NAD+ tapo svarbia ilgaamžiškumo tyrimų sritimi dėl jo sąsajų su ląstelių senėjimu, medžiagų apykaita ir gyvūnų modeliuose stebimais gyvenimo trukmės rezultatais. Dalis šių tyrimų turi didelę mokslinę reikšmę, ypač mechanistiniu ir ikiklinikiniu lygmeniu. Tačiau įrodymai, rodantys, kad NAD+ veikia su senėjimu susijusius procesus gyvūnuose, nėra tas pats, kas įrodymai, jog NAD+ papildai sustabdo senėjimą žmonėse. Visame straipsnyje išlaikome šį skirtumą, taip pat aptariame, kaip pasninkavimas siejasi su NAD+ biologija, nes pasninkavimas ir kalorijų ribojimas yra vieni iš geriausiai apibūdintų medžiagų apykaitos būsenų, susijusių su pokyčiais NAD+ priklausomuose procesuose.
Kodėl NAD+ lygis mažėja su amžiumi?
Su amžiumi susijęs NAD+ lygio sumažėjimas yra vienas iš nuosekliausiai pranešamų šios tyrimų srities rezultatų. Mažesnis NAD+ lygis buvo stebimas kraujyje ir daugelyje audinių su amžiumi senstant gyvūnų modeliuose, o vis dažniau – ir tyrimams su žmonėmis [1]. Šiam sumažėjimui gali turėti įtakos keli tarpusavyje susiję mechanizmai.
Vienas iš siūlomų mechanizmų apima padidėjusį NAD+ suvartojimą per CD38. CD38 yra fermentas, skaidantis NAD+, o jo aktyvumas, atrodo, didėja su amžiumi. Tai iš dalies gali būti susiję su senescentinių ląstelių, kurios nustojo dalytis, bet išlieka metaboliniu požiūriu aktyvios ir gali prisidėti prie uždegiminės signalizacijos, kaupimusi, taip pat su CD38 ekspresiją rodančių imuninių ląstelių skaičiaus didėjimu.
Tyrimai su pelėmis, neturinčiomis CD38 geno, parodė, kad CD38 aktyvumas žymiai prisideda prie su amžiumi susijusio NAD+ praradimo ir su tuo susijusių mitochondrijų funkcijos sutrikimų. Atrodo, kad šie padariniai bent iš dalies apima signalinius kelius, susijusius su NAD+ priklausomu mitochondrijų fermentu SIRT3 [2].
Antrasis mechanizmas susijęs su kaupiasi DNR pažeidimais ir padidėjusiu NAD+ suvartojimu PARP fermentų veiklos metu. DNR pažeidimai laikui bėgant didėja, o PARP baltymai dalyvauja DNR taisyme, naudodami NAD+ kaip substratą. Taigi didesnis ir ilgalaikesnis remonto aktyvumas gali padidinti NAD+ suvartojimą [1].
Šiam procesui taip pat gali turėti įtakos su amžiumi susiję NAD+ sintezės pokyčiai. Kai kurie tyrimai rodo, kad NAD+ atkūrimo kelio aktyvumas, įskaitant NAMPT fermento reguliuojamus kelius, su amžiumi kai kuriuose audiniuose gali mažėti. Jei taip yra, NAD+ prieinamumas gali būti ribojamas dviem veiksniais: didesniu suvartojimu ir silpnesniu atsinaujinimu [1].
Apibendrinant, šie mechanizmai apibūdina biologinę situaciją, kai senstančios ląstelės gali mažiau efektyviai gaminti arba atkurti NAD+, o tuo pačiu metu jo sunaudoja daugiau. Toks derinys gali iš dalies paaiškinti laipsnišką NAD+ lygio mažėjimą, stebimą su amžiumi.
Ar NAD+ papildai iš tiesų gali „atstatyti” kai kuriuos senėjimo rodiklius?
Terminą „senėjimo stabdymas” reikėtų atskirti nuo konkretesnių ir išmatuojamų tyrimų rezultatų.
