NAD+ lipossomal e absorção: a via de administração é importante?

O NAD+ lipossomal é uma das formas mais caras e mais intensamente promovidas disponíveis no mercado de suplementos relacionados com o NAD+. Entre as marcas que oferecem produtos desta categoria encontram-se a Quicksilver Scientific, a Cymbiotika, a RHO, a Renue by Science, a Goldman Laboratories e outras.

O principal argumento de marketing é uma melhor absorção.

A hipótese é que o encapsulamento do NAD+ num veículo lipídico pode proteger a molécula durante a passagem pelo trato gastrointestinal e, potencialmente, melhorar a sua absorção em comparação com o NAD+ oral padrão.

Do ponto de vista da tecnologia de formulação, trata-se de um conceito racional.

A questão mais importante, porém, é saber se a via de administração lipossomal oferece realmente uma vantagem significativa nos seres humanos ou se se trata apenas de um conceito de formulação tecnologicamente mais avançado.

Neste artigo, explicamos por que razão o NAD+ oral não modificado enfrenta problemas de absorção, qual é o objetivo da encapsulação lipossomal, como o NAD+ lipossomal se compara às cápsulas padrão e aos produtos sublinguais, o que revelam atualmente os estudos laboratoriais e que dados de estudos em seres humanos ainda faltam.

Por que é que o NAD+ oral tem dificuldade em ser absorvido?

O NAD+ na sua forma natural não está perfeitamente adaptado para uma absorção fácil após administração oral, uma vez que é uma molécula relativamente grande, fortemente carregada e solúvel em água.

Estas características criam várias barreiras que a molécula tem de ultrapassar antes de entrar na circulação sistémica.

A massa molecular do NAD+ é de cerca de 663 daltons. [1]

A sua dimensão e a sua forte carga negativa dificultam a sua permeação passiva através do epitélio intestinal, em comparação com muitos compostos mais pequenos e menos polares.

A parede intestinal funciona como uma barreira seletiva.

As substâncias mais pequenas, cujas propriedades são mais compatíveis com as membranas celulares, costumam atravessá-las mais facilmente do que as moléculas grandes e fortemente carregadas, como o NAD+.

Existe também um segundo problema.

O trato digestivo e o fígado contêm enzimas que decompõem ativamente o NAD+ e as moléculas a ele associadas, no âmbito do metabolismo normal dos nucleótidos e das coenzimas.

Isto significa que a molécula de NAD+ ingerida por via oral tem de superar tanto as barreiras físicas à absorção como a degradação enzimática.

Mesmo os precursores menores do NAD+, como o ribosídeo de nicotinamida (NR) e o mononucleótido de nicotinamida (NMN), sofrem alterações metabólicas significativas durante a digestão e o efeito de primeira passagem pelo fígado, antes de chegarem à circulação sistémica. [1,2]

O NAD+ inalterado é encaminhado para o mesmo ambiente metabólico, mas, ao mesmo tempo, apresenta uma estrutura molecular maior e propriedades menos favoráveis à absorção passiva.

Esta associação ajuda a explicar por que razão a maioria dos ensaios clínicos sobre a suplementação relacionada com o NAD+ se concentra nos precursores e não no NAD+ inalterado administrado por via oral.

O NR e o NMN são moléculas mais pequenas que, após serem absorvidas, podem integrar-se nas vias de biossíntese do NAD+ no organismo.

O NAD+ lipossomal recorre a uma estratégia diferente.

Em vez de alterar a molécula administrada, as formulações lipossomais têm como objetivo melhorar a administração de NAD+ inalterado, protegendo-o durante a passagem pelo trato gastrointestinal.

O que significa, afinal, «administração lipossomal»?

Um lipossoma é uma estrutura microscópica formada por uma bicamada lipídica.

Pode-se imaginá-lo como uma pequena bolha constituída por lípidos, que envolve um espaço interno.

