MOTS-c: peptido di origine mitocondriale, meccanismi d'azione e prove scientifiche

Nota sulla documentazione scientifica: L’articolo presenta i risultati di studi sperimentali e osservazionali. La maggior parte dei dati relativi all’attività di MOTS-c deriva da studi cellulari e animali. Le correlazioni osservate negli esseri umani non confermano l’efficacia terapeutica o la sicurezza di questo peptide. Le dosi e i livelli sperimentali sono riportati esclusivamente come elemento di descrizione degli studi, non come istruzioni per l’uso negli esseri umani.

MOTS-c (Mitochondrial ORF of the 12S rRNA type-C) è un peptide di origine mitocondriale caratterizzato relativamente di recente. È composto da 16 amminoacidi e la sua struttura è registrata nel segmento 12S rRNA del genoma mitocondriale [1]. In condizioni fisiologiche normali, MOTS-c si trova principalmente nei mitocondri. Tuttavia, in risposta allo stress metabolico può spostarsi verso il nucleo cellulare, dove influenza l’espressione dei geni responsabili per il mantenimento dell’omeostasi cellulare [1].

Sebbene l’informazione genetica relativa a MOTS-c si trovi nell’DNA mitocondriale, il peptide stesso viene sintetizzato nella citoplasma e non all’interno dei mitocondri [1]. Ciò è dovuto alle differenze tra il codice genetico mitocondriale e quello citoplasmatico, che consentono l’esportazione del transgeno MOTS-c poliadenilato nella citoplasma e la sua traslazione. La sequenza aminoacidica di MOTS-c, in particolare le prime 11 restrizioni aminoacidiche, mostra un elevato grado di conservazione evolutiva nei diversi generi [1].

MOTS-c è stato identificato durante gli studi sui segnali mitocondriali coinvolti nella regolazione del metabolismo. Successivi esperimenti hanno dimostrato la sua partecipazione alla regolazione del metabolismo della glicemia e alla sensibilità all’insulina, soprattutto attraverso le vie di segnalazione dipendenti dalla proteina cinasi attivate dall’AMP (AMPK) [1].

È stato inoltre osservato che il livello di MOTS-c nel sangue può variare in base all'età, allo stato metabolico e alle caratteristiche della popolazione studiata. Ciò suggerisce che il peptido possa partecipare alla regolazione più ampia del metabolismo dell'intero organismo.

Il ruolo metabolico e protettivo del MOTS-c nella diabetologia e nello stress metabolico

Gli studi sperimentali hanno analizzato il potenziale ruolo del MOTS-c nel metabolismo energetico e nella risposta dell’organismo allo stress metabolico. In diversi modelli cellulari e animali è stato osservato un miglioramento nell’utilizzo del glucosio, un aumento della sensibilità all’insulina e modifiche positive nel metabolismo dei lipidi. In alcune parti degli esperimenti è stato inoltre registrato un rallentamento dell’aumento di peso corporeo e dei danni tissutali.

Gli effetti osservati non si limitavano alla regolazione del metabolismo. Interessavano anche il cuore, il fegato, lo stomaco, l’apparato nervoso e la risposta immunitaria, soprattutto nei modelli di diabete e nelle alterazioni associate all’invecchiamento.

A livello molecolare, MOTS-c agisce sui percorsi responsabili della rilevazione dell’energia e della risposta allo stress cellulare. Questi meccanismi possono aiutare le cellule a adattarsi all’eccesso di sostanze nutritive, allo stress ossidativo e allo stato infiammatorio.

Nel complesso, i risultati degli studi indicano che il MOTS-c può partecipare alla regolazione dell’immunità metabolica dell’organismo e provocare alcune risposte biologiche simili alle adattazioni osservate durante l’attività fisica. Ciò non significa tuttavia che tale effetto sia stato confermato clinicamente negli esseri umani.

Lee e collaboratori (2015): identificazione di MOTS-c e regolazione del metabolismo

Lee e i suoi collaboratori (2015) hanno identificato il MOTS-c come un piccolo peptide codificato dall’DNA mitocondriale [2]. È composto da 16 amminoacidi e la sua sequenza è registrata all’interno dell’RNA mitocondriale.

Gli scienziati hanno studiato l'attività di MOTS-c nei muscoli e nei topi esposti a stress legato all'invecchiamento e a una dieta ricca di grassi.

