El NAD+ se ha convertido en un área importante de investigación sobre la longevidad debido a sus vínculos con el envejecimiento celular, el metabolismo y los resultados de esperanza de vida observados en modelos animales. Parte de esta investigación tiene una importancia científica significativa, especialmente a nivel mecanístico y preclínico. Sin embargo, la evidencia que indica que el NAD+ afecta las vías relacionadas con el envejecimiento en los animales no es lo mismo que la evidencia de que la suplementación con NAD+ revierta el envejecimiento en los seres humanos. A lo largo del artículo mantenemos esta distinción y también analizamos cómo el ayuno encaja en la biología del NAD+, ya que el ayuno y la restricción calórica se encuentran entre los estados metabólicos mejor caracterizados asociados con cambios en las vías dependientes de NAD+.
¿Por qué disminuyen los niveles de NAD+ con la edad?
La disminución de los niveles de NAD+ asociada a la edad es uno de los resultados informados de manera más consistente en este campo de investigación. Se han observado niveles más bajos de NAD+ en la sangre y en numerosos tejidos a medida que avanza la edad en modelos animales y, cada vez más, también en estudios en humanos [1]. A esta disminución pueden contribuir varios mecanismos interrelacionados.
Uno de los mecanismos propuestos implica un mayor consumo de NAD+ por parte de la CD38. La CD38 es una enzima que degrada el NAD+, y su actividad parece aumentar con la edad. Esto puede deberse en parte a la acumulación de células senescentes, que han dejado de dividirse pero siguen metabólicamente activas y pueden contribuir a la señalización inflamatoria, así como a un aumento en el número de células inmunitarias que expresan CD38.
Los estudios en ratones sin el gen CD38 demostraron que la actividad de CD38 contribuye significativamente a la pérdida de NAD+ asociada con la edad y a los trastornos de la función mitocondria que la acompañan. Estos efectos parecen involucrar, al menos en parte, vías relacionadas con la enzima mitocondrial SIRT3, dependiente de NAD+ [2].
El segundo mecanismo está relacionado con el daño acumulativo en el ADN y el aumento en el consumo de NAD+ por parte de las enzimas PARP. El daño en el ADN se acumula con el tiempo y las proteínas PARP participan en la reparación del ADN utilizando NAD+ como sustrato. Por lo tanto, una mayor y más sostenida actividad de reparación puede incrementar el consumo de NAD+ [1].
A este proceso también pueden contribuir los cambios relacionados con la edad en la síntesis de NAD+. Algunas investigaciones sugieren que la actividad de la vía de rescate del NAD+, incluidas las vías reguladas por la enzima NAMPT, puede disminuir con la edad en ciertos tejidos. Si esto ocurre, la disponibilidad de NAD+ puede verse limitada por dos flancos: un mayor consumo y una menor regeneración [1].
En conjunto, estos mecanismos describen una situación biológica en la que las células envejecidas pueden producir o recuperar NAD+ de manera menos eficiente y, al mismo tiempo, consumirlo en mayor cantidad. Dicha combinación puede explicar parcialmente la disminución gradual de los niveles de NAD+ observada con la edad.
¿Puede la suplementación con NAD+ realmente „revertir” algunos marcadores de envejecimiento?
El término „reversión del envejecimiento” debe separarse de los resultados de investigación más concretos y mensurables.
La reversión del envejecimiento en sentido amplio, es decir, el rejuvenecimiento biológico humano en múltiples sistemas de órganos y procesos relacionados con el envejecimiento, no se ha demostrado en ensayos clínicos controlados en humanos. Ningún estudio publicado con la participación de humanos ha demostrado que la suplementación con NAD+ revierta el envejecimiento como un fenómeno que abarque a todo el organismo.
Las investigaciones sobre biomarcadores individuales y procesos biológicos relacionados con el envejecimiento son más complejas.
Los estudios en animales han proporcionado resultados significativos. En un estudio influyente en ratones, el ribósido de nicotinamida aumentó los niveles de NAD+ y activó la respuesta mitocondrial a las proteínas mal plegadas, es decir, la vía de respuesta al estrés celular. El tratamiento también se asoció con una mejora de la función mitocondrial y de las células madre musculares, así como con una prolongación de la vida de los animales tratados [3].