As substâncias solúveis em água, como o NAD+, podem, teoricamente, ficar retidas nesse espaço.

Este tipo de tecnologia de administração tem aplicações farmacêuticas concretas.

As formulações lipossomais são utilizadas em alguns medicamentos autorizados, incluindo alguns medicamentos oncológicos, nos quais o encapsulamento pode alterar a distribuição do medicamento, proteger o princípio ativo ou reduzir determinados efeitos indesejáveis.

O benefício proposto para o NAD+ baseia-se no mesmo princípio geral.

A camada lipídica tem como função proteger a molécula de NAD+ contra condições adversas no trato gastrointestinal.

Em teoria, isto pode limitar a degradação causada pelo ambiente gástrico e pelas enzimas digestivas, antes de a molécula ter tempo de ser absorvida.

Uma segunda vantagem potencial é o impacto na captação celular.

As membranas celulares também são constituídas, em grande parte, por bicamadas lipídicas.

Uma vez que os lipossomas têm uma estrutura de membrana semelhante, podem interagir com as células de forma diferente do NAD+ livre e solúvel em água.

Teoricamente, os lipossomas podem ligar-se às membranas celulares ou ser absorvidos através de outros mecanismos de transporte, podendo assim administrar o seu conteúdo de forma potencialmente mais eficaz.

Por isso, o conceito do NAD+ lipossomal é cientificamente fiável.

Difere também das tentativas de transporte passivo de NAD+ inalterado através da pele, utilizando um simples adesivo transdérmico.

No entanto, um mecanismo de ação biologicamente plausível não equivale a uma vantagem clínica comprovada.

A eficácia do NAD+ lipossomal terá de ser comprovada através de estudos farmacocinéticos e clínicos em seres humanos.

NAD+ lipossomal vs. cápsulas convencionais e NAD+ sublingual

Estes três formatos utilizam estratégias diferentes destinadas a influenciar a disponibilidade de NAD+.

A tabela mostra uma distinção importante.

As cápsulas padrão apresentam a base de evidências mais sólida, mas esta diz respeito principalmente ao NR e ao NMN, e não ao NAD+ inalterado.

Os produtos lipossomais procuram resolver outro problema: a administração eficaz de NAD+ na sua forma inalterada.

Os estudos demonstram que o NAD+ lipossomal tem um efeito mais eficaz?

Atualmente, não existem provas clínicas sujeitas a revisão por pares suficientes para concluir que o NAD+ lipossomal seja mais eficaz do que o NAD+, o NR ou o NMN orais convencionais.

A fundamentação teórica da utilização de lipossomas é credível.

A encapsulação lipídica pode proteger uma substância solúvel em água, influenciar a sua estabilidade e alterar a forma como esta interage com as membranas celulares.

No entanto, o mecanismo provável não confirma automaticamente uma maior biodisponibilidade nos seres humanos.

Para demonstrar essa vantagem, seriam necessários estudos farmacocinéticos que medissem o NAD+ e os seus metabolitos no sangue, nas células ou nos tecidos, após a administração de doses comparáveis de diferentes formulações.

Os ensaios clínicos aleatórios teriam também de avaliar não só os biomarcadores, mas também resultados funcionais significativos.

Com base nas evidências atuais, não é possível confirmar que o NAD+ lipossomal melhore os níveis de energia, o desempenho físico, as funções cognitivas, o metabolismo, os parâmetros relacionados com o envelhecimento biológico ou outros indicadores de saúde.

O que revelam os exames laboratoriais?

Estudos realizados em culturas celulares fornecem informações adicionais.

Num estudo, comparou-se o NAD+ lipossomal e o NAD+ não lipossomal em células endoteliais humanas e queratinócitos em cultura. [5]

A formulação lipossomal produziu efeitos mais intensos no que diz respeito a alguns marcadores celulares associados ao envelhecimento celular.