Plačiąja prasme suprantamas senėjimo atstatymas, t. y. žmogaus biologinis atjauninimas daugelyje organų sistemų ir su senėjimu susijusių procesų, nebuvo įrodytas kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose su žmonėmis. Nė viename paskelbtame tyrime su žmonėmis nebuvo įrodyta, kad NAD+ papildų vartojimas atgręžia senėjimą kaip visą organizmą apimantį reiškinį.
Tyrimai, susiję su atskirais biologiniais žymenimis ir senėjimo procesais, yra sudėtingesni.
Tyrimai su gyvūnais davė reikšmingų rezultatų. Viename įtakingame tyrime su pelėmis nikotinamido ribozidas padidino NAD+ lygį ir aktyvavo mitochondrijų reakciją į netinkamai susilankstytus baltymus, t. y. ląstelių reakciją į stresą. Gydymas taip pat buvo susijęs su mitochondrijų ir raumenų kamieninių ląstelių funkcijos pagerėjimu bei gydytų gyvūnų gyvenimo trukmės pailgėjimu [3].
Šie rezultatai žymiai padidino susidomėjimą NAD+ pirmtakais senėjimo biologijos srityje. Tačiau jie gauti remiantis gyvūnų modeliu. Tokio pobūdžio gyvenimo trukmės pailgėjimas žmonėms nebuvo įrodytas, o tyrimai, kuriuose žmogaus gyvenimo trukmė būtų vertinama kaip galutinis rodiklis, reikalautų labai ilgų stebėjimo laikotarpių.
Ankstesniuose tyrimuose su žmonėmis buvo analizuojami konkretesni biologiniai ir klinikiniai rodikliai. I fazės tyrime, kuriame dalyvavo Parkinsono liga sergantys asmenys, per burną vartojamas nikotinamido ribozidas padidino NAD+ lygį smegenyse ir buvo susijęs su nežymiais klinikiniais pokyčiais bei su uždegimu ir ligos procesais susijusių biologinių žymenų pokyčiais [4].
Tai yra ankstyvas signalas, gautas iš tyrimų su konkrečios sergančios populiacijos žmonėmis. Tačiau jo neturėtų būti aiškinama kaip įrodymas, kad šis preparatas turi bendrą anti-senėjimo poveikį sveikiesiems žmonėms. Tai buvo ankstyvosios fazės tyrimas, kurio metu daugiausia dėmesio buvo skiriama saugumui, įgyvendinamumui, biologiniam aktyvumui ir tiriamiesiems klinikiniams rezultatams, o ne siekiui įrodyti, kad NR keičia senėjimo procesą ar sustabdo ligos progresavimą.
Taigi tiksliausia išvada yra tokia: NAD+ papildymas paveikė keletą su senėjimu susijusių molekulinių ir ląstelių procesų gyvūnų modeliuose, o ankstyvieji tyrimai su žmonėmis parodė biologinius poveikius tam tikromis aplinkybėmis. Plačiąja prasme senėjimo atstatymas žmonėse nebuvo patvirtintas.
Pasninkas ir NAD+: kuo iš tikrųjų grindžiamas šis ryšys?
Ryšys tarp pasninkavimo ir NAD+ turi biologiniu požiūriu patikimus ir palyginti gerai apibūdintus mechanistinius pagrindus.
Vienas iš svarbiausių signalinių kelių yra AMPK, t. y. AMP aktyvuojama baltymų kinazė. AMPK veikia kaip ląstelės energijos jutiklis ir tampa aktyvesnė, kai ląstelėje sumažėja energijos kiekis, be kita ko, pasninkaujant ir ribojant kalorijų kiekį.
AMPK aktyvacija gali turėti įtakos NAMPT – svarbiam NAD+ atkūrimo kelio fermentui. Padidėjęs NAMPT aktyvumas gali prisidėti prie NAD+ prieinamumo ir NAD+/NADH santykio pokyčių, o tai savo ruožtu gali turėti įtakos NAD+ priklausomiems fermentams, pavyzdžiui, SIRT1 [1].
