocok untuk semua orang.
Apakah NAD+ berinteraksi dengan suplemen atau obat-obatan lain?
Penelitian mengenai interaksi obat merupakan celah penting dalam literatur terkini mengenai NAD+.
Penelitian khusus pada manusia yang mengevaluasi interaksi prekursor NAD+ dengan obat-obatan resep yang umum digunakan masih terbatas.
Banyak uji klinis membatasi kemungkinan terjadinya gangguan pada hasil dengan mengecualikan peserta yang mengonsumsi obat-obatan tertentu, alih-alih secara sengaja meneliti apakah obat-obatan tersebut berinteraksi dengan NR, NMN, atau senyawa lain yang terkait dengan NAD+.
Oleh karena itu, tidak adanya laporan interaksi dalam penelitian-penelitian tersebut tidak boleh ditafsirkan sebagai bukti bahwa interaksi yang secara klinis signifikan tidak terjadi.
Sebuah kewaspadaan dapat disimpulkan dari jalur-jalur biologis yang dipengaruhi oleh metabolisme NAD+.
Misalnya, dalam beberapa penelitian pada manusia, tercatat adanya pengaruh terhadap regulasi glukosa dan sensitivitas insulin, meskipun hasilnya tidak konsisten di semua penelitian.
Oleh karena itu, orang yang menggunakan insulin atau obat penurun kadar glukosa lainnya sebaiknya berkonsultasi dengan dokter mengenai penggunaan prekursor NAD+, terutama jika ada kemungkinan terjadinya perubahan kadar glukosa darah atau sensitivitas terhadap insulin.
Demikian pula, dalam beberapa penelitian NR, parameter kardiovaskular dan vaskular dievaluasi, termasuk hasil yang berkaitan dengan tekanan darah.
Oleh karena itu, orang yang mengonsumsi obat antihipertensi atau obat kardiovaskular lainnya dapat memperoleh manfaat dari penilaian profesional sebelum mulai mengonsumsi suplemen yang mengandung NAD+.
Penelitian mengenai kombinasi dengan suplemen lain juga masih terbatas.
Belum ada penelitian terkontrol khusus yang menetapkan keamanan atau kemanjuran kombinasi prekursor NAD+ dengan berbagai produk yang sering dipromosikan bersamaan dengannya, seperti resveratrol, suplemen kolagen, atau senyawa lain yang dikaitkan dengan umur panjang.
Beberapa produk telah diteliti dalam kombinasi tertentu, namun hasil penelitian tersebut tidak boleh secara otomatis digeneralisasikan untuk setiap formulasi atau setiap kombinasi suplemen.
Oleh karena itu, klaim bahwa dua produk menunjukkan „efek sinergis” tertentu harus ditanggapi dengan hati-hati, kecuali jika kombinasi tersebut telah diteliti secara langsung.
Karena penelitian formal mengenai interaksi tersebut masih terbatas, pendekatan yang paling dapat diandalkan adalah pemeriksaan daftar lengkap obat-obatan dan suplemen oleh dokter atau apoteker.
Apakah NAD+ aman untuk digunakan dalam jangka panjang? Apa yang sebenarnya diketahui?
Istilah „keamanan jangka panjang” perlu digunakan dengan hati-hati dalam kaitannya dengan prekursor NAD+.
Penelitian pada manusia biasanya berlangsung mulai dari uji dosis tunggal hingga beberapa minggu atau bulan, dengan sebagian penelitian mencakup periode sekitar satu tahun [1,2,3,6].
Hal ini memberikan informasi yang berguna mengenai toleransi jangka pendek dan jangka menengah.
Namun, produk ini tidak menyediakan data keamanan jangka panjang yang serupa dengan yang tersedia untuk obat-obatan atau suplemen yang telah digunakan dan diteliti selama beberapa dekade.
Dalam periode penelitian yang telah dilakukan sejauh ini, hasil terkait keamanan konsumsi NR dan NMN secara umum cukup menggembirakan.