Isto corrobora a ideia de que a encapsulação lipídica pode alterar a forma como o NAD+ interage com as células.

No entanto, tratou-se de um estudo in vitro.

A cultura celular não reproduz o processo biológico completo que ocorre após a ingestão do produto pelo ser humano.

A digestão, a absorção intestinal, o metabolismo hepático, a circulação, a distribuição aos tecidos e a captação celular constituem barreiras adicionais que não existem na experiência com culturas celulares.

Os resultados laboratoriais corroboram, portanto, a credibilidade biológica deste conceito.

No entanto, não comprovam que os mesmos efeitos ocorram num organismo humano vivo.

Que provas ainda faltam?

A evidência mais importante que falta é um estudo comparativo «head-to-head» concluído e revisto por pares, realizado em seres humanos.

Entre os estudos identificados, não se encontrou nenhuma publicação que comparasse diretamente doses equivalentes:

• NAD+ lipossomal;
• NAD+ padrão não lipossomal;
• NMN por via oral;
• oral n.º.

Sem esse estudo, é difícil determinar qual o método de administração que provoca o maior aumento de NAD+ no sangue, nas células ou nos tecidos, por cada miligrama administrado.

Também não se sabe qual é a forma que proporciona o efeito mais duradouro.

Acima de tudo, faltam provas sólidas que demonstrem que o NAD+ lipossomal proporciona melhores resultados funcionais em termos de saúde do que os precursores padrão do NAD+.

A presente proposta deve, portanto, manter-se restrita.

O NAD+ lipossomal tem uma justificação biológica credível e é apoiado por estudos em culturas celulares, mas a sua biodisponibilidade, eficácia clínica e vantagem em relação aos NR ou NMN orais, que foram mais bem estudados, ainda não foram determinadas.

Quais são as marcas que oferecem NAD+ lipossomal?

Existem algumas marcas que comercializam produtos designados como NAD+ lipossomal.

Entre eles contam-se a Quicksilver Scientific, a Cymbiotika, a RHO, a Renue by Science, a Goldman Laboratories e outros fabricantes.

Os produtos podem estar disponíveis na forma de líquidos, cápsulas, gotas, saquetas ou doses individuais.

No entanto, a presença do termo „lipossomal” não significa que todos esses produtos sejam equivalentes.

A qualidade das formulações lipossomais pode variar significativamente.

As variáveis relevantes incluem:

• composição lipídica;
• tamanho das partículas;
• técnica de produção;
• eficiência de encapsulamento;
• estabilidade do produto;
• percentagem do NAD+ declarado que está efetivamente encapsulado nos lipossomas.

Estes fatores podem influenciar o comportamento de uma determinada formulação.

Os resultados relativos a uma formulação laboratorial específica não devem ser automaticamente aplicados a todos os produtos comerciais rotulados como NAD+ lipossomal.

Os diferentes produtos podem diferir no que diz respeito à composição lipídica, ao tamanho das partículas, à estabilidade, à eficiência de encapsulamento e ao teor efetivo de NAD+.

Um problema semelhante diz respeito, de forma mais geral, aos suplementos de NR e NMN.

Os ensaios clínicos recorrem frequentemente a um composto específico ou a uma formulação de qualidade de investigação.

Os produtos de consumo podem conter o mesmo ingrediente geral, mas não têm necessariamente de ser produzidos ou caracterizados de forma idêntica.

O que é importante verificar ao comparar produtos?

Um dos parâmetros úteis é saber se o fabricante disponibiliza dados reais relativos ao tamanho das partículas lipossomais.

A simples menção da palavra „lipossomal” no rótulo não confirma a presença de um sistema lipossomal estável e bem caracterizado.

Outro parâmetro importante é a eficiência da encapsulação.

Esta indica que parte do NAD+ ativo se encontra efetivamente no interior dos lipossomas e que parte permanece livre no líquido circundante.

