Enne mis tahes NAD+ga seotud toote kasutamist on oluline mõista, mida avaldatud andmed inimeste ohutuse kohta tegelikult näitavad. Ohutuse tulemused erinevad ka manustamisviisi järgi, mistõttu suukaudseid kapsleid, nahale kleepuvaid plaastreid, süste ja veenisiseseid infusioone ei tohiks käsitleda nii, nagu neil oleksid identsed kõrvaltoimete profiilid. Käesolevas juhendis on koondatud inimeste peal läbi viidud uuringute tulemused, arutatakse võimalikke vastunäidustusi ja lünki andmetes ravimite koostoimete kohta ning selgitatakse, mida on realistlik öelda „pikaajalise ohutuse” kohta, arvestades, et kliinilised uuringud selles valdkonnas on endiselt suhteliselt uued.
Sagedased kõrvaltoimed sõltuvalt manustamisviisist: suukaudne, plaastrid, süstid ja veenisisene manustamine
Suukaudsed NAD+ eelained, nagu NR ja NMN, on paljudes randomiseeritud, platseeboga kontrollitud uuringutes inimestel üldiselt hästi talutavad osutunud.
8-nädalases uuringus, milles uuriti nikotinaamid-ribosidi annustes kuni 1000 mg päevas, ei täheldatud NR-rühma ja platseebo-rühma vahel olulist erinevust kõrvaltoimete esinemissageduses ning tõsiseid kõrvaltoimeid ei registreeritud [1].
Ka NR-i ja pterostilbeeni kombinatsiooni hindavas korduvannuste uuringus leiti, et ravimit taluti uuringu vältel hästi [2].
Samuti ei ole NMN-i ohutusuuringud inimestel näidanud tõsiseid kõrvaltoimeid annuste puhul kuni 1250 mg päevas 4 nädala jooksul [3] ega ka ühekordsete annuste puhul kuni 500 mg [4].
Kui nendes uuringutes teatati kergetest kõrvaltoimetest, hõlmasid need tavaliselt selliseid sümptomeid nagu peavalu, kerge seedetrakti ebamugavustunne ja väsimus. Oluline on märkida, et mõned neist sümptomitest esinesid sarnase sagedusega ka platseebot saanud osalejatel, mis raskendab kindlaks teha, kas iga teatatud sümptom oli otseselt tingitud uuritavast ühendist [1,5].
I faasi ohutusuuringus manustati Parkinsoni tõvega patsientidele suuremate testitud NR-annuste puhul 3000 mg nikotüüamidi ribosiidi päevas 30 päeva jooksul ning täheldati, et ravi taluti uuringu vältel hästi [6].
Transdermaalsete plaastrite kohta on olemas märkimisväärselt vähem andmeid inimeste ohutuse kohta.
Nagu on kirjeldatud meie eraldi juhendis NAD+ plaastrite kohta, piirduvad selle manustamisviisi kohta käivad kontrollitud inimkatsete andmed ühe väikese pilootuuringuga. Selles uuringus põhjustasid ionofoori kasutavad NAD+ plaastrid umbes 251–30T osalejal kerget ja mööduvat nahapõletikku [7].
Tegemist on kohaliku nahareaktsiooniga, mitte süsteemse sümptomiga, mida võib täheldada mõnede teiste manustamisviiside puhul.
NAD+ nahaaluste või lihasesse manustatavate süstide puhul on kontrollitud andmed inimkatsetest, mis kirjeldaksid üksikasjalikult kõrvaltoimeid, endiselt piiratud.
Nagu on kirjeldatud meie süstimise juhendis, tulenevad manustamisviisist veel täiendavad ohutusküsimused. Nende hulka kuuluvad kohalik valu või ärritus, sinikad, reaktsioonid süstimiskohas ning nakatumise oht, kui ei järgita steriilset ettevalmistamist ja manustamist.
Neid riske tuleb eristada NAD+ enda võimalikest farmakoloogilistest mõjudest.
Veenisisene manustamine andis kõige märgatavama taluvusega seotud signaali, mis oli iseloomulik just käesolevas juhendis käsitletud manustamisviisile.
