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Materiali didattici

Peptidi e acido ialuronico: idratazione, formulazione e prove scientifiche

I peptidi e l’acido ialuronico spesso si trovano insieme nel siero per il viso, nei creme idratanti e in altre formulazioni cosmetiche. Tuttavia, si tratta di componenti chimicamente diversi che possono svolgere diverse funzioni nel prodotto finito. L'acido ialuronico è un polimero glucidico in grado di legare l'acqua, mentre i peptidi sono costituiti da amminoacidi legati tramite legami peptidici. Gli effetti attribuibili a un particolare peptido cosmetico dipendono, tra le altre cose, dalla sua sequenza aminoacidica accurata, dalle modificazioni chimiche, dal livello di concentrazione, dalla stabilità, dal modo di somministrazione e dalla formulazione in cui si trova.

Il combinare peptidi con acido ialuronico può quindi essere una soluzione formulativa razionale, soprattutto quando l’obiettivo è idratare e migliorare l’aspetto della pelle. La sola presenza di entrambe queste categorie di ingredienti in un prodotto non dimostra tuttavia che il loro combinato stimoli la produzione di collagene, trasporti i peptidi più in profondità nella pelle, ristrutturi le cellule in modo duraturo o riduca le rughe in modo più efficace rispetto a ciascuno di questi ingredienti valutati in un confronto appropriato.

Le ricerche sui peptidi e l’acido ialuronico includono anche diversi tipi di interventi. Alcuni riguardano i tradizionali sieri o creme applicati localmente, altri valutano schemi di cura a più fasi e altri ancora utilizzano sistemi di somministrazione appositamente progettati o plastrine microiniezione contenenti acido ialuronico. Questi modi di esposizione non devono essere considerati equivalenti.

Ad esempio, uno studio in cui i partecipanti assumono un siero con acido ialuronico insieme a un prodotto ricco di peptidi valuta proprio questo schema specifico. [1] Non costituisce automaticamente una prova per quanto riguarda ogni siero disponibile sul mercato definito „multi-peptide + HA”.

Pertanto, nell’interpretazione delle affermazioni relative ai prodotti combinati, è fondamentale comprendere cosa apportano ciascun ingrediente, come viene misurata l’idratazione e l’aspetto delle rughe e quali conclusioni si possono effettivamente trarre da un determinato progetto di studio.

I peptidi e l’acido ialuronico

Due diversi tipi di molecole

Un peptide è costituito da residui aminoacidi legati da legami peptidici. Una modifica anche parziale della sequenza aminoacidica può influire sulle proprietà chimiche e sulla conservazione biologica della molecola. Le modificazioni chimiche, tra cui l’aggiunta di gruppi lipidici o altre strutture molecolari, possono inoltre modificare tali proprietà come la stabilità o la conservazione nella formulazione.

Per questo il termine „peptido” descrive una vasta categoria di molecole e non un singolo ingrediente cosmetico standardizzato.

Ad esempio, uno studio condotto su persone riguardante il pentapeptido palmitolevato nel preparato idratante fornisce dati relativi a questo particolare peptido e alla formulazione in cui è stato testato. [2] Non dimostra che ogni altro peptido produrrà lo stesso effetto solo perché appartiene alla stessa famiglia di peptidi.

L'acido ialuronico, noto anche come Hialuronato, È una sostanza appartenente a una classe chimica completamente diversa. È un polisaccaride costituito da unità di zucchero ripetute, e non da amminoacidi.

Anche l'acido ialuronico non si trova nei prodotti cosmetici come un unico e sempre identico materiale.

La sua massa molecolare può variare significativamente e i processi chimici possono portare alla formazione di materiali con proprietà diverse. Idrogel di sodio idratato è una forma di sale molto comune nelle liste degli ingredienti dei prodotti cosmetici, mentre le forme idrolizzate e reticolate introducono ulteriori differenze nella struttura e nella conservazione.

Gli studi controllati che confrontano l’acido ialuronico con diverse masse molecolari dimostrano perché la caratterizzazione accurata del materiale è importante. [3]

Per una persona che confronta prodotti, la conclusione pratica è semplice: la dichiarazione relativa al peptido dovrebbe, per quanto possibile, indicare un peptido specifico e le prove relative a questo, Invece, la affermazione relativa all’HA dovrebbe tenere conto del tipo di acido ialuronico utilizzato e della formulazione in cui si trova.