Tai sudaro susijusį medžiagų apykaitos kelią, apimantį ląstelės energetinę būklę, AMPK signalizaciją, NAD+ atkūrimą ir sirtuinų aktyvumą. Tyrimai su gyvūnais, susiję su kalorijų ribojimu, parodė, kad šie medžiagų apykaitos prisitaikymai gali padėti išlaikyti arba modifikuoti su NAD+ susijusius procesus, kurie priešingu atveju keičiasi su amžiumi [1].
Taigi šis ryšys turi tvirtesnį mechanistinį pagrindą nei daugelis apibendrinančių teiginių, kad tam tikras gyvenimo būdo elementas „padidina NAD+”.
Tačiau perkeliant šiuos rezultatus į žmones išlieka didelė neapibrėžtumas. Didelė dalis išsamių mechanizmo tyrimų buvo atlikta su gyvūnais arba ląstelių modeliuose. Tyrimai su žmonėmis, kuriuose tiesiogiai matuojami NAD+ pokyčiai kraujyje ar audiniuose prieš ir po griežtai kontroliuojamų pasninkavimo protokolų, tebėra riboti.
Taigi, remiantis esamais duomenimis, neįmanoma nustatyti tikslaus pasninkavimo trukmės, dažnumo ar kalorijų ribojimo lygio, kurie žmonėms nuosekliai sukeltų konkretų NAD+ padidėjimą. Biologinio ryšio kryptis yra pakankamai gerai pagrįsta, tačiau šio poveikio žmonėms mastas, trukmė ir klinikinė reikšmė nėra taip aiškiai apibrėžti.
Sirtuinai, kalorijų ribojimas ir NAD+ – kaip jie susiję tarpusavyje?
Sirtuinai yra svarbus mechanistinis ryšys tarp kalorijų ribojimo, pasninkavimo ir NAD+ metabolizmo.
Sirtuinai reikalauja NAD+ kaip substrato. Kadangi pasninkavimas ir kalorijų ribojimas gali keisti ląstelių energijos nustatymo mechanizmus bei NAD+/NADH santykį per AMPK ir NAMPT apimančius kelius, šios medžiagų apykaitos būsenos taip pat gali daryti įtaką sirtuinų aktyvumui [1].
Šis ryšys yra viena iš priežasčių, dėl kurių sirtuinai buvo intensyviai tirti kalorijų ribojimo biologijos srityje. Daugelyje gyvūnų modelių kalorijų ribojimas buvo siejamas su ilgesniu gyvenimu arba tam tikrų su amžiumi susijusių pokyčių atsiradimo atidėjimu. Sirtuinai buvo tirti kaip viena iš galimų mediatorių grupių, siejančių pasikeitusį maistinių medžiagų prieinamumą su vėlesniu poveikiu mitochondrijų funkcijoms, atsparumui stresui, medžiagų apykaitai ir genų reguliavimui.
Koncepciškai šį ryšį galima apibendrinti taip: kalorijų ribojimas veikia su NAD+ susijusį medžiagų apykaitą, o tai savo ruožtu gali daryti įtaką NAD+ priklausomai sirtuinų veiklai. Tačiau šio proceso negalima interpretuoti kaip paprastos linijinės sekos, kurioje viena intervencija automatiškai sukelia visus tolesnius kitos intervencijos padarinius.
NAD+ pirmtakų vartojimas tam tikromis sąlygomis gali padidinti su NAD+ susijusių substratų prieinamumą, tačiau tai nereiškia, kad taip atkuriamas visas fiziologinis būklė, susijusi su badavimu ar kalorijų ribojimu.
Pasninkas sukelia plačius metabolinius ir hormoninius pokyčius, apimančius insuliną, glukagoną, riebalų rūgščių apykaitą, ketoninių kūnų gamybą, AMPK, mTOR signalizaciją, maistinių medžiagų aptikimą ir kitus procesus. NAD+ kiekio padidinimas vartojant maisto papildus veikia tik dalį šio platesnio biologinio tinklo.
Dėl šios priežasties NAD+ pirmtakų vartojimas ir pasninkavimas neturėtų būti laikomi viena kitą pakeičiančiomis strategijomis. Jų veikimo mechanizmai iš dalies sutampa, tačiau jie nėra biologiškai lygiaverčiai.
Kaip NAD+ atrodo, palyginti su kitais junginiais, kurie reklamuojami kaip ilgaamžiškumą skatinantys?