Banyak tim peneliti independen telah menguji berbagai senyawa dan dosis tanpa menemukan pola yang konsisten terkait efek samping serius yang dikaitkan dengan NR atau NMN [1,2,3,4,5,6].
Namun, tidak adanya tanda-tanda keamanan yang signifikan selama beberapa minggu atau bulan tidak berarti bahwa penggunaan yang terus-menerus selama bertahun-tahun aman.
Paparan dalam jangka waktu yang lebih lama secara teoritis dapat mengungkap efek-efek yang jarang terjadi, kumulatif, metabolik, atau spesifik pada populasi tertentu, yang tidak dirancang untuk dideteksi dalam uji klinis berdurasi lebih pendek.
Penelitian terus berkembang dengan fokus pada populasi dan kategori hasil yang lebih spesifik.
Misalnya, tinjauan sistematis dan meta-analisis yang mengevaluasi NMN dan NR terkait parameter otot rangka pada orang dewasa lanjut usia mencerminkan semakin banyaknya penelitian klinis yang berfokus pada masalah-masalah spesifik terkait usia, seperti sarkopenia dan fungsi otot [10].
Basis penelitian yang terus berkembang memberikan lebih banyak informasi mengenai penggunaan jangka pendek pada populasi tertentu, namun hal ini tidak boleh disamakan dengan pengawasan keamanan yang sesungguhnya selama bertahun-tahun.
Kesimpulan yang paling tepat adalah bahwa data mengenai keamanan penggunaan NR dan NMN secara oral dalam jangka pendek dan menengah secara umum cukup meyakinkan berdasarkan berbagai penelitian pada manusia, namun keamanan sebenarnya dari penggunaan berkelanjutan selama bertahun-tahun masih belum cukup pasti.
Masalah kanker: apa yang ditunjukkan oleh penelitian, dan apa yang tidak ditunjukkan?
Hubungan antara metabolisme NAD+ dan kanker bersifat kompleks dan tidak boleh disederhanakan menjadi pernyataan bahwa NAD+ „menyebabkan kanker” atau „mencegah kanker”.
Sel kanker sering kali mengubah jalur metabolisme mereka untuk mendukung pertumbuhan yang cepat.
Pada beberapa jenis kanker, aktivitas jalur pemulihan NAD+, terutama yang melibatkan enzim NAMPT, mungkin meningkat.
Oleh karena itu, penghambat NAMPT telah diteliti sebagai strategi potensial dalam pengobatan kanker.
Hal ini menunjukkan bahwa beberapa sel kanker mungkin sangat bergantung pada metabolisme NAD+.
Namun, hal ini tidak berarti bahwa NAD+ itu sendiri secara alami bersifat karsinogenik bagi jaringan yang sehat.
Di sisi lain, terdapat hasil uji praklinis yang menjadi dasar untuk bersikap hati-hati.
Dalam sebuah penelitian pada hewan yang menggunakan metode pencitraan khusus, ditemukan bahwa suplementasi nikotinamid ribosida dikaitkan dengan peningkatan insiden kanker dan jumlah metastasis ke otak yang lebih banyak pada model tikus dengan kanker payudara triple-negatif [9].
Ini adalah hasil yang telah dipublikasikan dan tidak boleh diabaikan.
Namun, hasil tersebut diperoleh pada model hewan kanker tertentu dan efek yang sebanding belum terbukti pada manusia.
Model kanker pada hewan juga sangat berbeda dari kondisi suplementasi yang umum terjadi pada manusia.
Oleh karena itu, bukti-bukti yang ada saat ini tidak mendukung kesimpulan sederhana bahwa suplementasi NAD+ menyebabkan kanker.
Mereka juga tidak menunjukkan bahwa suplementasi NAD+ dapat mencegah kanker.
Hubungan ini dapat dipengaruhi oleh faktor-faktor seperti jenis sel, biologi tumor, jalur metabolisme NAD+, stadium penyakit, serta kemungkinan prekursor tertentu atau jenis intervensi yang diteliti.
Oleh karena itu, orang yang sedang menderita kanker, pernah menderita kanker, atau memiliki riwayat kanker yang kuat dalam keluarga tidak boleh mendasarkan keputusannya semata-mata pada data keamanan umum yang diperoleh dari populasi umum.
