NAD+ er blevet et vigtigt forskningsområde inden for langlivethed på grund af dets sammenhæng med cellulær aldring, stofskifte og de resultater for levetid, der er observeret i dyremodeller. En del af denne forskning har stor videnskabelig betydning, især på mekanistisk og præklinisk plan. Beviser for, at NAD+ påvirker aldringsrelaterede veje hos dyr, er imidlertid ikke det samme som beviser for, at NAD+-tilskud vender aldring hos mennesker. I hele artiklen opretholder vi denne adskillelse og diskuterer også, hvordan faste passer ind i NAD+-biologien, da faste og kaloriebegrænsning hører til de bedst karakteriserede metaboliske tilstande, der er forbundet med ændringer i NAD+-afhængige veje.
Hvorfor falder NAD+-niveauet med alderen?
Det aldersrelaterede fald i NAD+-niveauet er et af de mest konsekvent rapporterede resultater inden for dette forskningsområde. Lavere NAD+-niveau er blevet observeret i blodet og i mange væv med stigende alder i dyremodeller og i stigende grad også i studier på mennesker [1]. Flere indbyrdes forbundne mekanismer kan bidrage til dette fald.
En af de foreslåede mekanismer involverer øget forbrug af NAD+ af CD38. CD38 er et enzym, der nedbryder NAD+, og dets aktivitet ser ud til at stige med alderen. Dette kan skyldes delvist akkumuleringen af senescente celler, som er holdt op med at dele sig, men forbliver metabolisk aktive og kan bidrage til inflammatorisk signalering, samt en stigning i antallet af immunceller, der udtrykker CD38.
Undersøgelser af mus, der mangler CD38-genet, har vist, at CD38-aktivitet bidrager væsentligt til det aldersrelaterede tab af NAD+ og de ledsagende forstyrrelser af mitokondriefunktionen. Disse effekter ser ud til i det mindste delvist at involvere veje relateret til det NAD+-afhængige mitokondrielle enzym SIRT3 [2].
Den anden mekanisme er knyttet til akkumulerende DNA-skader og et øget forbrug af NAD+ af PARP-enzymer. DNA-skader opbygges over tid, og PARP-proteiner deltager i DNA-reparationen ved at bruge NAD+ som substrat. Større og mere vedvarende reparationsaktivitet kan derfor øge forbruget af NAD+ [1].
Aldersrelaterede ændringer i syntesen af NAD+ kan også bidrage til denne proces. Nogle studier tyder på, at aktiviteten af NAD+-genvindingsvejen, herunder veje reguleret af NAMPT-enzymet, kan falde med alderen i visse væv. Hvis dette er tilfældet, kan tilgængeligheden af NAD+ begrænses fra to sider: gennem et større forbrug og en svagere regenerering [1].
Samlet set beskriver disse mekanismer en biologisk situation, hvor aldrende celler kan producere eller gendanne NAD+ mindre effektivt og samtidig forbruge mere af det. En sådan kombination kan delvis forklare det gradvise fald i NAD+-niveauet, der observeres med alderen.
Kan NAD+-supplering faktisk „vende” nogle aldringsmarkører?
Udtrykket „at vende aldring” bør adskilles fra mere specifikke og målbare forskningsresultater.
En bredt forstået modvirkning af aldring, det vil sige biologisk foryngelse af mennesket i mange organsystemer og processer forbundet med aldring, er ikke blevet påvist i kontrollerede kliniske forsøg på mennesker. Intet publiceret studie med deltagelse af mennesker har vist, at NAD+-tilskud modvirker aldring som et fænomen, der omfatter hele organismen.
Forskning i enkelte biomarkører og biologiske processer relateret til aldring er mere kompleks.
Dyreforsøg har givet vigtige resultater. I et indflydelsesrødt musestudie øgede nikotynamidribosid NAD+-niveauerne og aktiverede det mitokondrielle respons på fejlfoldede proteiner, som er en cellulær stressresponsesvej. Behandlingen var også forbundet med forbedret mitokondrie- og muskelstamcellefunktion samt med en forlængelse af de behandlede dyrs levetid [3].
Disse resultater har øget interessen for NAD+-prækursorer i aldringsbiologien betydeligt. De stammer dog fra en dyremodel. Denne form for levetidsforlængelse er ikke blevet påvist hos mennesker, og studier, der bruger menneskers levetid som endepunkt, ville kræve meget lange observationsperioder.