Estudos analíticos independentes também podem revelar-se úteis.

O certificado de análise, ou CoA, pode ajudar a confirmar se a quantidade de NAD+ no produto corresponde ao valor indicado no rótulo.

É igualmente necessário verificar qual é, exatamente, o princípio ativo.

Alguns produtos amplamente promovidos como NAD+ lipossomal podem, na realidade, conter um precursor do NAD+, como o NMN, em vez de NAD+ inalterado.

Esta distinção é importante, uma vez que a base de evidências para o NAD+, o NMN e o NR na sua forma inalterada não é a mesma.

A transparência da produção também é importante.

As informações sobre a origem das matérias-primas, os procedimentos de controlo de qualidade, os ensaios de estabilidade e a produção em conformidade com as normas de Boas Práticas de Fabrico podem ajudar a distinguir uma fórmula bem caracterizada de um produto que se baseia principalmente em terminologia de marketing.

Será que o NAD+ lipossomal justifica um preço mais elevado?

O NAD+ lipossomal é, normalmente, mais caro do que o NR ou o NMN oral padrão.

O preço mais elevado deve-se, em parte, às etapas adicionais de produção necessárias para criar e estabilizar o sistema de administração lipídico.

No entanto, não se sabe se essa diferença de preço tem fundamento científico.

Por que é que um custo mais elevado pode ser justificado?

O conceito de fornecimento é lógico do ponto de vista químico.

O NAD+ na sua forma inalterada é uma molécula grande, carregada e solúvel em água, e sofre alterações metabólicas no trato gastrointestinal.

O seu encapsulamento em estruturas lipídicas constitui uma tentativa razoável de mitigar parte desses problemas.

Estudos em culturas celulares sugerem também que, em condições experimentais, o NAD+ lipossomal pode provocar efeitos celulares mais intensos do que o NAD+ sem formulação lipossomal. [5]

Estes resultados corroboram a credibilidade biológica da formulação, mas não confirmam a sua biodisponibilidade nem os seus benefícios clínicos nos seres humanos.

Por que razão se deve ter cautela perante um preço mais elevado?

Os estudos diretos em seres humanos sobre o NAD+ lipossomal continuam a ser muito limitados.

Faltam estudos clínicos devidamente concebidos e revistos por pares que confirmem que esta formulação traz benefícios significativos no que diz respeito a biomarcadores, bem-estar ou resultados funcionais de saúde.

Também não existe nenhum estudo comparativo concluído e revisto por pares que demonstre que o NAD+ lipossomal aumenta os níveis de NAD+ de forma mais eficaz do que o NR ou o NMN.

Esta comparação é importante, uma vez que o NR e o NMN já contam com um conjunto significativamente maior de estudos aleatórios em seres humanos. [3,4]

A ausência de dados comparativos diretos significa também que não é possível calcular de forma fiável se o NAD+ lipossomal proporciona um aumento maior dos níveis de NAD+ em relação ao dinheiro gasto.

A qualidade das fórmulas comerciais também pode variar.

Dois produtos não têm necessariamente de funcionar da mesma forma só porque ambos são comercializados como lipossomais.

A conclusão, com base nas evidências atuais, é relativamente simples.

Se a prioridade for escolher um produto oral relacionado com o NAD+ que tenha a base de investigação em seres humanos mais ampla e mais consolidada, o NR e o NMN são, atualmente, os que apresentam uma documentação mais completa.

Se o interesse se centrar especificamente na administração de NAD+ inalterado através de um sistema lipídico potencialmente protetor, o NAD+ lipossomal constitui um conceito biologicamente plausível, mas ainda experimental.

Não deve ser descrito como um método com biodisponibilidade comprovada, eficácia clínica ou vantagem em relação aos precursores padrão do NAD+.

NAD+ lipossomal: resumo das evidências

Perguntas mais frequentes sobre o NAD+ lipossomal

O que é o NAD+ lipossomal?