Konsultasi pribadi dengan ahli onkologi atau tenaga kesehatan berkualifikasi lainnya lebih disarankan, karena banyak penelitian tentang NAD+ tidak dirancang untuk menilai insiden kanker, kekambuhan, metastasis, maupun hasil onkologis jangka panjang.
Kapan harus menghentikan penggunaan dan berkonsultasi dengan dokter?
Pemeriksaan medis mungkin diperlukan jika muncul gejala baru atau gejala yang terus berlanjut setelah mulai menggunakan produk yang mengandung NAD+.
Gejala gastrointestinal yang terus berlanjut atau semakin parah, seperti mual, muntah, atau rasa tidak nyaman yang signifikan di perut, harus didiskusikan dengan tenaga kesehatan, terutama jika gejala tersebut muncul setelah mulai mengonsumsi suplemen atau menjalani terapi baru.
Nyeri dada, jantung berdebar-debar, detak jantung yang tidak biasa cepat atau tidak teratur, atau gejala kardiovaskular lainnya memerlukan kewaspadaan ekstra.
Hal ini sangat penting selama atau setelah pemberian NAD+ secara intravena atau melalui suntikan, karena gejala yang berkaitan dengan jantung lebih sering dilaporkan pada pemberian NAD+ secara intravena dalam studi retrospektif yang telah dibahas sebelumnya [8].
Gejala yang mengindikasikan reaksi alergi, termasuk ruam yang meluas, pembengkakan pada wajah atau tenggorokan, napas yang bersiul, atau kesulitan bernapas, memerlukan penilaian medis segera.
Reaksi yang terus berlanjut atau semakin parah di tempat pemasangan plester atau suntikan juga harus dievaluasi.
Kemerahan atau iritasi lokal terkadang bisa bersifat ringan dan sementara, tetapi rasa sakit yang semakin parah, pembengkakan, rasa panas, keluarnya cairan, kemerahan yang meluas, atau gejala sistemik dapat mengindikasikan reaksi yang lebih serius atau infeksi.
Setiap gejala baru yang belum dapat dijelaskan yang muncul setelah penggunaan produk baru yang berkaitan dengan NAD+ juga harus dipertimbangkan dalam kaitannya dengan suplemen lain, obat-obatan, dan penyakit yang sudah ada.
Karena data khusus mengenai interaksi tersebut terbatas, gejala yang tidak terduga tidak selalu dapat secara pasti dikaitkan dengan NAD+ saja atau dipisahkan dari kemungkinan interaksi dengan obat-obatan tanpa penilaian klinis.
Orang yang memiliki riwayat kanker pribadi atau dalam keluarga, wanita hamil atau yang sedang menyusui, orang dengan penyakit kardiovaskular kronis atau gangguan metabolik, serta mereka yang mengonsumsi banyak obat, dapat memperoleh manfaat dengan mendiskusikan penggunaan NAD+ dengan tenaga kesehatan sebelum memulainya, daripada menunggu hingga efek samping muncul.
Keterbatasan bukti yang ada saat ini
- Data keamanan jangka panjang yang sebenarnya pada manusia terkait suplementasi rutin dengan prekursor NAD+ masih belum tersedia. Sebagian besar penelitian yang telah dipublikasikan mencakup periode mulai dari dosis tunggal hingga beberapa minggu atau bulan, sementara sebagian lainnya berlangsung sekitar satu tahun [1,2,3,6].
- Toleransi yang baik dalam jangka pendek dan menengah tidak boleh secara otomatis diartikan sebagai bukti keamanan jika digunakan secara terus-menerus selama bertahun-tahun.
- Penelitian khusus mengenai interaksi obat pada manusia untuk NR, NMN, dan senyawa lain yang terkait dengan NAD+ masih terbatas.
- Dalam banyak uji klinis, peserta yang menggunakan obat-obatan tertentu dikecualikan alih-alih langsung meneliti risiko interaksi; oleh karena itu, tidak adanya laporan interaksi tidak membuktikan bahwa semua kombinasi obat tersebut aman.