Retrospektiivne uuring tegeliku kasutamise kohta, milles võrreldi kaubanduslikult kättesaadavat intravenoosset NAD+ intravenoosse nikotinaamid-riboosidiga, näitas, et intravenoosset NAD+ saanud isikutel esines sagedamini seedetrakti-soolestiku sümptomeid, sealhulgas iiveldust, ning südamega seotud sümptomeid, sealhulgas südamepekslemist, kui patsiendid, kes said samades kliinilistes tingimustes intravenoosset nikotinaamid-riboosi [8].
See on manustamisviisile omane oluline tähelepanek.
See viitab sellele, et NAD+ otsene veenisisene manustamine võib omada teistsugust taluvusprofiili kui NAD+ suukaudsed eelained ja veenisisene manustamine sarnastest eelainetest.
Kuna need tulemused pärinesid aga tegeliku kasutamise retrospektiivsest uuringust, mitte randomiseeritud kontrollitud uuringust, tuleks neid käsitleda ohutusalase märgina, mitte otsustava võrdlusandmena.
Vastunäidustused ja kes peaks NAD+ tarbimist vältima
Olemasolevad uuringud ei paku täielikku loetelu ametlikest vastunäidustustest iga NAD+ toote ega iga manustamisviisi puhul. Siiski on olemas rühmad, kes on kliinilistest uuringutest välja jäetud või kelle puhul on muudel põhjustel vaja suuremat ettevaatust.
Rasedaid ja imetavaid naisi ei ole meie juhendites viidatud NAD+ uuringutes inimestel piisavalt uuritud.
Kättesaadavad uuringud ei hõlmanud põhimõtteliselt rasedaid ega imetavaid naisi, mistõttu puuduvad andmed ravimi ohutuse kohta nendes rühmades.
Seetõttu tuleb NAD+ või NAD+ eelainete kasutamine raseduse või imetamise ajal enne kasutamise alustamist arutada asjakohase kvalifikatsiooniga tervishoiutöötajaga.
Ka need inimesed, kellel on isiklik või perekonna vähiajalugu, vajavad individuaalsemat lähenemist.
Nagu meie haigusuuringute juhendis põhjalikumalt kirjeldatud, näitas üks prekliiniline uuring, et nikotinaamid-ribosiidi manustamine oli seotud kasvajate ja ajusse levivate metastaaside suurema esinemissagedusega hiirte kolmekordselt negatiivse rinnavähi mudelis [9].
Seda tulemust ei ole inimeste puhul kinnitatud ning see pärines konkreetsest loomamudelist.
Samas on NAD+ ainevahetusel keeruline seos kasvajate bioloogiaga, kuna kiiresti jagunevad kasvajarakud võivad oma ainevahetuse ja kasvu toetamiseks suures osas tugineda NAD+ taastamise radadele.
Seetõttu ei tohiks tervetel inimestel või vähitaudivabadel populatsioonidel saadud üldisi ohutustulemusi automaatselt seostada isikutega, kellel on aktiivne vähktõbi, kellel on olnud vähktõbi või kellel on potentsiaalselt suurenenud vähiriski.
Sellistes olukordades peaksid inimesed NAD+ga seotud toidulisandite kasutamist arutama onkoloogi või mõne muu asjakohase kvalifikatsiooniga arstiga.
Lapsed ja noored moodustavad veel ühe rühma, kelle kohta on ohutusalaseid andmeid endiselt vähe.
Enamik NR-i, NMN-i ja nendega seotud ühenditega seotud inimkatsetest hõlmas täiskasvanuid, sageli keskealisi või eakaid inimesi.
Lastele mõeldud annustamine, ohutus, mõju arengule ja pikaajalised tagajärjed ei ole veel piisavalt kindlaks tehtud.
Teatavate südame-veresoonkonna haigustega inimesed võivad samuti vajada suuremat ettevaatlikkust, eriti kui kaalutakse NAD+ veenisisest või süstimist.
See kehtib eelkõige IV retrospektiivses uuringus kirjeldatud südamega seotud sümptomite kohta [8].