Tidlige menneskelige studier analyserede mere specifikke biologiske og kliniske parametre. I et fase I-studie, der omfattede personer med Parkinsons sygdom, øgede oralt nikotinamidribosid NAD+-niveauerne i hjernen og var forbundet med små kliniske ændringer samt ændringer i biomarkører relateret til inflammation og sygdomsprocesser [4].
Dette udgør et tidligt signal fra studier på mennesker i en specifik population med en sygdom. Det bør dog ikke tolkes som bevis på en generel anti-aging-effekt hos raske personer. Det var et studie i en tidlig fase, der primært fokuserede på sikkerhed, gennemførlighed, biologisk aktivitet og eksplorative kliniske resultater, snarere end på at bevise, at NR modificerer aldringsprocessen eller vender sygdommen.
Den mest præcise konklusion er derfor, at NAD+-tilskud påvirkede flere molekylære og celletyper, der er forbundet med aldring i dyremodeller, mens tidlige studier på mennesker har vist biologiske effekter i udvalgte situationer. En bredere forstået omvendelse af aldring hos mennesker er ikke blevet bekræftet.
Indlæg om NAD+: hvad handler dette stof egentlig om?
Forbindelsen mellem faste og NAD+ har et biologisk sandsynligt og relativt velkarakteriseret mekanistisk grundlag.
En af de vigtige veje er AMPK, dvs. AMP-aktiveret proteinkinase. AMPK fungerer som en cellulær energisensor og bliver mere aktiv, når energitilgængeligheden i cellen falder, blandt andet under faste og kaloriebegrænsning.
Aktivering af AMPK kan påvirke NAMPT, et vigtigt enzym i NAD+-genvindingsvejen. Øget NAMPT-aktivitet kan bidrage til ændringer i NAD+-tilgængeligheden og NAD+/NADH-forholdet, hvilket igen kan påvirke NAD+-afhængige enzymer såsom SIRT1 [1].
Dette danner en forbundet metabolisk vej, der omfatter cellens energitilstand, AMPK-signalisering, NAD+-gendannelse og sirtuin-aktivitet. Dyreforsøg med kaloriebegrænsning har vist, at disse metaboliske tilpasninger kan hjælpe med at bevare eller modificere NAD+-relaterede veje, som ellers ændrer sig med alderen [1].
Denne sammenhæng har derfor et stærkere mekanistisk grundlag end mange generaliserede påstande om, at et bestemt element af livsstilen „øger NAD+”.
Når disse resultater overføres til mennesker, er der dog væsentlige usikkerheder. En betydelig del af de detaljerede mekanistiske studier er udført på dyr eller i cellemodeller. Studier på mennesker, der direkte måler ændringer i NAD+ i blodet eller væv før og efter nøje kontrollerede fasteprotokoller, forbliver begrænsede.
Som et resultat heraf tillader de nuværende data ikke at fastslå den nøjagtige længde af fasten, dens hyppighed eller graden af kaloriebegrænsning, som på en gentagelig måde ville forårsage en specifik stigning i NAD+ hos mennesker. Retningen af den biologiske sammenhæng er ret godt underbygget, men størrelsen, tidsrammen og den kliniske betydning af denne effekt hos mennesker er mindre klart defineret.
Sirtuiner, kaloriebegrænsning og NAD+ — hvordan er de forbundet?
Sirtuiner udgør en vigtig mekanistisk sammenhæng mellem kaloriebegrænsning, faste og NAD+-metabolisme.
Sirtuiner kræver NAD+ som substrat. Da faste og kalorierestriktion kan ændre cellulære energisensorsystemer og NAD+/NADH-forholdet via veje, der involverer AMPK og NAMPT, kan disse metaboliske tilstande også påvirke sirtuinaktiviteten [1].
Denne afhængighed er en af grundene til, at sirtuiner er blevet intensivt undersøgt inden for biologien bag kaloriebegrænsning. I mange dyremodeller har kaloriebegrænsning været forbundet med et længere liv eller forsinket udvikling af visse aldersrelaterede forandringer. Sirtuiner blev analyseret som en af de mulige grupper af mediatorer, der forbinder ændret næringsstoftilgængelighed med de efterfølgende virkninger på mitokondriefunktion, stressresistens, stofskifte og genregulering.
Konceptuelt kan sammenhængen opsummeres på følgende måde: kaloriebegrænsning påvirker NAD+-relateret stofskifte, hvilket til gengæld kan påvirke den NAD+-afhængige sirtuinaktivitet. Denne vej bør dog ikke fortolkes som en simpel lineær sekvens, hvor den ene intervention automatisk genskaber alle efterfølgende virkninger af en anden.