NAD+ pirmtakai priklauso kelioms junginių grupėms, kurios dažnai aptariamos senėjimo ir ilgaamžiškumo tyrimuose. Kiti pavyzdžiai – resveratrolis, pterostilbenas, metforminas ir rapamicinas, nors šios medžiagos veikia per skirtingus biologinius mechanizmus ir turi labai skirtingą įrodymų pagrindą bei reguliavimo kontekstą.
Resveratrolis ir pterostilbenas dažnai aptariami kartu su NAD+ pirmtakais, nes visi šie junginiai buvo tirti sirtuinų biologijos kontekste. NAD+ yra būtinas kaip sirtuinų substratas, o resveratrolis ir susiję junginiai buvo tirti siekiant nustatyti jų galimą poveikį su sirtuinais susijusiai signalizacijai.
Būtent šis mechanistinis kelių sutapimas paskatino susidomėjimą NAD+ pirmtakų ir susijusių polifenolių deriniais. Vienas iš pavyzdžių – nikotinamido ribozido ir pterostilbeno derinys, tiriamas žmonių tyrimuose [5]. Tačiau pats mechanistinio pagrindimo buvimas ar derinių tyrimai dar neįrodo, kad tokie deriniai prailgina gyvenimą ar užtikrina platesnį anti-senėjimo poveikį žmonėms.
Kiti junginiai, paprastai siejami su ilgaamžiškumo tyrimais, iš dalies veikia kitus signalizacijos kelius. Metforminas dažnai aptariamas AMPK ir metabolinio signalizavimo kontekste, o rapamicinas veikia daugiausia slopindamas mTOR. Šie signaliniai keliai gali persipinti su NAD+ ir sirtuinų biologija, tačiau jų nereikėtų laikyti tarpusavyje pakeičiamais mechanizmais.
Palyginti su daugeliu junginių, aptariamų komerciniame ilgaamžiškumo kontekste, per burną vartojami NAD+ pirmtakai, tokie kaip NR ir NMN, turi vis didėjantį atsitiktinės atrankos, placebu kontroliuojamų tyrimų su žmonėmis duomenų rinkinį, rodantį, kad jie gali padidinti NAD+ arba su NAD+ susijusių metabolitų kiekį kraujyje ir apskritai yra gerai toleruojami tiriamais trumpalaikiais ir vidutinės trukmės laikotarpiais [6].
Tačiau įrodymai, kad šios medžiagos didina NAD+ biomarkerių kiekį, nėra lygiaverčiai įrodymams, jog jos prailgina gyvenimą, užkerta kelią senėjimui ar užtikrina plačią anti-senėjimo veiklą žmonėms.
Tas pats skirtumas taikomas ir kitoms medžiagoms, siejamoms su ilgaamžiškumu. Nė viena iš čia aptariamų medžiagų neturėtų būti apibūdinama kaip tokia, kuri, remiantis šiuo metu turimais klinikiniais tyrimais, neabejotinai įrodė, kad prailgina žmogaus gyvenimą.
Atskira tyrimų sritis – kompanioniniai gyvūnai. Viename atsitiktinių imčių, kontroliuojamame tyrime buvo vertinamas naujo NAD+ prekursoriaus ir senolitinio junginio derinys vyresnio amžiaus šunims, turintiems lengvus ar vidutinio sunkumo kognityvinius sutrikimus. Tyrime buvo nustatytas statistiškai reikšmingas ryšys su savininkų įvertintų kognityvinių funkcijų pagerėjimu pagrindiniame tyrimo taške, taip pat plačiau apimantys pokyčiai tokiuose parametruose kaip trapumas, aktyvumas ir nurodytas pasitenkinimo lygis, kurie buvo mažiau statistiškai vienareikšmiški [7].