Seda tuleks tõlgendada manustamisviisile omasena probleemina, mitte aga üldise vastunäidustusena, mis kehtib võrdselt kõigi NAD+ vormide ja selle eelainete suhtes.
Inimesed, kellel on diagnoositud allergia või ülitundlikkus konkreetse toote koostisosade suhtes, peaksid samuti neid koostisosi vältima.
Potentsiaalsed allergeenid või ärritajad võivad olla mitteaktiivsed koostisosad, säilitusained, abiained, plaastrites kasutatavad liimid või süstimisvalmiste koostisosad.
Süstimiseks mõeldud ravimites võivad mõned bakteriostaatilised lahjendid sisaldada säilitusaineid, nagu näiteks bentsüülalkohol, mis ei sobi kõigile.
Kas NAD+ mõjutab teisi toidulisandeid või ravimeid?
Uuringud ravimite koostoimete kohta moodustavad olulise lünga praeguses NAD+-alases kirjanduses.
Spetsiaalsed uuringud inimestel, milles hinnatakse NAD+ eelainete koostoimeid sageli kasutatavate retseptiravimitega, on piiratud.
Paljudes kliinilistes uuringutes piiratud tulemuste moonutamise võimalust, jättes uuringust välja osalejad, kes võtsid teatud ravimeid, selle asemel, et teadlikult uurida, kas need ravimid mõjutavad NR-i, NMN-i või muid NAD+-ga seotud ühendeid.
Seega ei tohiks sellistes uuringutes teatatud koostoimete puudumist tõlgendada kui tõendit selle kohta, et kliiniliselt olulisi koostoimeid ei esine.
Teatud ettevaatlikkust võib järeldada bioloogilistest radaadest, mida mõjutab NAD+ ainevahetus.
Näiteks on mõnedes inimestel läbi viidud uuringutes täheldatud mõju glükoosi reguleerimisele ja insuliinitundlikkusele, kuigi tulemused ei olnud kõigis uuringutes ühtsed.
Seetõttu peaksid insuliini või muid veresuhkru taset alandavaid ravimeid kasutavad inimesed NAD+ eelainete kasutamist arstiga arutama, eriti kui on olemas veresuhkru taseme või insuliinitundlikkuse muutumise oht.
Samamoodi hinnati mõnedes NR-uuringutes kardiovaskulaarseid ja veresoonkonna näitajaid, sealhulgas vererõhuga seotud tulemusi.
Seega võivad inimesed, kes võtavad vererõhku alandavaid ravimeid või muid südame-veresoonkonna ravimeid, saada kasu professionaalsest hindamisest enne NAD+ga seotud toidulisandi kasutamise alustamist.
Uuringud selle kohta, kuidas seda teiste toidulisanditega kombineerida, on samuti piiratud.
Puuduvad spetsiaalsed kontrollitud uuringud, mis kinnitaksid NAD+ eelainete ohutust või tõhusust koos paljude toodetega, mida sageli koos nendega reklaamitakse, nagu resveratrool, kollageenitoidulisandid või muud pikaealisusega seostatavad ühendid.
Mõningaid tooteid on uuritud konkreetsetes kombinatsioonides, kuid neid tulemusi ei tohiks automaatselt üldistada iga koostise ega iga toidulisandite kombinatsiooni puhul.
Seega tuleb väiteid, et kahel tootel on teatav „sünergiline toime”, käsitleda ettevaatusega, välja arvatud juhul, kui asjaomast kombinatsiooni on otseselt uuritud.
Kuna interaktsioonide ametlikud uuringud on endiselt piiratud, on kõige usaldusväärsem lähenemisviis see, kui arst või apteeker vaatab läbi ravimite ja toidulisandite täieliku nimekirja.
Kas NAD+ on pikaajaliselt ohutu? Mida tegelikult teame?
Mõistet „pikaajaline ohutus” tuleb NAD+ eelainete puhul kasutada ettevaatlikult.
Inimestel läbi viidud uuringud kestisid tavaliselt ühe annuse uuringust kuni mitme nädalani või kuuni, kusjuures osa uuringutest kestis umbes ühe aasta [1,2,3,6].