Tilskud af NAD+-forstadier kan under visse betingelser øge tilgængeligheden af substrater relateret til NAD+, men det betyder ikke, at det genskaber hele den fysiologiske tilstand forbundet med faste eller kaloriebegrænsning.
Faste udløser brede metaboliske og hormonelle ændringer, der omfatter insulin, glucagon, fedtsyrestofskifte, produktion af ketonlegemer, AMPK, mTOR-signalering, registrering af næringsstoffer og andre veje. Forøgelse af NAD+ gennem tilskud påvirker kun en del af dette bredere biologiske netværk.
Af den grund bør tilskud af NAD+-forstadier og faste ikke betragtes som udskiftelige strategier. Deres mekanismer overlapper delvist, men de er ikke biologisk ækvivalente.
Hvordan klarer NAD+ sig sammenlignet med andre forbindelser, der promoveres i forbindelse med lang levetid?
NAD+-forløbere hører til flere grupper af forbindelser, der ofte diskuteres i aldrings- og langlivethedsforskning. Andre omfatter resveratrol, pterostilben, metformin og rapamycin, selvom disse stoffer virker via forskellige biologiske veje og har meget forskellig evidensbase og reguleringsmæssig kontekst.
Resveratrol og pterostilben diskuteres ofte sammen med NAD+-forstadier, da alle disse forbindelser er blevet undersøgt i forbindelse med sirtuinernes biologi. NAD+ er påkrævet som substrat for sirtuiner, hvorimod resveratrol og beslægtede forbindelser er blevet undersøgt for deres mulige indvirkning på sirtuin-relateret signalering.
Denne mekanistiske overlapning har bidraget til interessen for kombinationer af NAD+-forstadier med beslægtede polyphenoler. Et eksempel er kombinationen af nicotinamidribosid og pterostilben, som er blevet analyseret i forsøg på mennesker [5]. Eksistensen af et mekanistisk rationale eller en undersøgelse af kombinationen beviser dog ikke i sig selv, at sådanne kombinationer forlænger livet eller giver bredere anti-aging-effekter hos mennesker.
Andre forbindelser, der almindeligvis forbindes med levetidsforskning, påvirker delvist andre veje. Metformin diskuteres ofte i forbindelse med AMPK og metabolisk signalering, hvorimod rapamycin primært virker ved at hæmme mTOR. Disse veje kan krydse hinanden med NAD+-biologien og sirtuiner, men de bør ikke betragtes som indbyrdes udskiftelige mekanismer.
Sammenlignet med mange stoffer, der diskuteres i en kommerciel langlivethedskontekst, har orale NAD+-forstadøer som NR og NMN opbygget en voksende databank af randomiserede, placebokontrollerede forsøg på mennesker, som indikerer, at de kan øge niveauet af NAD+ eller NAD+-relaterede metabolitter i blodet og generelt tolereres godt i de undersøgte kortere og mellemlange perioder [6].
Beviser for, at disse forbindelser øger NAD+-biomarkører, er imidlertid ikke ensbetydende med beviser for, at de forlænger livet, forebygger aldring eller giver en bred anti-aging-effekt hos mennesker.
Den samme sondring gælder for andre stoffer, der forbindes med lang levetid. Ingen af de stoffer, der diskuteres her, bør beskrives som værende dem, der definitivt har vist sig at forlænge menneskers levetid på baggrund af de aktuelt tilgængelige kliniske studier.
Et andet forskningsområde er selskabsdyr. I et randomiseret, kontrolleret studie evaluerede man kombinationen af en ny NAD+-forløber og en senolytisk forening hos ældre hunde med lette til moderate kognitive funktionsnedsættelser. Studiet påviste en statistisk signifikant sammenhæng med forbedring af de kognitive funktioner vurderet af ejerne ved det primære endepunkt samt bredere ændringer i parametre som skrøbelighed, aktivitet og rapporteret tilfredshedsniveau, hvilke var mindre statistisk entydige [7].
Dette resultat har translationel betydning, da relativt få kontrollerede studier har evalueret NAD+-relaterede interventioner specifikt hos aldrende selskabsdyr. Det var dog et enkeltstudie, der anvendte en kombineret intervention frem for NAD+ alene, og der blev observeret forbedringer i alle behandlingsgrupper. Forskerne påpegede derfor muligheden for, at nogle af de rapporterede ændringer kunne være påvirket af placebolignende effekter, ejernes forventninger, øget opmærksomhed eller selve deltagelsen i studiet.
Hvad kan man realistisk forvente, og hvad kan man ikke?
På baggrund af de nuværende evidenser kan et par konklusioner betragtes som relativt velbegrundede.