La stessa denominazione di nessuno di questi componenti non ci dice ancora il livello di concentrazione, la stabilità, il modo di somministrazione, la tolleranza né l'efficacia clinica del prodotto finito.

L’acido ialuronico aiuta i peptidi a penetrare attraverso la pelle?

L'acido ialuronico non deve essere automaticamente presentato come vettore universale che trasporti ogni peptido presente nella formula attraverso la barriera cutanea.

La distribuzione delle sostanze attraverso la pelle è un processo molto più complesso.

In uno degli studi sperimentali relativi al trasporto associato all'HA, gli effetti osservati dipendevano, tra l'altro, dalla la massa molecolare dell'acido ialuronico e se la barriera cutanea era intatta o danneggiata. [4] È importante sottolineare che la sostanza modellante trasportata era l’albumina del siero bovino, ovvero un proteina, e non un tipico peptido cosmetico.

La ricerca mostra quindi che il trasporto associato all’HA può dipendere dalle proprietà molecolari e dallo stato della barriera cutanea.

Non dimostra tuttavia una affermazione molto più ampia, ovvero che l'aggiunta di acido ialuronico a qualsiasi siero peptidico trasferisca automaticamente il peptido alle strati viventi della pelle.

Un altro studio ha affrontato il tema del trasporto proveniente dall'altro lato. I ricercatori hanno sviluppato un sistema di trasporto appositamente progettato. sistema di trasporto che utilizza il peptido SPACE per trasportare l’acido ialuronico. [5] Si trattava di una tecnologia di valutazione specializzata, valutata in esperimenti sulla pelle e in un modello animale, e non di una normale sperimentazione clinica con un siero per il viso.

Questa è una distinzione importante.

Un sistema peptidico appositamente progettato per modificare il trasporto delle sostanze non può essere considerato una prova che un cosmetico comune che contiene sia HA che peptidi agisca allo stesso modo.

La coesistenza dei componenti nella formulazione e la dimostrata loro associazione con la pelle sono due affermazioni scientifiche distinte.

Idratazione e azione sulla superficie della pelle

Cosa può garantire l’idratazione della superficie della pelle?

Le formulazioni contenenti acido ialuronico possono influire sulle proprietà idriche delle strati esterni della pelle e contribuire alla formazione di una pellicola sulla sua superficie. Questi effetti possono rendere la pelle più morbida e liscia e le piccole linee superficiali diventano meno visibili.

Si tratta di effetti cosmetici importanti.

Non è necessario presentarle come una ristrutturazione strutturale duratura per considerarle valide.

Allo stesso tempo, l’idratazione della superficie della pelle non deve essere considerata un indizio dell’insorgenza di nuovo collagene nella pelle sottostante. Una sottile linea può diventare temporaneamente meno visibile grazie a un miglior idratazione delle strati esterni della pelle, senza alcun indizio che la componente più profonda della pelle sia stata rigenerata in modo permanente.

In uno studio di sei settimane che ha coinvolto 40 donne, sono stati valutati i sieri con HA applicati localmente. È stato osservato un aumento dell’idratazione misurata strumentalmente e un miglioramento dei parametri scelti per valutare l’aspetto della pelle. [6] Le partecipanti hanno inoltre utilizzato un prodotto solare, e nell’abstract della pubblicazione non è stato descritto un gruppo di controllo che avesse ricevuto solo il prodotto.

La ricerca fornisce quindi informazioni relative del regime di cura osservato e del corso dei cambiamenti nel tempo, Ma dà meno certezza su quale parte dell’efficacia risalga specificamente all’HA e quale alla formula del siero, al trattamento aggiuntivo o ad altri fattori.

È necessario interpretare con la stessa cautela anche i termini come „immediato” o „a lungo termine”.

Il monitoraggio strumentale eseguito poco dopo l’applicazione del siero può registrare l’idratazione immediata della superficie e l’azione del film che si forma sulla pelle. Il monitoraggio eseguito dopo diversi settimane di utilizzo regolare risponde a un’altra domanda.

Nessuno di questi test in sé determina quanto tempo l'effetto persiste dopo la sospensione dell'uso del prodotto.