O NAD+ lipossomal é o NAD+ encapsulado em estruturas lipídicas microscópicas denominadas lipossomas.

O objetivo desta formulação é proteger a molécula durante a sua passagem pelo trato digestivo e melhorar, potencialmente, a sua absorção ou o seu transporte até às células.

Por que é que o NAD+ é incorporado em lipossomas?

O NAD+ na sua forma inalterada é relativamente grande, fortemente carregado e solúvel em água.

Estas características dificultam a absorção passiva simples pelo intestino.

A encapsulação lipossomal tem como objetivo proteger a molécula e, potencialmente, melhorar a sua administração.

O NAD+ lipossomal é melhor absorvido?

Isto não foi confirmado em estudos comparativos devidamente concebidos e revistos por pares, realizados com seres humanos.

A encapsulação lipídica pode, em teoria, proteger o NAD+ e influenciar a sua administração. No entanto, faltam estudos comparativos diretos que confirmem uma maior biodisponibilidade do que no caso do NAD+, NR ou NMN padrão.

O NAD+ lipossomal é melhor do que o NMN?

Isso não foi demonstrado.

O NMN conta com um conjunto mais vasto de estudos aleatórios em seres humanos que avaliam biomarcadores relacionados com o NAD+. [3]

O NAD+ lipossomal conta com suporte mecânico e laboratorial, mas a sua vantagem clínica em relação ao NMN ainda não foi confirmada.

O NAD+ lipossomal é melhor do que o NR?

Não existem provas suficientes para confirmar essa vantagem.

O NR foi avaliado em vários ensaios clínicos aleatórios controlados por placebo, enquanto os dados clínicos diretos relativos ao NAD+ lipossomal continuam a ser significativamente mais limitados. [4]

O NAD+ lipossomal aumenta a energia?

Isso não foi demonstrado em ensaios clínicos fiáveis.

Um mecanismo biológico provável ou um efeito observado em células cultivadas não confirma automaticamente uma maior energia, um melhor desempenho ou uma melhoria do bem-estar nas pessoas.

Será que todas as marcas de NAD+ lipossomal são iguais?

Não.

A composição dos lipossomas, o tamanho das partículas, a eficiência de encapsulamento, a estabilidade, a qualidade dos ingredientes e os processos de produção podem variar entre as diferentes marcas.

Os resultados relativos a uma formulação específica não podem ser automaticamente aplicados a todos os produtos comerciais.

O que se deve ter em conta ao escolher um produto com NAD+ lipossomal?

As informações úteis podem incluir:

• o princípio ativo específico;
• teor declarado de NAD+;
• análises laboratoriais independentes;
• certificado de análise;
• dados relativos ao tamanho das partículas lipossomais;
• eficiência de encapsulamento;
• dados relativos à estabilidade;
• padrões de produção transparentes.

A própria palavra „lipossomal” fornece muito pouca informação sobre a qualidade real da fórmula.

Limitações das evidências atuais

A principal limitação é a falta de um número suficiente de estudos clínicos revistos por pares que avaliem especificamente o NAD+ lipossomal.

A fundamentação atual baseia-se principalmente nas propriedades químicas do NAD+, nos princípios gerais da formulação lipossomal e em experiências laboratoriais.

A segunda limitação é a ausência de comparações diretas.

Entre as publicações citadas, não existe nenhum estudo concluído e revisto por pares em seres humanos que compare diretamente o NAD+ lipossomal com o NR, o NMN ou o NAD+ não lipossomal padrão, com doses ajustadas e os mesmos parâmetros farmacocinéticos.

Isto impede que se tirem conclusões inequívocas sobre a biodisponibilidade relativa.

As evidências mecanistas que sustentam esta teoria incluem também estudos in vitro. [5]

Os resultados obtidos em cultura celular podem corroborar a credibilidade biológica do mecanismo, mas não reproduzem a digestão, o metabolismo hepático, a circulação sistémica, a distribuição nos tecidos nem a fisiologia humana na sua totalidade.