Estos resultados han aumentado significativamente el interés en los precursores de NAD+ en la biología del envejecimiento. Sin embargo, provienen de un modelo animal. Este tipo de extensión de la vida no se ha demostrado en humanos, y los estudios que utilizan la longevidad humana como variable de resultado requerirían períodos de observación muy largos.
Primeros estudios en humanos analizaron parámetros biológicos y clínicos más específicos. En un estudio de fase I que incluyó a personas con enfermedad de Parkinson, el ribósido de nicotinamida oral aumentó los niveles de NAD+ en el cerebro y se asoció con pequeños cambios clínicos y cambios en biomarcadores relacionados con la inflamación y los procesos de la enfermedad [4].
Esto constituye una señal temprana de ensayos en humanos en una población específica con una enfermedad. Sin embargo, no debe interpretarse como prueba de un efecto antienvejecimiento general en personas sanas. Se trató de un estudio de fase temprana, centrado principalmente en la seguridad, la viabilidad, la actividad biológica y los resultados clínicos exploratorios, y no en demostrar que el NR modifique el proceso de envejecimiento o revierta la enfermedad.
Por lo tanto, el resumen más preciso es que la suplementación con NAD+ afectó a varios procesos moleculares y celulares relacionados con el envejecimiento en modelos animales, mientras que los primeros estudios en humanos han mostrado efectos biológicos en situaciones seleccionadas. La reversión del envejecimiento en sentido amplio en humanos no ha sido confirmada.
Publicación sobre el NAD+: ¿en qué consiste realmente este compuesto?
La relación entre el ayuno y el NAD+ tiene una base mecanística biológicamente plausible y relativamente bien caracterizada.
Una de las vías importantes es la AMPK, o proteína quinasa activada por AMP. La AMPK actúa como un sensor de energía celular y se vuelve más activa cuando disminuye la disponibilidad de energía en la célula, entre otras cosas durante el ayuno y la restricción calórica.
La activación de AMPK puede influir en NAMPT, una enzima importante de la vía de rescate de NAD+. Una mayor actividad de NAMPT puede contribuir a cambios en la disponibilidad de NAD+ y en la relación NAD+/NADH, lo que a su vez puede afectar a las enzimas dependientes de NAD+, como SIRT1 [1].
Esto forma una vía metabólica interconectada que abarca el estado energético celular, la señalización de AMPK, la recuperación de NAD+ y la actividad de las sirtuinas. Los estudios en animales sobre la restricción calórica han demostrado que estas adaptaciones metabólicas pueden ayudar a preservar o modificar las vías relacionadas con el NAD+, que de otro modo se alteran con la edad [1].
Esta relación tiene, por tanto, bases mecanísticas más sólidas que muchas afirmaciones generalizadas de que un determinado elemento del estilo de vida „aumenta el NAD+”.
Sin embargo, al extrapolar estos resultados a los humanos, persisten incertidumbres significativas. Gran parte de los estudios mecanísticos detallados se ha realizado en animales o en modelos celulares. Los estudios en humanos que miden directamente los cambios de NAD+ en sangre o tejidos antes y después de protocolos de ayuno rigurosamente controlados siguen siendo limitados.
Como resultado, los datos actuales no permiten determinar la duración exacta del ayuno, su frecuencia ni el grado de restricción calórica que provocarían de forma repetible un aumento específico de NAD+ en humanos. La dirección de la relación biológica está bastante bien respaldada, pero la magnitud, el tiempo y la relevancia clínica de este efecto en humanos están menos claros.
Las sirtuinas, la restricción calórica y el NAD+ — ¿cómo están relacionados entre sí?
Las sirtuinas constituyen un importante vínculo mecanístico entre la restricción calórica, el ayuno y el metabolismo del NAD+.
Las sirtuinas requieren NAD+ como sustrato. Debido a que el ayuno y la restricción calórica pueden alterar los mecanismos celulares de detección de energía y la proporción de NAD+/NADH a través de vías que involucran a la AMPK y la NAMPT, estos estados metabólicos también pueden influir en la actividad de las sirtuinas [1].