NAD+-niveauet ser ud til at falde med alderen i mange væv og biologiske tilstande, og der er blevet foreslået adskillige mekanismer til at forklare dette fald, herunder øget CD38-aktivitet, større forbrug af NAD+ under DNA-reparation og mulige ændringer i syntese- og genbrugsvejene for NAD+ [1,2].
Faste og kaloriebegrænsning har også en biologisk plausibel og relativt velunderbygget sammenhæng med NAD+-metabolismen via veje, der involverer AMPK, NAMPT, NAD+/NADH-balancen og sirtuiner [1].
Menneskelige studier har gentagne gange vist, at orale NAD+-forstadier, såsom NR og NMN, kan øge niveauet af cirkulerende NAD+ eller relaterede metabolitter under specifikke forskningsbetingelser [6].
Dyreforsøg har også vist ændringer i mitokondriefunktion, stamcelleaktivitet, cellulære stressresponser og levetid efter indgivelse af NAD+-forstadier i udvalgte modeller [3]. Tidlige studier på mennesker har identificeret ændringer i NAD+-biomarkører og eksplorative kliniske parametre i specifikke sygdomsramte populationer [4].
Disse resultater beviser ikke, at NAD+-tilskud omvender aldring hos mennesker.
De aktuelle data viser heller ikke, at tilskud med NAD+-forstadier forlænger menneskeliv, eller at de genskaber alle de fysiologiske effekter af faste eller kaloriebegrænsning.
Tilsvarende beviser en forøgelse af en biomarker relateret til aldersbiologi ikke i sig selv en forbedring af sundhedsperioden, en nedsættelse af den biologiske alder, en opbremsning af aldringen eller en forlængelse af overlevelsen.
Dette område forbliver en aktiv og vigtig retning for videnskabelig forskning, men på nuværende tidspunkt vedrører de stærkeste evidenser mekanismer, ændringer i biomarkører og udvalgte eksperimentelle resultater og ikke en bred anti-aldringseffekt hos mennesker.
Begrænsninger af de nuværende beviser
- De stærkeste resultater, der forbinder NAD+-tilskud med forlængelse af livet, forbedret mitokondriefunktion og ændringer i aldringens biologi, stammer primært fra dyreforsøg, især fra musemodeller. Menneskelige studier har vist biomarkerændringer og sikkerhedsdata på kort og mellem lang sigt, men har ikke bekræftet forlængersle af livet eller en kompleks anti-aging-effekt [3].
- Resultater vedrørende dyrs levetid kan ikke automatisk overføres til mennesker, da arterne adskiller sig med hensyn til stofskifte, levetid, sygdomsudvikling, NAD+-biologi, dosering og eksperimentelle betingelser.
- Forbindelsen mellem faste, kaloriebegrænsning og NAD+-metabolismen har mekanistisk støtte, men den nøjagtige dosis-respons-sammenhæng hos mennesker forbliver dårligt defineret. Det vides endnu ikke, hvor lang og hvor hyppig faste eller hvilken grad af kaloriebegrænsning der ville være nødvendig for at udløse en specifik ændring i NAD+-niveauet hos mennesker [1].
- Menneskelige studier, der direkte måler NAD+ i specifikke væv før og efter standardiserede fasteprotokoller, er fortsat begrænset, og derfor bør mekanistiske konklusioner ikke omdannes til præcise fasterekommendationer.
- Menneskelige studiedata om NAD+-precursors ved specifikke sygdomme, herunder Parkinsons sygdom, er fortsat på et tidligt stadie og bør ikke tolkes som bevis på bred anti-aging eller sygdomsmodificerende effekt [4].
- Forøgelse af niveauet af NAD+ eller relaterede biomarkører er ikke ensbetydende med en automatisk forbedring af den biologiske alder, sundhedsmæssige leveår, levetid, fysiske formåen, kognitive funktioner eller risiko for sygdomme.
- Tilskud af NAD+-forstadier bør ikke betragtes som biologisk ækvivalent med faste eller kaloriebegrænsning, da faste udløser adskillige metaboliske, hormonelle og signalerende ændringer, der rækker ud over NAD+-metabolismen.
- Evidens for kombinationer som NR med pterostilben understøtter ikke, at NAD+-forstadier kombineret med resveratrol eller andre forbindelser, der forbindes med lang levetid, giver en additiv eller stærkere anti-aging-effekt [5].
- Sammenligninger med metformin, rapamycin, resveratrol eller andre forbindelser, der forbindes med lang levetid, er mekanistiske af natur og udgør ikke et bevis på, at disse interventioner giver tilsvarende eller indbyrdes udskiftelige virkninger.