Outra limitação reside nas diferenças entre os produtos comerciais.

Os resultados relativos a uma formulação laboratorial específica não devem ser automaticamente generalizados aos produtos da Quicksilver Scientific, Cymbiotika, RHO, Renue by Science, Goldman Laboratories ou outras marcas, a menos que esse produto específico tenha sido testado de forma independente.

A qualidade das fórmulas também pode variar.

O tamanho dos lipossomas, a composição lipídica, a eficiência de encapsulação, a estabilidade do produto e o teor real de NAD+ nem sempre são divulgados pelos fabricantes com o mesmo nível de detalhe.

Também não foi determinada a rentabilidade deste método de entrega.

Sem estudos clinicos adequadamente concebidos, não existem provas sólidas que demonstrem que o preço mais elevado do NAD+ lipossomal se traduza numa biodisponibilidade proporcionalmente maior ou em melhores resultados clínicos do que o NR ou o NMN orais, mais baratos.

As evidências atuais permitem, portanto, descrever o NAD+ lipossomal como um método de administração biologicamente fiável, apoiado por dados laboratoriais, mas não como uma alternativa comprovada que supere os precursores orais do NAD+ mais bem estabelecidos.

Aviso legal

Este artigo tem caráter exclusivamente educativo e científico-informativo. Não constitui aconselhamento médico, recomendações terapêuticas, instruções de dosagem, recomendações de produtos nem apoio ao NAD+ lipossomal, ao NAD+ padrão, ao NR, ao NMN ou a qualquer uma das marcas comerciais mencionadas.

O NAD+ lipossomal tem uma justificação mecanista credível enquanto método de administração; no entanto, faltam provas clínicas suficientes, submetidas a revisão por pares, que confirmem a sua biodisponibilidade ou os seus benefícios nos seres humanos. Os resultados laboratoriais não devem ser interpretados como prova de uma melhor absorção, melhores resultados clínicos, ação antienvelhecimento ou maior eficácia em comparação com os precursores padrão do NAD+.

O NAD+ e os produtos a ele associados não estão aprovados pela FDA nem pela EMA para o tratamento, prevenção ou cura de doenças. As marcas comerciais são referidas exclusivamente com o objetivo de descrever os produtos disponíveis no mercado. A sua menção não implica qualquer validação clínica independente, recomendação ou equivalência com qualquer formulação lipossomal específica utilizada em estudos científicos.

Referências

[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). Intermediários do NAD+: A biologia e o potencial terapêutico do NMN e do NR. Cell Metabolism, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002

[2] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). O metabolismo do NAD+ e os seus papéis nos processos celulares durante o envelhecimento. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x

[3] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). A eficácia e a segurança da suplementação com mononucleótido de β-nicotinamida (NMN) em adultos saudáveis de meia-idade: um ensaio clínico aleatório, multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos e dependente da dose. GeroScience, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1

[4] Martens, C. R., Denman, B. A., Mazzo, M. R., Armstrong, M. L., Reisdorph, N., McQueen, M. B., Chonchol, M., & Seals, D. R. (2018). A suplementação crónica com ribosídeo de nicotinamida é bem tolerada e aumenta os níveis de NAD+ em adultos saudáveis de meia-idade e idosos. Nature Communications, 9, 1286. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-7

[5] Ministrini, S., Liberale, L., Erle, H.-E., Percoco, G., Tfayli, A., Assi, A., Kapitonov, I., Greiner, I., & Camici, G. G. (2025). Uma formulação lipossomal potencia as propriedades antisenescência da nicotinamida-adenina-dinucleótido (NAD+) nas células endoteliais e nos queratinócitos. Questões Atuais em Biologia Molecular, 47(9), 722. https://doi.org/10.3390/cimb47090722