La dimostrazione della persistenza richiederebbe un periodo di osservazione adeguatamente pianificato o una fase di sospensione durante la quale i test sarebbero effettuati al termine dell’uso del prodotto in condizioni che consentissero una comparazione affidabile.

La massa molecolare è importante, ma non determina un ranking universale

La massa molecolare dell’acido ialuronico può influire sulle sue proprietà fisiche e sulla sua conservazione nella formulazione, pertanto la dimensione delle molecole è scientificamente importante.

Non è tuttavia opportuno ridurre questo tema a una semplice regola secondo cui Più piccola è la particella HA, meglio è..

In uno studio controllato che ha coinvolto 76 donne, i creme contenenti preparati di HA con diverse masse molecolari sono state confrontate con un fondamento applicato sul lato opposto dell’area circostante l’occhio. [3] Le formulazioni contenenti HA hanno migliorato l’idratazione e l’elasticità, mentre una significativa miglioramento della profondità delle rughe è stato descritto per alcuni preparati con massa molecolare inferiore.

Questi risultati supportano l'ipotesi che Le proprietà del materiale possono influire sui risultati misurati specifici.

Non significa tuttavia che il HA con la massa molecolare più piccola sia sempre il migliore per ogni formulazione, applicazione sulla pelle o popolazione.

In un altro studio randomizzato che ha coinvolto 36 persone anziane con pelle secca, sono stati confrontati l’HA a bassa massa molecolare, l’HA a massa molecolare elevata e il fondamento utilizzato su diverse aree delle gambe. [7]

Il preparato a bassa massa molecolare ha ottenuto risultati migliori in termini di Capacità elettrica della pelle, che è un parametro legato all’idratazione. Tuttavia, non sono state riscontrate differenze significative tra i gruppi in termini di TEWL né dei sintomi valutati.

Si tratta di un esempio particolarmente istruttivo poiché dimostra che una formulazione può ottenere un risultato migliore per un parametro specifico senza mostrare un vantaggio in tutti gli altri parametri.

La massa molecolare è quindi importante, ma deve essere interpretata in relazione a alla formulazione specifica e all'effetto analizzato.

L'idratazione non è la stessa cosa che la limitazione della perdita di acqua

I valori di umidità e la perdita di acqua sottocutanea sono talvolta considerati insieme, ma descrivono proprietà diverse della pelle.

Tali tecniche come la misurazione della capacità elettrica o la corneometria consentono di stimare le proprietà legate alla concentrazione di acqua nelle strati esterni della pelle.

La perdita di acqua sotto la pelle, ovvero TEWL, indica la quantità di acqua che passa attraverso la pelle verso l’ambiente circostante in determinati parametri di misura.

Un idratante può migliorare i risultati relativi all’idratazione della pelle senza causare una variazione statisticamente rilevante della TEWL.

Un buon esempio è la sperimentazione randomizzata HA in soggetti con pelle secca. Il preparato a bassa massa molecolare ha ottenuto risultati migliori in un test relativo all’idratazione, ma questa differenza non si è tradotta in una differenza significativa tra i gruppi in termini di TEWL [7].

Questa distinzione è particolarmente importante nell'ambito della valutazione di un termine. „sostegno alle barriere cutanee”.

Un livello di idratazione più elevato può essere importante per il comfort, la morbidezza e l'aspetto della superficie della pelle, ma non dovrebbe essere automaticamente presentato come prova di una riparazione completa della barriera, a meno che i parametri relativi al funzionamento della barriera non lo confermino.

Esiste anche una relazione inversa.

La modifica del TEWL non dimostra che il peptido sia penetrato nelle strati più superficiali della pelle, abbia attivato un particolare percorso di segnalazione o abbia aumentato la sintesi del collagene.

Diverse misurazioni rispondono a domande diverse.

Siero polimolecolare

Cosa significa davvero „multi-peptide + HA”?

Termine „multi-peptide + HA” Di norma informa il consumatore che la formulazione contiene più di un ingrediente peptidico insieme all'acido ialuronico o ad un altro materiale appartenente al gruppo degli ialuronati.

Non si tratta di una categoria scientifica standardizzata né di una scala di intensità d’azione.

Due prodotti che utilizzano termini quasi identici sull'etichetta possono contenere sequenze peptiche completamente diverse, diverse masse molecolari o derivati dell'HA, concentrazioni diverse dei peptidi e componenti ausiliari molto diversi.