See annab kasulikku teavet lühi- ja keskpikaajalise taluvuse kohta.
Siiski ei paku see samasuguseid pikaajalisi ohutusandmeid, nagu on kättesaadavad ravimite või toidulisandite puhul, mida on kasutatud ja uuritud juba mitu aastakümmet.
Seni uuritud perioodide raames olid NR-i ja NMN-i suukaudse ohutuse tulemused üldiselt rahustavad.
Mitmed sõltumatud uurimisrühmad on katsetanud erinevaid ühendeid ja annuseid, ilma et oleks tuvastatud korduvat mustrit NR-ile või NMN-ile omistatavate tõsiste kõrvaltoimete esinemisel [1,2,3,4,5,6].
Asjaomaste ohutussignaalide puudumine mitme nädala või kuu jooksul ei tähenda siiski, et ravimi pidev kasutamine mitme aasta jooksul oleks ohutu.
Pikem kokkupuude võiks teoreetiliselt tuua esile haruldasi, kumulatiivseid, ainevahetusega seotud või teatud elanikkonnarühmadele iseloomulikke mõjusid, mida lühemate kliiniliste uuringute raames ei ole kavandatud avastada.
Uuringud jätkuvad sihipärasemate uurimisrühmade ja tulemuskategooriate raames.
Näiteks süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs, milles hinnatakse NMN-i ja NR-i mõju skelettlihaste näitajatele eakatel täiskasvanutel, peegeldavad kasvavat kliiniliste uuringute baasi, mis keskendub konkreetsetele vanusega seotud probleemidele, nagu sarkopeenia ja lihaste funktsioon [10].
Kasvav uuringute andmebaas pakub rohkem teavet ravimi lühemaajalisest kasutamisest valitud patsientide rühmades, kuid seda ei tohi segi ajada tegeliku mitmeaastase ohutuse järelevalvega.
Kõige täpsem järeldus on see, et lühi- ja keskpikaajalise suukaudse NR-i ja NMN-i ohutust käsitlevad andmed on paljudes inimkatsetes üldiselt rahustavad, samas kui pideva, mitmeaastase kasutamise tegelik ohutus ei ole veel piisavalt kindlaks tehtud.
Vähkide teema: mida uuringud näitavad ja mida mitte?
Seos NAD+ ainevahetuse ja vähktõve vahel on keeruline ning seda ei tohiks taandada väidetele, et NAD+ „põhjustab vähki” või „aitab vähki ennetada”.
Vähirakud muudavad sageli oma ainevahetusprotsesse, et soodustada kiiret paljunemist.
Mõnede vähitüüpide puhul võib NAD+ taastumistee aktiivsus, eriti NAMPT-ensüümi osalusel, olla suurenenud.
Seetõttu on NAMPT-inhibiitoreid uuritud potentsiaalsete vähivastaste strateegiatena.
See näitab, et mõned vähirakud võivad olla tugevalt sõltuvad NAD+ ainevahetusest.
See ei tähenda aga, et NAD+ ise oleks oma olemuselt tervetele kudedele kantserogeenne.
Samas on olemas prekliinilised tulemused, mis õigustavad ettevaatlikkust.
Ühes loomkatses, kus kasutati spetsiaalset kujutamismeetodit, leiti, et nikotinaamid-ribosiidi manustamine oli seotud kasvajate suurema esinemissageduse ja ajusse levivate metastaaside suurema arvuga hiirte kolmekordselt negatiivse rinnavähi mudelis [9].
See on avaldatud tulemus ja seda ei tohiks eirata.
Seda saavutati siiski konkreetse loomamudeli puhul, kuid inimestel ei ole sarnast mõju täheldatud.
Loomade vähimudelid erinevad oluliselt ka inimeste tüüpilistest toidulisandite kasutamise tingimustest.
Seega ei toeta praegused tõendid lihtsat järeldust, et NAD+ lisamine põhjustab vähki.
Samuti ei tõenda need uuringud, et NAD+ lisamine aitab vähki ennetada.