Esta dependencia es una de las razones por las que las sirtuinas han sido ampliamente estudiadas en la biología de la restricción calórica. En muchos modelos animales, la restricción calórica se ha asociado con una vida más larga o un desarrollo tardío de ciertos cambios relacionados con la edad. Las sirtuinas se analizaron como uno de los posibles grupos de mediadores que vinculan la disponibilidad alterada de nutrientes con el impacto posterior en la función mitocondrial, la resistencia al estrés, el metabolismo y la regulación génica.
Conceptualmente, la relación se puede resumir de la siguiente manera: la restricción calórica afecta al metabolismo relacionado con el NAD+, lo que a su vez puede influir en la actividad de las sirtuinas dependiente del NAD+. Sin embargo, esta vía no debe interpretarse como una simple secuencia lineal en la que una intervención reproduce automáticamente todos los efectos posteriores de otra.
La suplementación con precursores de NAD+ puede, en determinadas condiciones, aumentar la disponibilidad de sustratos relacionados con el NAD+, pero esto no significa que reproduzca todo el estado fisiológico asociado con el ayuno o la restricción calórica.
El ayuno desencadena amplios cambios metabólicos y hormonales que incluyen la insulina, el glucagón, el metabolismo de los ácidos grasos, la producción de cuerpos cetónicos, la AMPK, la señalización de mTOR, la detección de nutrientes y otras vías. El aumento de NAD+ mediante suplementación afecta solo a una parte de esta red biológica más amplia.
Por esta razón, la suplementación con precursores de NAD+ y el ayuno no deben considerarse estrategias sustitutivas. Sus mecanismos se solapan parcialmente, pero no son biológicamente equivalentes.
¿Cómo se compara el NAD+ con otros compuestos promovidos en el contexto de la longevidad?
Los precursores de NAD+ pertenecen a varios grupos de compuestos que se discuten a menudo en la investigación sobre el envejecimiento y la longevidad. Otros incluyen el resveratrol, el pterostilbeno, la metformina y la rapamicina, aunque estas sustancias actúan a través de diferentes vías biológicas y tienen bases de evidencia y contextos regulatorios muy diferentes.
El resveratrol y el pterostilbeno se analizan a menudo junto con los precursores de NAD+, ya que todos estos compuestos se han estudiado en el contexto de la biología de las sirtuinas. El NAD+ es necesario como sustrato para las sirtuinas, mientras que el resveratrol y los compuestos relacionados se han estudiado por su posible efecto en la señalización relacionada con las sirtuinas.
Esta superposición mecanicista ha contribuido al interés en las combinaciones de precursores de NAD+ con polifenoles relacionados. Un ejemplo es la combinación de ribósido de nicotinamida con pterostilbeno analizada en estudios en humanos [5]. Sin embargo, la mera existencia de una justificación mecanicista o de un estudio de combinación no demuestra que tales combinaciones prolonguen la vida o proporcionen efectos antienvejecimiento más amplios en humanos.
Otros compuestos comúnmente asociados con la investigación sobre la longevidad afectan parcialmente a otras vías. La metformina se discute a menudo en el contexto de AMPK y la señalización metabólica, mientras que la rapamicina actúa principalmente mediante la inhibición de mTOR. Estas vías pueden cruzarse con la biología del NAD+ y las sirtuinas, pero no deben considerarse mecanismos intercambiables.
En comparación con muchos compuestos analizados en un contexto comercial de longevidad, los precursores orales de NAD+, como el NR y el NMN, han acumulado una base creciente de ensayos en humanos aleatorizados y controlados con placebo que indican que pueden aumentar los niveles de NAD+ o de metabolitos relacionados con el NAD+ en la sangre y, por lo general, se toleran bien durante los períodos de estudio a corto y mediano plazo [6].
Sin embargo, las pruebas de que estos compuestos aumentan los biomarcadores de NAD+ no equivalen a pruebas de que prolonguen la vida, prevengan el envejecimiento o proporcionen amplios efectos antienvejecimiento en humanos.