Possono anche differire per quanto riguarda il sistema di distribuzione.

Solo la denominazione „multi-peptide + HA” non indica quindi quale componente sarebbe responsabile dell’eventuale effetto osservato.

Un'esposizione scientificamente corretta del prodotto dovrebbe identificare il prodotto finito nel modo più preciso possibile, descrivere l'effetto cosmetico previsto e distinguere tra i vari prodotti. le prove ottenute per il prodotto completo dai dati relativi ai singoli componenti.

Il numero di peptidi nella formulazione non sostituisce la ricerca clinica comparativa.

Analogamente, i singoli studi relativi a diversi componenti non possono essere semplicemente sommati matematicamente o concettualmente per prevedere la dimensione dell'effetto del prodotto finale.

Dati diretti relativi al protocollo di cura combinato

In un studio di 12 settimane sono stati valutati serum a base di acido ialuronico utilizzato insieme a un creme ricca di peptidi In soggetti con caratteristiche fotossensibili della pelle del viso e della nuca. Il test ha coinvolto 17 partecipanti. I ricercatori hanno descritto un miglioramento di diversi parametri relativi all’aspetto della pelle e una buona tollerabilità, nonché l’assenza di effetti indesiderati associati ai prodotti testati. [1]

Si tratta di prove direttamente rilevanti riguardo al regime di trattamento applicato esattamente come nel test.

Il progetto di ricerca pone tuttavia importanti limitazioni alla possibilità di attribuire l'effetto a singoli componenti.

Se non si utilizzano gruppi separati che utilizzino solo il siero con HA, il prodotto stesso ricco di peptidi e un prodotto di controllo adeguato non è possibile determinare se il combinato ha funzionato meglio rispetto a ciascuno dei prodotti utilizzati separatamente.

Non si può inoltre affermare che un particolare peptide sia responsabile della particolare variazione osservata.

Questa è la differenza fondamentale tra dimostrare che L'applicazione dell'intero schema ha comportato un miglioramento, e la prova che uno dei suoi componenti offriva un vantaggio aggiuntivo.

La piccola dimensione dello studio è anche importante per interpretare la tolleranza. L'assenza di segnalazioni di effetti indesiderati associati al prodotto in questo gruppo è una informazione utile, ma non consente di escludere reazioni rare che potrebbero manifestarsi in una popolazione molto più ampia.

Una sperimentazione più approfondita del componente aggiuntivo dovrebbe mantenere la formulazione di base inalterata, modificando principalmente il componente oggetto dell'analisi.

Una affermazione ancora più forte riguardo alla sinergia richiederebbe un progetto sperimentale e un'analisi che permettano di dimostrare che la combinazione produce un effetto maggiore rispetto all'attesa adeguatamente definita derivante dall'azione dei singoli componenti.

Gli stessi risultati positivi prima e dopo l'applicazione del prodotto non possono confermare nessuna di queste affermazioni.

Cosa rivelano le biopsie e cosa non possono dimostrare?

Alcuni studi sui prodotti multifunzionali hanno analizzato, oltre all’aspetto della pelle, anche i marcatori biologici.

In uno studio multicentrico, per otto settimane sono stati valutati i sieri contenenti peptidi dell’HA. Gli studiosi hanno descritto le osservazioni cliniche e hanno prelevato biopsie da sette partecipanti. In questo piccolo gruppo, l’aumento della concentrazione di HA è stato osservato nel 30% dei soggetti. espressione di CD44 nel colore Si è registrato un miglioramento nei parametri relativi all’elastosi solare in sei persone [8].

Questi risultati sono più specifici dal punto di vista biologico rispetto all'indagine sulla soddisfazione, ma richiedono comunque una interpretazione accurata.

Il CD44 è un recettore legato alla biologia dell’acido ialuronico. Tuttavia, un aumento della colorazione del CD44 non è la stessa cosa che indica un aumento diretto della sintesi del nuovo acido ialuronico.

Non dimostra inoltre da solo che il peptide sia responsabile della modifica.

Il gruppo in cui sono state eseguite le biopsie era molto piccolo e l'intero studio era di tipo aperto. Senza un controllo adeguato che consentisse di individuare l'azione dei singoli componenti, il motivo della causa rimane incerto.

La proposta più giustificata è quindi la seguente: La formulazione studiata ha portato a risultati biologicamente interessanti che richiedono ulteriori studi..