See seos võib sõltuda sellistest teguritest nagu rakutüüp, kasvaja bioloogia, NAD+ ainevahetusradad, haiguse staadium ning potentsiaalselt ka konkreetne eelkäija või uuritava sekkumise liik.
Seega ei tohiks isikud, kellel on aktiivne vähktõbi, kellel on olnud vähktõbi või kellel on tugev perekonna anamnees vähktõve osas, tugineda oma otsustes ainult üldpopulatsioonist saadud üldistel ohutusandmetel.
Sobivam on individuaalne konsultatsioon onkoloogiga või mõne teise kvalifitseeritud tervishoiutöötajaga, kuna paljusid NAD+ uuringuid ei ole kavandatud vähktõve esinemissageduse, retsidiivide, metastaaside ega pikaajaliste onkoloogiliste tulemuste hindamiseks.
Millal tuleb ravi katkestada ja pöörduda arsti poole?
Meditsiiniline läbivaatus võib olla soovitatav, kui pärast NAD+ sisaldava toote kasutamise alustamist tekivad uued või püsivad sümptomid.
Püsivad või süvenevad seedetrakti sümptomid, nagu iiveldus, oksendamine või tugev kõhuvalu, tuleb arutada tervishoiutöötajaga, eriti kui need tekkisid pärast uue toidulisandi või ravi alustamist.
Rinnavalu, südamepekslemine, ebatavaliselt kiire või ebaregulaarne südamerütm või muud südame-veresoonkonna sümptomid nõuavad suuremat ettevaatlikkust.
See on eriti oluline NAD+ intravenoosse või süstimise ajal või pärast seda, kuna eelnevalt käsitletud retrospektiivses uuringus [8] teatati südamega seotud sümptomitest sagedamini just intravenoosse NAD+ manustamise korral.
Allergilist reaktsiooni viitavad sümptomid, sealhulgas laialdane lööve, näo või kõri turse, vilistav hingamine või hingamisraskused, nõuavad kiiret arstlikku hindamist.
Samuti tuleks hinnata plaastri paigalduskohas või süstimiskohas püsivaid või tugevnevaid reaktsioone.
Kohalik punetus või ärritus võib mõnikord olla kerge ja mööduv, kuid tugevnev valu, turse, soojenemine, eritis, laienev punetus või süsteemsed sümptomid võivad viidata tõsisemale reaktsioonile või nakkusele.
Iga uut, seletamatut sümptomit, mis ilmneb pärast NAD+ga seotud uue toote kasutuselevõttu, tuleb samuti vaadelda teiste toidulisandite, ravimite ja olemasolevate haiguste kontekstis.
Kuna spetsiifilised andmed koostoimete kohta on piiratud, ei ole ootamatut sümptomit alati võimalik kindlalt seostada ainult NAD+-ga ega eraldada võimalikest koostoimetest ravimitega ilma kliinilise hindamiseta.
Inimesed, kellel on isiklik või perekonna vähiajalugu, rasedad või imetavad naised, krooniliste südame-veresoonkonna haiguste või ainevahetushäiretega inimesed ning mitmeid ravimeid võtvad inimesed võivad saada kasu sellest, kui arutavad NAD+ kasutamist tervishoiutöötajaga enne ravi alustamist, selle asemel et oodata kõrvaltoimete tekkimist.
Praeguste tõendite piirangud
- Tegelikud pikaajalised andmed inimeste ohutuse kohta seoses NAD+ eelainete regulaarse manustamisega ei ole endiselt kättesaadavad. Enamik avaldatud uuringuid hõlmab ajavahemikku ühekordsest annusest kuni mõne nädalani või kuuni, mõned neist kestisid umbes ühe aasta [1,2,3,6].
- Hea lühiajalist ja keskpikaajalist taluvust ei tohiks automaatselt tõlgendada kui tõendit ohutuse kohta pikaajalise, mitmeid aastaid kestva kasutamise korral.
- NR-i, NMN-i ja muude NAD+-ga seotud ühendite ravimite koostoimeid inimestel käsitlevad spetsiaalsed uuringud on endiselt piiratud.