- Hasil uji keamanan NR atau NMN yang dikonsumsi secara oral tidak dapat secara otomatis digeneralisasikan untuk NAD+ yang diberikan melalui plester, injeksi subkutan, intramuskular, atau intravena, karena rute pemberiannya sangat berbeda.
- Data keamanan yang terverifikasi terkait suntikan NAD+ subkutan atau intramuskular yang dilakukan sendiri masih terbatas.
- Hasil terkait toleransi IV NAD+ yang dibahas dalam panduan ini berasal dari satu studi retrospektif mengenai penggunaan di dunia nyata, bukan dari uji klinis acak terkontrol [8].
- Risiko terkait kanker yang dibahas ini berasal dari model praklinis tikus tertentu dan belum dikonfirmasi maupun dikesampingkan secara pasti dalam penelitian suplementasi pada manusia [9].
- Sebagian besar penelitian mengenai prekursor NAD+ tidak dirancang untuk mengevaluasi insiden kanker, kekambuhan, metastasis, atau angka kematian dalam jangka panjang.
- Data mengenai keamanan masih belum memadai untuk wanita hamil atau yang sedang menyusui, anak-anak, remaja, serta berbagai kelompok populasi dengan kondisi medis yang kompleks.
- Orang-orang yang menderita penyakit kardiovaskular, diabetes, kanker, atau penyakit kronis lainnya mungkin tidak terwakili secara memadai dalam penelitian keselamatan secara umum.
- Komposisi formulasi produk merupakan sumber risiko potensial lainnya. Efek samping dapat disebabkan oleh bahan-bahan nonaktif, pengawet, kontaminan, masalah sterilitas, atau perbedaan dalam formulasi, bukan oleh NAD+ itu sendiri.
- Tidak adanya efek samping serius dalam uji klinis tidak membuktikan bahwa reaksi yang jarang terjadi tidak dapat muncul pada populasi yang lebih besar atau pada paparan jangka panjang.
Pernyataan Penafian
Artikel ini hanya bersifat edukatif dan merangkum hasil penelitian ilmiah. Artikel ini bukan merupakan saran medis, diagnosis, anjuran terapi, maupun rekomendasi penggunaan NAD+, prekursor NAD+, suplemen, plester, suntikan, atau terapi intravena.
NAD+ dan prekursornya tidak boleh disajikan sebagai metode pencegahan, pengobatan, atau penyembuhan penyakit yang telah disetujui oleh FDA atau EMA, kecuali jika yang dimaksud adalah produk obat tertentu yang telah disetujui beserta indikasi penggunaannya.
Artikel ini tidak memuat daftar lengkap efek samping yang mungkin terjadi, kontraindikasi, tindakan pencegahan, alergi, maupun interaksi dengan obat-obatan dan suplemen.
Studi klinis yang tersedia terutama memberikan data mengenai keamanan jangka pendek dan menengah, dan tidak boleh ditafsirkan sebagai bukti keamanan penggunaan berkelanjutan selama bertahun-tahun.
Sebelum mulai mengonsumsi suplemen atau menjalani terapi yang berkaitan dengan NAD+, sebaiknya berkonsultasi dengan tenaga kesehatan yang berkualifikasi atau apoteker, terutama selama masa kehamilan atau menyusui, jika Anda menderita kanker aktif atau pernah menderita kanker, atau memiliki riwayat keluarga yang signifikan terkait kanker, serta jika Anda memiliki penyakit kardiovaskular atau diabetes, dan juga saat sedang mengonsumsi obat resep atau banyak suplemen.
Jika mengalami nyeri dada, detak jantung yang sangat cepat, kesulitan bernapas, wajah atau tenggorokan bengkak, gejala reaksi alergi yang parah, muntah yang parah atau terus-menerus, atau gejala serius atau mengkhawatirkan lainnya, segera cari pertolongan medis.