Una affermazione molto più forte e non supportata da questo studio sarebbe che tutti i sieri che combinano HA e peptidi rigenerano o ricostruiscono la pelle.

Quando il modo di fornire i dati cambia la domanda di ricerca

Il modo in cui un ingrediente cosmetico o un materiale di ricerca raggiunge la pelle può essere altrettanto importante quanto la lista degli ingredienti stessi.

In uno studio randomizzato controllato sono stati valutati strisce micro-aghi con acido ialuronico reticolato, contenenti acetilheptapeptide-8 o fattore di crescita epidermico. Lo studio ha coinvolto 50 partecipanti e le compresse con ulteriori componenti attivi hanno causato una migliore miglioramento dei parametri delle rughe rispetto alla compressa di riferimento nei termini dello studio stesso. [9]

Questo costituisce la prova relativa a una particolare piattaforma microinfezione.

Non è necessario trasferirlo direttamente su un normale siero da applicare superficialmente.

Le microaghi modificano fisicamente l'ambiente di somministrazione e possono creare condizioni di esposizione che l'applicazione tradizionale sulla superficie della pelle sana non riproduce.

Il produttore di un classico siero non può quindi semplicemente trasferire i risultati dell’esame con microaghi solo perché il suo prodotto contiene anche acido ialuronico e peptidi.

Il percorso di consegna, la struttura dell’apparecchio, la formulazione e il carattere dell’esposizione sono elementi fondamentali dell’intervento studiato.

Non si tratta di dettagli tecnici secondari.

Misurazione dell'umidità e valutazione dell'aspetto delle rughe

Cosa significano i punti finali più importanti?

Le diverse metodologie di indagine della pelle forniscono informazioni diverse e nessun singolo parametro descrive tutti gli aspetti dell’aspetto o della biologia della pelle.

Le misurazioni della capacità elettrica o la corneometria aiutano a valutare le proprietà associate alla concentrazione di acqua nelle strati esterni della pelle. Tuttavia, da sole, non indicano la formazione di nuovo collagene, la penetrazione del peptide né una ristrutturazione strutturale duratura.

TEWL consente di valutare la perdita di acqua dalla pelle in condizioni controllate, ma il risultato stesso non indica quale componente della formulazione ha contribuito a determinare la variazione osservata.

La valutazione clinica delle rughe può determinare la loro intensità visibile secondo una scala definita, ma non identifica automaticamente il meccanismo molecolare responsabile della differenza.

L'imaging della superficie della pelle o la profilometria possono analizzare la forma della superficie, la rugosità o le dimensioni delle linee, ma non indicano da sole se il miglioramento si manterrà anche dopo la fine dell'uso del prodotto.

La valutazione del partecipante fornisce informazioni sulla percezione di morbidezza, comfort o aspetto, ma non sostituisce la valutazione obiettiva e imparziale dell'efficacia.

Le biopsie e i marcatori tissutali consentono invece di analizzare le proprietà biologiche selezionate della tessera prelevata, ma senza controlli adeguati non dimostrano benefici per l’intera faccia né l’azione di un singolo componente.

Questi misuratori possono essere complementari tra loro, ma non devono essere utilizzati in sostituzione.

Gli studi HA lo illustrano bene. I valori di umidità, le valutazioni delle rughe e i marcatori tissutali possono descrivere diversi aspetti della risposta della pelle. [3][7][8]

Una migliore interpretazione mostra come i singoli risultati si completino l'uno con l'altro, invece di sostituirsi a un'unica definizione generica, come „rimodellamento della pelle”.

Perché le fotografie necessitano di una corretta supervisione?

La documentazione fotografica può essere utile per gli studi sulla cura della pelle, ma il modo di effettuare le fotografie dovrebbe essere standardizzato.

L'illuminazione, la distanza dall'apparecchio fotografico, l'angolo di visione, la mimica facciale, la posizione della testa e la lavorazione dell'immagine possono influire sul modo in cui le rughe, le ombre e la consistenza della pelle appaiono visibili.

Una foto convincente „prima e dopo” può documentare la differenza visibile, ma da sola non permette di determinare quale componente l’ha causata.

Nel caso di formulazioni a più componenti, le prove più solide prevedono quindi gruppi di controllo adeguati, una cura concomitante standardizzata e, se possibile, una valutazione a blindagemanto.