- Paljudes kliinilistes uuringutes jäeti välja osalejad, kes kasutasid teatud ravimeid, selle asemel et vahetult uurida koostoime riski; seetõttu ei tõenda teatamata jäänud koostoimed, et kõik kombinatsioonid on ohutud.
- NR-i või NMN-i suukaudse manustamise ohutuse tulemusi ei saa automaatselt üldistada NAD+ plaastrite, nahaaluste, lihasesse või veenisisesete süstide puhul, kuna manustamisviisid erinevad oluliselt.
- Kontrollitud ohutusandmed NAD+ iseseisvalt tehtavate nahaaluste või lihasesse manustatavate süstide kohta on endiselt piiratud.
- Käesolevas juhendis käsitletud NAD+ IV taluvuse tulemused pärinevad ühest retrospektiivsest tegeliku kasutamise uuringust, mitte randomiseeritud võrdlusuuringust [8].
- Kõnealused vähiga seotud riskid pärinevad konkreetsest prekliinilisest hiiremudelist ning neid ei ole inimeste toidulisandite uuringutes kinnitatud ega ka lõplikult välistatud [9].
- Enamik NAD+ eelainete uuringuid ei olnud kavandatud selleks, et hinnata vähktõve esinemissagedust, retsidiive, metastaase või suremust pikas perspektiivis.
- Ohutusalased andmed on ebapiisavad rasedate ja imetavate naiste, laste, noorte ning paljude meditsiiniliselt keeruliste patsientirühmade puhul.
- Inimesed, kellel on südame-veresoonkonna haigused, diabeet, vähktõbi või muud kroonilised haigused, ei pruugi olla üldistes ohutusuuringutes piisavalt esindatud.
- Toote koostis on veel üks potentsiaalne riskitegur. Kõrvaltoimed võivad tuleneda mitteaktiivsetest koostisosadest, säilitusainetest, saasteainetest, steriilsusprobleemidest või koostise erinevustest, mitte aga NAD+st endast.
- Tõsiste kõrvaltoimete puudumine kliinilises uuringus ei tõenda, et haruldased reaktsioonid ei võiks esineda suuremates populatsioonides või pikemaajalise kokkupuute korral.
Vastutusest loobumine
Käesolev artikkel on puhtalt hariduslikku laadi ja annab ülevaate teadusuuringutest. See ei kujuta endast meditsiinilist nõuannet, diagnoosi, ravisoovitust ega soovitust NAD+, NAD+ eelainete, toidulisandite, plaastrite, süstide või veenisiseste ravimeetodite kasutamiseks.
NAD+ ja selle eelühendeid ei tohiks esitada kui FDA või EMA poolt heaks kiidetud meetodeid haiguste ennetamiseks, ravimiseks või tervendamiseks, välja arvatud juhul, kui on tegemist konkreetse heakskiidetud ravimiga ja näidustusega.
Artikkel ei sisalda täielikku loetelu võimalikest kõrvaltoimetest, vastunäidustustest, ettevaatusabinõudest, allergiatest ega koostoimetest ravimite ja toidulisanditega.
Olemasolevad kliinilised uuringud annavad peamiselt andmeid lühiajalise ja keskmise tähtajaga ohutuse kohta ning neid ei tohiks tõlgendada kui kinnitust ohutuse kohta pikaajalise, mitmeaastase kasutamise korral.
Enne NAD+ga seotud toidulisandi või ravi kasutamise alustamist tuleks konsulteerida kvalifitseeritud tervishoiutöötaja või apteekriga, eriti raseduse või imetamise ajal, aktiivse või varem läbipõetud vähktõve või olulise vähktõve esinemise puhul perekonnas, südame-veresoonkonna haiguste või diabeedi korral, samuti retseptiravimite või mitme toidulisandi võtmise ajal.
Rinnavalu, tugeva südamepekslemise, hingamisraskuste, näo või kõri turse, raske allergilise reaktsiooni sümptomid, tugev või püsiv oksendamine või muud tõsised või murettekitavad sümptomid, tuleb viivitamatult pöörduda arsti poole.