Referensi
[1] Conze, D., Brenner, C., & Kruger, C. L. (2019). Keamanan dan metabolisme pemberian jangka panjang NIAGEN (nikotinamida ribosida klorida) dalam uji klinis acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo pada orang dewasa sehat yang kelebihan berat badan. Laporan Ilmiah, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
[2] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Pemberian NRPT (nikotinamida ribosida dan pterostilben) secara berulang meningkatkan kadar NAD+ pada manusia secara aman dan berkelanjutan: Sebuah studi acak, tersamar ganda, dan terkontrol plasebo. npj Penuaan dan Mekanisme Penyakit, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9
[3] Fukamizu, Y., Uchida, Y., Shigekawa, A., Sato, T., Kosaka, H., & Sakurai, T. (2022). Evaluasi keamanan pemberian β-nikotinamida mononukleotida secara oral pada pria dan wanita dewasa yang sehat. Laporan Ilmiah, 12, 14442. https://doi.org/10.1038/s41598-022-18272-y
[4] Irie, J., Inagaki, E., Fujita, M., Nakaya, H., Mitsuishi, M., Yamaguchi, S., Yamashita, K., Shigaki, S., Ono, T., Yukioka, H., Okano, H., Nabeshima, Y., Imai, S., & Yasuda, K. (2020). Pengaruh pemberian nikotinamida mononukleotida secara oral terhadap parameter klinis dan kadar metabolit nikotinamida pada pria Jepang yang sehat. Jurnal Endokrinologi, 67(2), 153–160. https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ19-0313
[5] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). Efektivitas dan keamanan suplementasi β-nikotinamida mononukleotida (NMN) pada orang dewasa paruh baya yang sehat: Uji klinis acak, multisenter, tersamar ganda, terkontrol plasebo, kelompok paralel, dan bergantung pada dosis. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[6] Berven, H., Kverneng, S., Sheard, E., Søgnen, M., Af Geijerstam, S. A., Haugarvoll, K., Skeie, G., Dölle, C., & Tzoulis, C. (2023). NR-SAFE: Uji klinis acak, tersamar ganda mengenai keamanan nikotinamida ribosida dosis tinggi pada penyakit Parkinson. Nature Communications, 14, 7793. https://doi.org/10.1038/s41467-023-43514-6
[7] Isman, A., Nyquist, A., Strecker, B., Harinath, G., Lee, V., Zhang, X., & Zalzala, S. (2024). Naltrexone dosis rendah dan NAD+ untuk pengobatan pasien dengan gejala kelelahan yang menetap setelah COVID-19. Otak, Perilaku, & Kekebalan Tubuh – Kesehatan, 36, 100733. https://doi.org/10.1016/j.bbih.2024.100733
[8] Reyna, K., Heinzen, G., Patel, N., Ritter, M., Siojo, A., Legere, H., & Pojednic, R. (2026). Infus intravena nikotinamida adenin dinukleotida (NAD+) versus nikotinamida ribosida (NR): Sebuah studi percontohan retrospektif mengenai tolerabilitas dalam konteks dunia nyata. Frontiers in Aging, 7, 1652582. https://doi.org/10.3389/fragi.2026.1652582
[9] Maric, T., Bazhin, A., Khodakivskyi, P., Mikhaylov, G., Solodnikova, E., Yevtodiyenko, A., Giordano Attianese, G. M. P., Coukos, G., Irving, M., Joffraud, M., Cantó, C., & Goun, E. (2023). Sebuah probe berbasis bioluminesensi untuk pemantauan in vivo non-invasif penyerapan nikotinamida ribosida mengungkapkan adanya hubungan antara metastasis dan metabolisme NAD+. Biosensor dan Bioelektronika, 222, 114826. https://doi.org/10.1016/j.bios.2022.114826
[10] Prokopidis, K., Moriarty, F., Bahat, G., McLean, J., Church, D. D., & Patel, H. P. (2025). Pengaruh nikotinamida mononukleotida dan ribosida terhadap massa dan fungsi otot rangka: Tinjauan sistematis dan meta-analisis. Jurnal Kacheksia, Sarkopenia, dan Otot. https://doi.org/10.1002/jcsm.13799