Somministrazione la grandezza della differenza osservata, con la sua incertezza È anche più informativo rispetto al semplice affermare che il risultato ha raggiunto un livello statistico significativo.

Una differenza molto piccola può talvolta essere statisticamente significativa, ma allo stesso tempo difficile da notare da parte degli stessi partecipanti o degli osservatori indipendenti.

La rilevabilità statistica e il significato visibile dell'effetto non sono sempre la stessa cosa.

Le affermazioni relative ai cambiamenti strutturali richiedono prove strutturali.

Dichiarazione „La pelle sembra più piena” non è sinonimo di affermazione „La pelle ha ricostruito il suo supporto strutturale”.

Il primo presupposto può essere verosimilmente verificato mediante misurazioni dell’umidità, immagini della superficie della pelle o valutazioni estetiche.

Il secondo richiede prove relative a una modifica strutturale specifica, un periodo di osservazione adeguato e un progetto di studio che consenta di attribuire l'effetto a una causa determinata.

Solo l'umidificazione non colma questa lacuna di prove.

Anche i risultati ottenuti a livello tissutale devono essere interpretati in base a ciò che realmente vengono misurati.

Un buon esempio sono i risultati relativi al CD44. [8] L’aumento dell’espressione di un recettore biologicamente rilevante durante la colorazione è un’osservazione scientificamente interessante, ma il suo trasformazione diretta in una affermazione generale sulla rigenerazione della pelle propriamente detta andrebbe oltre il solo ambito della misurazione.

L'esposizione scientifica dovrebbe quindi indicare effettivamente un parametro misurato invece di sostituirlo con un'interpretazione più ampia del marketing.

Restrizioni ai mezzi di prova e alle formulazioni

La formulazione e la popolazione studiata determinano la portata dell’applicazione dei risultati

La rilevanza di una ricerca cosmetica dipende, tra l’altro, dal modo in cui la popolazione oggetto di studio, il luogo sulla pelle, la formulazione e il metodo ricordano il prodotto e il modo di utilizzo, da cui vogliamo trarre conclusioni.

I dati ottenuti sulla pelle asciutta delle caviglie negli anziani possono fornire informazioni preziose sul livello di idratazione, ma non sono automaticamente comparabili con i risultati dello studio sui sieri peptidici applicati sulla pelle del viso nei partecipanti più giovani.

Analogamente, il fondotinta per il contorno occhi, il trattamento completo per la pelle del viso, i classici sieri e il cerotto microinfuso coprono diversi punti di applicazione, le condizioni di esposizione e i meccanismi di somministrazione.

Durante la valutazione della ricerca, quindi, è necessario prestare attenzione a la formulazione esatta, il prodotto di confronto, le caratteristiche dei partecipanti, il periodo di durata dell’intervento e la definizione di ogni punto finale.

È inoltre importante stabilire se tutti i partecipanti inclusi nello studio siano stati inclusi nell'analisi, se hanno utilizzato altri cosmetici e se il prodotto finale è stato valutato o solo il componente sperimentale modello.

Se solo è disponibile un abstract e non sono stati forniti i dettagli metodologici importanti, queste informazioni devono rimanere sconosciute.

Non bisogna completare questi presupposti.

Schema di utilizzo e tolleranza

Non esiste una sequenza applicativa universale e scientificamente stabilita, che si può dedurre esclusivamente dai termini. „peptido” e „acido ialuronico”.

Il serum idratante, l’emulsione idratante e il cerotto microinfuso sono fondamentalmente formulazioni diverse e possono avere istruzioni d’uso diverse.

La sperimentazione su un singolo prodotto non dimostra che ogni cosmetico che contiene peptidi e HA richieda una sequenza precisa di applicazione, tempi di attesa o applicazioni sulla pelle umida.

Il modo di utilizzo dovrebbe quindi rimanere legato alla una formulazione pronta che è stata effettivamente sviluppata e testata, Invece di essere presentato come una proprietà universale per l'intera categoria di componenti.

La tolleranza dipende anche dal contenuto totale del prodotto.

Una ricerca che indica una buona tolleranza in un piccolo gruppo non dimostra che ogni altra formulazione contenente HA e peptidi sarà altrettanto ben tollerata, dettagliatamente.

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