Viited
[1] Conze, D., Brenner, C. ja Kruger, C. L. (2019). NIAGENi (nikotinamiid-ribosiidkloriidi) pikaajalise manustamise ohutus ja ainevahetus tervete ülekaaluliste täiskasvanute randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud kliinilises uuringus. Teaduslikud aruanded, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
[2] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). NRPT (nikotinamiid-ribosiid ja pterostilbeen) korduv manustamine suurendab NAD+ taset inimestel ohutult ja püsivalt: randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud uuring. npj „Vananemine ja haiguste mehhanismid”, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9
[3] Fukamizu, Y., Uchida, Y., Shigekawa, A., Sato, T., Kosaka, H. ja Sakurai, T. (2022). β-nikotinamiidmononukleotiidi suukaudse manustamise ohutuse hindamine tervetel täiskasvanud meestel ja naistel. Teaduslikud aruanded, 12, 14442. https://doi.org/10.1038/s41598-022-18272-y
[4] Irie, J., Inagaki, E., Fujita, M., Nakaya, H., Mitsuishi, M., Yamaguchi, S., Yamashita, K., Shigaki, S., Ono, T., Yukioka, H., Okano, H., Nabeshima, Y., Imai, S., & Yasuda, K. (2020). Nikotinamiidmononukleotiidi suukaudse manustamise mõju kliinilistele näitajatele ja nikotinamiidi metaboliitide tasemetele tervetel jaapani meestel. Endokrinoloogia ajakiri, 67(2), 153–160. https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ19-0313
[5] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). β-nikotinamiidmononukleotiidi (NMN) toidulisandi tõhusus ja ohutus tervetel keskealistel täiskasvanutel: randomiseeritud, mitmekeskuseline, topeltpime, platseebokontrollitud, paralleelsete rühmadega, annusest sõltuv kliiniline uuring. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[6] Berven, H., Kverneng, S., Sheard, E., Søgnen, M., Af Geijerstam, S. A., Haugarvoll, K., Skeie, G., Dölle, C., & Tzoulis, C. (2023). NR-SAFE: Parkinsoni tõve ravis kasutatava suure annusega nikotinamiid-ribosiidi randomiseeritud, topeltpime ohutusuuring. Nature Communications, 14, 7793. https://doi.org/10.1038/s41467-023-43514-6
[7] Isman, A., Nyquist, A., Strecker, B., Harinath, G., Lee, V., Zhang, X., & Zalzala, S. (2024). Madala annusega naltreksooni ja NAD+ kasutamine COVID-19 järel püsivate väsimussümptomitega patsientide ravis. Aju, käitumine ja immuunsus – Tervis, 36, 100733. https://doi.org/10.1016/j.bbih.2024.100733
[8] Reyna, K., Heinzen, G., Patel, N., Ritter, M., Siojo, A., Legere, H., & Pojednic, R. (2026). Nikotinamiidadeniindinukleotiidi (NAD+) ja nikotinamiidribosiidi (NR) intravenoosne infusioon: retrospektiivne taluvuse pilootuuring reaalsetes tingimustes. Frontiers in Aging, 7, 1652582. https://doi.org/10.3389/fragi.2026.1652582
[9] Maric, T., Bazhin, A., Khodakivskyi, P., Mikhaylov, G., Solodnikova, E., Yevtodiyenko, A., Giordano Attianese, G. M. P., Coukos, G., Irving, M., Joffraud, M., Cantó, C., & Goun, E. (2023). Bioluminestsentsil põhinev sond nikotinamiid-ribosiidi imendumise in vivo mitteinvasiivseks jälgimiseks paljastab seose metastaaside ja NAD+ ainevahetuse vahel. Biandurid ja bioelektroonika, 222, 114826. https://doi.org/10.1016/j.bios.2022.114826
[10] Prokopidis, K., Moriarty, F., Bahat, G., McLean, J., Church, D. D. ja Patel, H. P. (2025). Nikotiinamiidmononukleotiidi ja ribosiidi mõju skeletilihaste massile ja funktsioonile: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Ajakiri „Cachexia, Sarcopenia and Muscle“. https://doi.org/10.1002/jcsm.13799