Nel muscolo scheletrico, il MOTS-c riduceva l’attività di determinati percorsi metabolici e attivava AMPK — un enzima che funge da sensore energetico cellulare e aiuta a regolare l’utilizzo del glucosio.

Nel ratto, il MOTS-c impediva lo sviluppo dell’insulino-resistenza associata all’invecchiamento e alla dieta ad alto contenuto di grassi. Gli animali che ricevevano il peptido presentavano una diminuzione del peso corporeo e una riduzione della massa grassa. Inoltre, mostravano una migliore controllabilità glicemica e una maggiore flessibilità metabolica, ovvero la capacità dell’organismo di adattare il modo di ottenere energia alle condizioni attuali.

I risultati suggeriscono che MOTS-c può contribuire al mantenimento del metabolismo corretto attraverso la regolazione dei processi energetici che avvengono principalmente nei muscoli.

Yin e collaboratori (2022): MOTS-c nel modello della diabete gestazionale

Yin e collaboratori (2022) hanno valutato l'efficacia del MOTS-c nella diabete gestazionale, ovvero un disturbo caratterizzato da un elevato livello di glucosio nel sangue durante la gravidanza [3].

Gli scienziati hanno utilizzato topi incinti alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi, ai quali è stato inoltre somministrato uno stress chimico lieve per riprodurre le caratteristiche della malattia. Il MOTS-c è stato somministrato quotidianamente durante tutto il periodo della gravidanza.

È stato osservato un calo dei livelli di glucosio a digiuno e una riduzione del livello di insulina nel sangue. È inoltre migliorata la sensibilità all’insulina.

In studi con cellule muscolari, il composto MOTS-c aumentava l'assorbimento del glucosio, facilitando la sua penetrazione all'interno delle cellule. Il peptide inoltre riduceva i danni alle cellule dell'intestino tenue che producono insulina e contribuiva a mantenere la loro capacità di rilasciare questo ormone.

Sono stati inoltre registrati risultati più favorevoli per quanto riguarda la gravidanza. Nei ratti trattati con MOTS-c, è stato osservato meno casi di aumento anormale dei feti e la mortalità dei neonati è stata inferiore.

I risultati suggeriscono che il MOTS-c possa influenzare sia il metabolismo della madre che il corso dello sviluppo fetale nel modello sperimentale della diabete gestazionale. Tuttavia, non rappresentano una prova di sicurezza o di efficacia dell’uso del peptide nelle donne in gravidanza.

Kim et al. (2018): trasferimento del MOTS-c nel nucleo cellulare

Kim e i suoi collaboratori (2018) hanno studiato il modo in cui il MOTS-c agisce all'interno delle cellule durante lo stress metabolico [4].

Quando la disponibilità di glucosio o di altri nutrienti era limitata, il MOTS-c si spostava dai mitocondri al nucleo cellulare, dove viene regolata l'attività dei geni.

Questo processo dipendeva dall’attivazione di AMPK.

Dopo essere passato al nucleo del MOTS-c, ha influenzato l'espressione dei geni coinvolti nel metabolismo, nell'adattamento allo stress e nella protezione antiossidante.

Il peptido ha agito anche con NRF2, un importante regolatore dei meccanismi difensivi delle cellule contro i danni ossidativi.

MOTS-c ha partecipato all’attivazione dei programmi genetici che aiutano le cellule a gestire lo stress metabolico e ossidativo.

I risultati indicano che il MOTS-c può essere un elemento della comunicazione diretta tra le mitocondrie e il nucleo cellulare, consentendo alle cellule di adattarsi rapidamente al deficit energetico.

Tang e collaboratori (2023): l'impatto di MOTS-c sul cuore nella sindrome metabolica di tipo 2

Tang e collaboratori (2023) hanno analizzato l'attività di MOTS-c nei topi con diabete di tipo 2 causato da una dieta ricca di grassi e da piccole dosi di streptozotocina [5].

Al cane è stato somministrato MOTS-c in iniezioni di 0,5 mg/kg di peso corporeo al giorno per otto settimane. I risultati sono stati confrontati con gli effetti dell’allenamento aerobico e del combinato tra MOTS-c e esercizi.

MOTS-c ha migliorato la struttura e la funzionalità del cuore. L'analisi microscopica ha evidenziato minori danni alle fibre muscolari cardiache e ai mitocondri.

È stato inoltre osservato un miglioramento del metabolismo del glucosio e dei lipidi.