La misma distinción se aplica a otros compuestos asociados con la longevidad. Ninguna de las sustancias discutidas aquí debe describirse como aquella que ha demostrado definitivamente la prolongación de la vida humana basándose en los ensayos clínicos actualmente disponibles.
Un área de investigación independiente son los animales de compañía. En un estudio aleatorizado y controlado se evaluó la combinación de un nuevo precursor de NAD+ y un compuesto senolítico en perros ancianos con deterioro cognitivo de leve a moderado. El estudio demostró una asociación estadísticamente significativa con la mejora de la función cognitiva evaluada por los propietarios en el criterio de valoración principal, así como cambios más amplios en parámetros como la fragilidad, la actividad y el nivel de satisfacción declarado, que fueron menos estadísticamente inequívocos [7].
Este resultado tiene importancia translacional, ya que relativamente pocos estudios controlados han evaluado las intervenciones relacionadas con el NAD+ específicamente en animales de compañía envejecidos. Sin embargo, este fue un estudio único, que utilizó una intervención combinada en lugar de solo NAD+, y se observaron mejoras en todos los grupos de tratamiento. Por lo tanto, los investigadores señalaron la posibilidad de que algunos de los cambios informados pudieran haber sido influenciados por efectos similares al placebo, las expectativas de los dueños, una mayor atención o la mera participación en el estudio.
¿Qué se puede esperar de manera realista y qué no?
Basándose en las pruebas actuales, varias conclusiones pueden considerarse relativamente bien fundamentadas.
Los niveles de NAD+ parecen disminuir con la edad en muchos tejidos y condiciones biológicas, y se han propuesto varios mecanismos para explicar esta disminución, incluida una mayor actividad de CD38, un mayor consumo de NAD+ durante la reparación del ADN y posibles cambios en la síntesis y las vías de rescate de NAD+ [1,2].
El ayuno y la restricción calórica también tienen una relación biológicamente plausible y relativamente bien respaldada con el metabolismo de NAD+ a través de vías que involucran a AMPK, NAMPT, el equilibrio de NAD+/NADH y las sirtuinas [1].
Los estudios en humanos han demostrado repetidamente que los precursores orales de NAD+, como el NR y el NMN, pueden aumentar los niveles de NAD+ circundante o de metabolitos relacionados en condiciones de estudio específicas [6].
Los estudios en animales también han demostrado cambios en la función mitocondrial, la actividad de las células madre, las respuestas celulares al estrés y la esperanza de vida tras la administración de precursores de NAD+ en modelos seleccionados [3]. Los primeros estudios en humanos identificaron cambios en los biomarcadores de NAD+ y en los parámetros clínicos exploratorios en poblaciones específicas con enfermedades [4].
Estos resultados no demuestran que la suplementación con NAD+ revierta el envejecimiento en humanos.
Los datos actuales tampoco demuestran que la suplementación con precursores de NAD+ prolongue la vida humana ni que reproduzca todos los efectos fisiológicos del ayuno o de la restricción calórica.
Del mismo modo, el aumento de un biomarcador vinculado a la biología del envejecimiento por sí solo no demuestra una mejora en el periodo de vida saludable, una reducción de la edad biológica, una ralentización del envejecimiento ni una prolongación de la supervivencia.
Este área sigue siendo una dirección activa e importante para la investigación científica, pero actualmente las pruebas más sólidas se refieren a los mecanismos, los cambios en los biomarcadores y los resultados experimentales seleccionados, en lugar de a un amplio efecto antienvejecimiento en humanos.
Limitaciones de la evidencia actual
- Los resultados más sólidos que relacionan la reposición de NAD+ con la prolongación de la vida, la mejora de la función mitocondria y los cambios en la biología del envejecimiento provienen principalmente de estudios en animales, especialmente de modelos en ratones. Los estudios en humanos han demostrado cambios en los biomarcadores y datos de seguridad a corto y mediano plazo, pero no han confirmado la prolongación de la vida ni una acción antienvejecimiento integral [3].
- Los resultados sobre la esperanza de vida de los animales no se pueden extrapolar automáticamente a los humanos, ya que las especies difieren en su metabolismo, esperanza de vida, desarrollo de enfermedades, biología del NAD+, dosis y condiciones experimentales.