- Den drøftede undersøgelse af kognitive funktioner hos hunde er et enkelt kontrolleret studie, der anvender en kombineret intervention og ikke NAD+ alene. Der blev også observeret en forbedring på tværs af forskellige behandlingsgrupper, hvilket komplicerer fortolkningen af den interventionsspecifikke effekt [7].
- De langsigtede data om sikkerhed og kliniske resultater hos mennesker forbliver væsentligt mere begrænsede end de kortsigtede biomarkørstudier, især når NAD+-forstadier anvendes i årevis frem for i uger eller måneder.
Ansvarsfraskrivelse
Artiklen er udelukkende af pædagogisk karakter og opsummerer videnskabelig forskning. Den udgør ikke medicinsk rådgivning til mennesker eller veterinærrådgivning til dyr.
NAD+, NAD+-forstadier, faste, kaloriebegrænsning, resveratrol, pterostilben, metformin, rapamycin eller andre stoffer, der diskuteres i en kontekst af lang levetid, bør ikke fortolkes som dokumenterede metoder til at vende aldring, forlænge menneskers liv, forebygge sygdomme eller behandle lidelser, medmindre der foreligger en specifik godkendt indikation og tilstrækkelige kliniske evidens.
NAD+ og dens prekursorer bør ikke fremstilles som godkendte FDA- eller EMA-behandlinger mod aldring eller som terapier, der har vist sig at forlænge menneskers levetid.
Faste og kaloriebegrænsning er ikke egnede for alle og kan medføre yderligere risici for visse personer. Gravide eller ammende, personer med diabetes, personer der tager blodsukkersænkende medicin, personer med en historik med spiseforstyrrelser, undervægtige, personer med visse kroniske sygdomme eller personer, der tager medicin, hvis virkning afhænger af madindtag, bør drøfte faste eller væsentlig kaloriebegrænsning med en kvalificeret sundhedsperson.
Før du begynder at bruge et nyt kosttilskud, faste-regime, lægemiddel eller en anden intervention, der skal påvirke aldringsprocesser, bør du konsultere en kvalificeret sundhedsperson. Spørgsmål vedrørende kæledyr bør drøftes med en kvalificeret dyrlæge.
Referencer
[1] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. *Nature Reviews Molecular Cell Biology*, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[2] Camacho-Pereira, J., Tarragó, M. G., Chini, C. C. S., Nin, V., Escande, C., Warner, G. M., Puranik, A. S., Schoon, R. A., Reid, J. M., Galina, A., & Chini, E. N. (2016). CD38 dictates age-related NAD decline and mitochondrial dysfunction through a SIRT3-dependent mechanism. *Cell Metabolism*, 23(6), 1127–1139. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.006
[3] Zhang, H., Ryu, D., Wu, Y., Gariani, K., Wang, X., Luan, P., D’Amico, D., Ropelle, E. R., Lutolf, M. P., Aebersold, R., Schoonjans, K., Menzies, K. J., & Auwerx, J. (2016). NAD+ repletion improves mitochondrial and stem cell function and enhances life span in mice. *Science*, 352(6292), 1436–1443. https://doi.org/10.1126/science.aaf2693
[4] Brakedal, B., Dölle, C., Riemer, F., Ma, Y., Nido, G. S., Skeie, G. O., Craven, A. R., Schwarzlmüller, T., Brekke, N., Diab, J., Sverkeli, L., Skjeie, V., Varhaug, K., Tysnes, O.-B., Peng, S., Haugarvoll, K., Ziegler, M., Grüner, R., Eidelberg, D., & Tzoulis, C. (2022). The NADPARK study: A randomized phase I trial of nicotinamide riboside supplementation in Parkinson’s disease. *Cell Metabolism*, 34(3), 396–407.e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.001
[5] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., & Marcotulli, E. (2017). Repeat dose NRPT (nicotinamide riboside and pterostilbene) increases NAD+ levels in humans safely and sustainably: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. *npj Aging and Mechanisms of Disease*, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9
[6] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). The efficacy and safety of β-nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation in healthy middle-aged adults: A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-dependent clinical trial. *GeroScience*, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[7] Simon, K. E., Russell, K., Mondino, A., Yang, C.-C., Case, B. C., Anderson, Z., Whitley, C., Griffith, E., Gruen, M. E., & Olby, N. J. (2024). A randomized, controlled clinical trial demonstrates improved owner-assessed cognitive function in senior dogs receiving a senolytic and NAD+ precursor combination. *Scientific Reports*, 14, 12399. https://doi.org/10.1038/s41598-024-63031-w