Šis rezultatas turi praktinę reikšmę, nes palyginti nedaug kontroliuojamų tyrimų vertino su NAD+ susijusias intervencijas būtent senstančių naminių gyvūnų atveju. Tačiau tai buvo pavienis tyrimas, kuriame buvo taikoma kombinuota intervencija, o ne vien NAD+, ir pagerėjimas buvo užfiksuotas visose gydymo grupėse. Todėl tyrėjai nurodė, kad dalį pranešimų apie pokyčius galėjo lemti placebo efektui panašūs reiškiniai, savininkų lūkesčiai, padidėjęs dėmesys arba pats dalyvavimas tyrime.
Ko realiai galima tikėtis, o ko – ne?
Remiantis esamais įrodymais, keletą išvadų galima laikyti palyginti gerai pagrįstomis.
Atrodo, kad NAD+ lygis su amžiumi mažėja daugelyje audinių ir biologinių sąlygų, o šį sumažėjimą galėtų paaiškinti keli pasiūlyti mechanizmai, įskaitant padidėjusį CD38 aktyvumą, didesnį NAD+ suvartojimą DNR remonto metu bei galimus NAD+ sintezės ir atkūrimo kelių pokyčius [1,2].
Pasninkavimas ir kalorijų ribojimas taip pat turi biologiniu požiūriu patikimą ir palyginti gerai pagrįstą ryšį su NAD+ metabolizmu per mechanizmus, apimančius AMPK, NAMPT, NAD+/NADH pusiausvyrą ir sirtuinas [1].
Tyrimai su žmonėmis ne kartą parodė, kad per burną vartojami NAD+ pirmtakai, tokie kaip NR ir NMN, tam tikromis tyrimo sąlygomis gali padidinti cirkuliuojančio NAD+ arba susijusių metabolitų kiekį [6].
Tyrimai su gyvūnais taip pat parodė, kad tam tikruose modeliuose, skiriant NAD+ pirmtakus, pasikeitė mitochondrijų funkcijos, kamieninių ląstelių aktyvumas, ląstelių reakcija į stresą ir gyvenimo trukmė [3]. Ankstyvieji tyrimai su žmonėmis nustatė NAD+ biomarkerių ir tiriamųjų klinikinių rodiklių pokyčius tam tikrose sergančiųjų populiacijose [4].
Šie rezultatai neįrodo, kad NAD+ papildų vartojimas sustabdo senėjimą žmonėms.
Be to, dabartiniai duomenys nerodo, kad NAD+ pirmtakų papildai prailgina žmogaus gyvenimą ar atkuria visus fiziologinius pasninkavimo ar kalorijų ribojimo poveikius.
Panašiai, su senėjimo biologija susijusio biomarkerio padidėjimas savaime neįrodo, kad pagerėjo sveikatos trukmė, sumažėjo biologinis amžius, sulėtėjo senėjimas ar pailgėjo gyvenimo trukmė.
Ši sritis tebėra aktyvi ir svarbi mokslinių tyrimų kryptis, tačiau šiuo metu patikimiausi įrodymai susiję su mechanizmais, biomarkerių pokyčiais ir tam tikrais eksperimentiniais rezultatais, o ne su plačiu anti-senėjimo poveikiu žmonėms.
Dabartinių įrodymų ribotumas
- Geriausi rezultatai, siejantys NAD+ papildymą su gyvenimo trukmės pailgėjimu, mitochondrijų funkcijos pagerėjimu ir senėjimo biologijos pokyčiais, daugiausia gauti iš tyrimų su gyvūnais, ypač su pelių modeliais. Tyrimai su žmonėmis parodė biomarkerių pokyčius ir pateikė duomenis apie saugumą trumpalaikiu ir vidutinės trukmės laikotarpiu, tačiau nepatvirtino gyvenimo trukmės pailgėjimo ar visapusiško anti-senėjimo poveikio [3].
- Tyrimų rezultatai, susiję su gyvūnų gyvenimo trukme, negali būti automatiškai pritaikyti žmonėms, nes rūšys skiriasi metabolizmu, gyvenimo trukme, ligų vystymusi, NAD+ biologija, dozavimu ir eksperimentinėmis sąlygomis.
- Ryšys tarp pasninkavimo, kalorijų ribojimo ir NAD+ metabolizmo yra pagrįstas mechanizmais, tačiau tiksli dozės ir reakcijos priklausomybė žmonėms vis dar nėra aiškiai nustatyta. Dar nėra žinoma, kokios trukmės ir dažnumo pasninkavimas bei kokio lygio kalorijų ribojimas būtų reikalingi, kad žmonėse būtų sukeltas tam tikras NAD+ lygio pokytis [1].