- La relación entre el ayuno, la restricción calórica y el metabolismo de NAD+ cuenta con respaldo mecanicista, pero la relación exacta dosis-respuesta en humanos sigue estando mal definida. Aún no se sabe qué duración y frecuencia de ayuno ni qué grado de restricción calórica serían necesarios para inducir un cambio determinado en los niveles de NAD+ en humanos [1].
- Los estudios en humanos que miden directamente el NAD+ en tejidos específicos antes y después de protocolos de ayuno estandarizados siguen siendo limitados, por lo que las conclusiones mecanicistas no deben transformarse en recomendaciones precisas sobre el ayuno.
- Las pruebas en humanos sobre los precursores de NAD+ en enfermedades específicas, incluida la enfermedad de Parkinson, se encuentran en una etapa temprana y no deben interpretarse como evidencia de una amplia acción antienvejecimiento o modificadora de la enfermedad [4].
- El aumento de los niveles de NAD+ o de los biomarcadores relacionados no significa automáticamente una mejora en la edad biológica, la esperanza de vida saludable, la longevidad, la aptitud física, la función cognitiva ni el riesgo de enfermedades.
- La suplementación con precursores de NAD+ no debe considerarse biológicamente equivalente al ayuno o a la restricción calórica, ya que el ayuno induce numerosos cambios metabólicos, hormonales y de señalización que van más allá del metabolismo del NAD+.
- La evidencia sobre combinaciones como el NR con pterostilbeno no confirma que los precursores de NAD+ combinados con resveratrol u otros compuestos asociados con la longevidad proporcionen efectos antienvejecimiento aditivos o más potentes [5].
- Las comparaciones con la metformina, la rapamicina, el resveratrol u otros compuestos asociados con la longevidad tienen un carácter mecanicista y no constituyen una prueba de que estas intervenciones proporcionen efectos equivalentes o mutuamente intercambiables.
- El estudio analizado sobre la función cognitiva en perros es un ensayo controlado único que utilizó una intervención combinada en lugar de solo NAD+. También se observaron mejoras en varios grupos de tratamiento, lo que complica la interpretación del efecto específico de la intervención [7].
- Los datos de seguridad y resultados clínicos a largo plazo en humanos siguen siendo significativamente más limitados que los estudios de biomarcadores a corto plazo, especialmente cuando los precursores de NAD+ se utilizan durante años en lugar de semanas o meses.
Descargo de responsabilidad
El artículo tiene un carácter exclusivamente educativo y de resumen de investigaciones científicas. No constituye asesoramiento médico para humanos ni consejo veterinario para animales.
Ni el NAD+, ni los precursores de NAD+, el ayuno, la restricción calórica, el resveratrol, el pterostilbeno, la metformina, la rapamicina u otros compuestos analizados en el contexto de la longevidad deben interpretarse como métodos probados para revertir el envejecimiento, prolongar la vida humana, prevenir enfermedades o tratar afecciones, a menos que exista una indicación específica aprobada y la evidencia clínica adecuada.
NAD+ y sus precursores no deben presentarse como tratamientos aprobados por la FDA o la EMA para el envejecimiento ni como terapias para las cuales se haya demostrado la prolongación de la vida humana.
El ayuno y la restricción calórica no son adecuados para todo el mundo y pueden conllevar riesgos adicionales para ciertas personas. Las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, las personas con diabetes, aquellas que toman medicamentos para reducir los niveles de glucosa, con antecedentes de trastornos alimentarios, bajo peso, ciertas enfermedades crónicas o que toman medicamentos cuyos efectos dependen de la ingesta de alimentos, deben consultar sobre el ayuno o la restricción calórica significativa con un profesional de la salud cualificado.
Antes de comenzar a utilizar un nuevo suplemento, régimen de ayuno, medicamento u otra intervención destinada a influir en los procesos relacionados con el envejecimiento, se debe consultar a un profesional de la salud cualificado. Las preguntas relacionadas con animales de dométicos deben consultarse con un veterinario cualificado.
Referencias
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