Il peptido rafforzava i meccanismi antiossidanti del cuore aumentando l'attività della dismutasi ponadtocida e della catalasi e aumentando il livello di glutatione. Allo stesso tempo, riduceva il livello di dimetilmalonato, un indicatore delle lesioni ossidative.

A livello molecolare, MOTS-c attiva i percorsi di segnalazione AMPK e NRF2.

Gli effetti protettivi più forti si sono avuti nel gruppo in cui il MOTS-c è stato combinato con un allenamento aerobico.

I risultati suggeriscono che MOTS-c possa riprodurre alcuni effetti biologici dell’esercizio fisico e ridurre i danni al cuore associati alla diabete in un modello animale.

Chen e collaboratori (2025): MotS-c e fibrosi epatica associata alla diabetologia

Chen e i suoi collaboratori (2025) hanno studiato l’attività di MOTS-c nel modello di ingrandimento del fegato associato al diabete di tipo 2 [6].

La fibrinolisi si sviluppa a seguito di danni prolungati alla componente epiteliale e di un accumulo eccessivo di componenti extracellulari, tra cui il collagene.

Gli studiosi hanno utilizzato topi diabetici e già affetti da fibrosi epatica avanzata. Sono stati confrontati tre approcci sperimentali: l’assunzione di MOTS-c, l’allenamento aerobico e la combinazione di entrambe le interviste.

In topi diabetici sono stati osservati disturbi della funzione epatica e un significativo accumulo di collagene.

MOTS-c migliorava la struttura della massa epatica e riduceva la fibrosi. Gli esercizi aerobici avevano effetti simili, mentre il combinare entrambi gli interventi dava il miglior risultato.

Inoltre, nei gruppi sottoposti a interventi, i valori delle indici della funzionalità epatica sono migliorati.

A livello molecolare, MOTS-c ha attivato il percorso Keap1–Nrf2, che rafforza i meccanismi antiossidanti cellulari. Ciò ha portato a una riduzione della quantità di forme reattive dell'ossigeno nelle cellule epatiche.

Allo stesso tempo, il peptido ha inibito il percorso TGF-β1–Smad2/3, coinvolto nel processo di formazione della massa muscolare.

Gli studi cellulari hanno confermato queste osservazioni. L’aumento del livello di MOTS-c ha intensificato l’espressione dei geni antiossidanti e ha ridotto l’attività dei geni associati al processo di fibrosi. L’inibizione di MOTS-c ha invertito questi effetti.

I risultati suggeriscono che MOTS-c possa ridurre la fibrosi epatica nella sindrome metabolica, rafforzando la protezione antiossidante e frenando i processi che portano alla formazione di cicatrici. Questi meccanismi ricordavano in parte l’effetto dell’esercizio aerobico.

Pham e collaboratori (2025): metabolismo cardiaco

Pham e i suoi collaboratori (2025) hanno verificato se il MOTS-c potesse migliorare la produzione di energia nel cuore dei topi diabetici di tipo 2 [7].

La diabetica è stata indotta con una dieta ricca di grassi combinata con piccole dosi di streptozotocina. Successivamente, agli animali sono stati somministrati quotidianamente iniezioni di MOTS-c alla dose di 15 mg/kg di peso corporeo per tre settimane.

In topi diabetici che non avevano ricevuto il peptide, si sono riscontrati livelli elevati di glucosio nel sangue, alterazioni del suo metabolismo e un aumento del volume del miocardio.

Le mitocondrie dei muscoli cardiaci mostravano una capacità ridotta di utilizzare l’ossigeno durante la produzione di energia, il che indicava una minore efficienza metabolica.

L'assunzione di MOTS-c riduceva i livelli di glucosio a digiuno e limitava l'iperplasia cardiaca.

A livello cellulare è stata osservata una migliore respirazione mitocondriale e un migliore utilizzo dell’ossigeno.

Il peptide ha anche limitato la degradazione dell'ATP in condizioni di carenza di ossigeno, contribuendo a mantenere le risorse energetiche cellulari.

Il livello delle forme reattive dell'ossigeno aumentava lievemente, ma rimase nell'intervallo interpretato dagli studiosi come risposta adattativa corretta.

I risultati suggeriscono che MOTS-c può migliorare la funzione mitocondriale e il metabolismo energetico del cuore nel modello animale della diabete di tipo 2.

Kim e consorte (2019): modifiche dei metaboliti circolanti nel sangue

Kim e collaboratori (2019) hanno analizzato l’effetto del MOTS-c sui parametri metabolici presenti nel sangue di topi obesi causati dalla dieta [8].