- Tyrimai su žmonėmis, kuriuose tiesiogiai matuojamas NAD+ kiekis konkrečiuose audiniuose prieš ir po standartizuotų pasninkavimo protokolų, vis dar yra riboti, todėl mechanistinių išvadų neturėtų būti paverčiamos tiksliomis rekomendacijomis dėl pasninkavimo.
- Tyrimų su žmonėmis duomenys apie NAD+ pirmtakus tam tikrų ligų, įskaitant Parkinsono ligą, atveju vis dar yra pradinėje stadijoje ir neturėtų būti vertinami kaip įrodymas, kad jie turi plačią anti-senėjimo ar ligos eigą keičiančią veiklą [4].
- NAD+ arba susijusių biologinių žymenų lygio padidėjimas savaime nereiškia, kad pagerės biologinis amžius, sveikatos laikotarpis, gyvenimo trukmė, fizinis pajėgumas, kognityvinės funkcijos ar ligų rizika.
- NAD+ pirmtakų vartojimo kaip maisto papildo neturėtų būti laikoma biologiškai lygiaverčiu pasninkavimui ar kalorijų ribojimui, nes pasninkavimas sukelia daugybę medžiagų apykaitos, hormoninių ir signalinių pokyčių, kurie apima ne tik NAD+ apykaitą.
- Įrodymai apie sąsajas, pavyzdžiui, tarp NR ir pterostilbeno, nepatvirtina, kad NAD+ pirmtakai, derinami su resveratrolu ar kitais su ilgaamžiškumu siejamais junginiais, užtikrina papildomą ar stipresnį anti-senėjimo poveikį [5].
- Palyginimai su metforminu, rapamicinu, resveratrolu ar kitais su ilgaamžiškumu siejamais junginiais yra mechanistinio pobūdžio ir neįrodo, kad šios intervencijos užtikrina lygiaverčius ar tarpusavyje pakeičiamus rezultatus.
- Aptariamasis tyrimas, susijęs su šunų kognityvinėmis funkcijomis, yra vienintelis kontroliuojamas tyrimas, kuriame buvo taikoma kombinuota intervencija, o ne vien tik NAD+. Pagerėjimas taip pat buvo pastebėtas įvairiose gydymo grupėse, o tai apsunkina intervencijai būdingo efekto interpretavimą [7].
- Ilgalaikiai duomenys apie saugumą ir klinikinius rezultatus žmonėms tebėra žymiai ribotesni nei trumpalaikiai biomarkerių tyrimai, ypač kai NAD+ pirmtakai vartojami ne savaites ar mėnesius, o ištisus metus.
Atsakomybės apribojimas
Šis straipsnis yra skirtas tik švietimo tikslams ir mokslo tyrimų apibendrinimui. Jis nėra medicininė rekomendacija žmonėms ar veterinarinė rekomendacija gyvūnams.
NAD+, NAD+ pirmtakai, pasninkavimas, kalorijų ribojimas, resveratrolis, pterostilbenas, metforminas, rapamicinas ar kiti junginiai, aptariami ilgaamžiškumo kontekste, neturėtų būti traktuojami kaip patikrinti būdai, padedantys sustabdyti senėjimą, prailginti žmogaus gyvenimą, užkirsti kelią ligoms ar gydyti susirgimus, nebent būtų konkreti patvirtinta indikacija ir atitinkami klinikiniai įrodymai.
NAD+ ir jo pirmtakai neturėtų būti pateikiami kaip FDA ar EMA patvirtinti senėjimo gydymo metodai arba kaip terapijos, kurių atveju buvo įrodyta, kad jos prailgina žmogaus gyvenimą.
Pasninkas ir kalorijų ribojimas netinka visiems ir kai kuriems žmonėms gali kelti papildomą pavojų. Nėščios ar krūtimi maitinančios moterys, cukriniu diabetu sergantys asmenys, vartojantys gliukozės kiekį mažinančius vaistus, turintys valgymo sutrikimų istoriją, svorio trūkumą, tam tikrų lėtinių ligų arba vartojančių vaistus, kurių veikimas priklauso nuo maisto suvartojimo, turėtų pasikonsultuoti su kvalifikuotu sveikatos priežiūros specialistu dėl pasninkavimo ar ženklaus kalorijų ribojimo.
Prieš pradedant vartoti naują maisto papildą, laikytis pasninkavimo schemos, vartoti vaistą ar imtis kitų priemonių, skirtų paveikti su senėjimu susijusius procesus, reikia pasikonsultuoti su kvalifikuotu sveikatos priežiūros specialistu. Klausimus dėl naminių gyvūnų reikia aptarti su kvalifikuotu veterinarijos gydytoju.
Nuorodos
[1] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., ir Verdin, E. (2021). NAD+ metabolizmas ir jo vaidmuo ląstelių procesuose senėjimo metu. *Nature Reviews Molecular Cell Biology*, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[2] Camacho-Pereira, J., Tarragó, M. G., Chini, C. C. S., Nin, V., Escande, C., Warner, G. M., Puranik, A. S., Schoon, R. A., Reid, J. M., Galina, A., & Chini, E. N. (2016). CD38 lemia su amžiumi susijusį NAD kiekio mažėjimą ir mitochondrijų disfunkciją per SIRT3 priklausomą mechanizmą. *Cell Metabolism*, 23(6), 1127–1139. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.006
[3] Zhang, H., Ryu, D., Wu, Y., Gariani, K., Wang, X., Luan, P., D’Amico, D., Ropelle, E. R., Lutolf, M. P., Aebersold, R., Schoonjans, K., Menzies, K. J., & Auwerx, J. (2016). NAD+ papildymas gerina mitochondrijų ir kamieninių ląstelių funkciją bei prailgina pelių gyvenimo trukmę. *Science*, 352(6292), 1436–1443. https://doi.org/10.1126/science.aaf2693
[4] Brakedal, B., Dölle, C., Riemer, F., Ma, Y., Nido, G. S., Skeie, G. O., Craven, A. R., Schwarzlmüller, T., Brekke, N., Diab, J., Sverkeli, L., Skjeie, V., Varhaug, K., Tysnes, O.-B., Peng, S., Haugarvoll, K., Ziegler, M., Grüner, R., Eidelberg, D., & Tzoulis, C. (2022). „NADPARK“ tyrimas: atsitiktinių imčių I fazės klinikinis tyrimas, skirtas nikotinamido ribozido papildų vartojimui Parkinsono ligos atveju. *Cell Metabolism*, 34(3), 396–407.e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.001
[5] Dellinger, R. W., Santos, S. R., Morris, M., Evans, M., Alminana, D., Guarente, L., ir Marcotulli, E. (2017). Pakartotinai vartojamas NRPT (nikotinamido ribozidas ir pterostilbenas) saugiai ir ilgalaikiai padidina NAD+ lygį žmonėse: atsitiktinių imčių, dvigubai aklu, placebu kontroliuojamas tyrimas. *npj Aging and Mechanisms of Disease*, 3, 17. https://doi.org/10.1038/s41514-017-0016-9
[6] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). β-nikotinamido mononukleotido (NMN) papildų veiksmingumas ir saugumas sveikiems vidutinio amžiaus suaugusiesiems: atsitiktinių imčių, daugiacentrinis, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, lygiagrečių grupių, nuo dozės priklausomas klinikinis tyrimas. *GeroScience*, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[7] Simon, K. E., Russell, K., Mondino, A., Yang, C.-C., Case, B. C., Anderson, Z., Whitley, C., Griffith, E., Gruen, M. E., ir Olby, N. J. (2024). Atsitiktinių imčių kontroliuojamas klinikinis tyrimas rodo, kad vyresnio amžiaus šunims, kuriems buvo skiriamas senolitiko ir NAD+ pirmtako derinys, savininkų vertinimu pagerėjo kognityvinės funkcijos. *Scientific Reports*, 14, 12399. https://doi.org/10.1038/s41598-024-63031-w