Ai topi veniva somministrato MOTS-c in iniezioni e successivamente i metaboliti sierici venivano analizzati mediante uno studio di screening ampio, senza limitare in precedenza l'analisi ai soli composti selezionati.

MOTS-c ha ridotto l'attività di diversi percorsi metabolici che di solito sono aumentati nell'obesità e nel diabete.

Ciò riguardava, tra l'altro, il metabolismo dei sfingolipidi, dei monoaciloglliceroli e dei dikarbossilani.

Questi percorsi sono associati alla deposizione di grasso e allo stress metabolico.

Allo stesso tempo, MOTS-c aumentava la degradazione degli acidi grassi, riduceva il deposito di lipidi e migliorava la sensibilità all'insulina. Inoltre, si osservò una migliore regolazione della glicemia.

I risultati suggeriscono che MOTS-c può modificare il profilo dei metaboliti circolanti nel sangue in modo da favorire un utilizzo energetico più efficiente e una migliore risposta all’insulina, il che nel modello studiato ha ridotto i danni metabolici associati all’obesità.

Yang e collaboratori (2021): l’interazione tra MOTS-c e l’attività fisica

Yang e i suoi collaboratori (2021) hanno studiato come il MOTS-c e l’attività fisica interagiscono nella regolazione del metabolismo del glucosio [9].

Una particolare attenzione è stata dedicata al percorso AMPK–PGC-1α, che partecipa al controllo della produzione di energia nei muscoli e alla formazione di nuovi mitocondri.

In studi sui muscoli scheletrici, l’inibizione dell’AMPK ha portato a una diminuzione dei livelli di PGC-1α e MOTS-c.

La riduzione del livello di PGC-1α ha anche ridotto l'espressione di MOTS-c.

Inoltre, l’aumento del livello di PGC-1α o l’aggiunta di MOTS-c ricombinante aumentava il livello di MOTS-c endogeno, indicando la presenza di un feedback positivo.

In topi obesi, i livelli di MOTS-c nei muscoli e nel sangue erano ridotti.

L’allenamento sulla panca ha riportato il livello di MOTS-c e ha aumentato l’attività di PGC-1α, GLUT4 e la segnalazione AMPK.

Questi cambiamenti sono stati accompagnati da un miglioramento della sensibilità all'insulina e del metabolismo del glucosio.

I risultati indicano che MOTS-c e l’attività fisica possono rafforzarsi reciprocamente attraverso un percorso comune che regola l’economia energetica. Ciò fornisce la base per ulteriori studi sul loro significato nell’insulino-resistenza e nella salute metabolica.

Wu e cons. (2025): cardiomiopatia associata al diabete di tipo 1

Wu e i suoi collaboratori (2025) hanno studiato se il MOTS-c potesse proteggere il cuore nel modello di cardiomiopatia associata al diabete di tipo 1 [10].

La cardiomiopatia diabetica è una patologia in cui il diabete cronico porta a cambiamenti nella struttura e nel funzionamento del muscolo cardiaco.

In topi è stata indotta la diabetologia di tipo 1 con streptozotocina. Dopo 12 settimane di sviluppo della malattia, è stato somministrato MOTS-c in modo continuo utilizzando pompe ossee.

In i topi diabetici si sono riscontrati un aumento della cavità cardiaca, una diminuzione della capacità di pompaggio del sangue e una riorganizzazione anomala del muscolo cardiaco.

L'assunzione di MOTS-c migliorava la funzione cardiaca generale e il funzionamento delle cellule.

La struttura del muscolo cardiaco era più ben conservata e i danni ai tessuti erano minori.

L'analisi microscopica ha evidenziato una riduzione del processo di ingegratzamento e un miglioramento dell'integrità tissutale.

A livello molecolare, il diabete indeboliva la segnalazione AMPK e aumentava l’intensità dei processi infiammatori nel cuore.

MOTS-c ha nuovamente attivato AMPK e ha ridotto i livelli dei marcatori infiammatori.

I risultati suggeriscono che l'assunzione prolungata di MOTS-c può proteggere il cuore nel modello animale della diabete, migliorando l'equilibrio energetico e riducendo lo stato infiammatorio.

Kong e collaboratori (2021): la protezione delle cellule epatiche nella diabete autoimmunitario

Kong e i suoi collaboratori (2021) hanno studiato se il MOTS-c potesse proteggere le cellule dell’ipofisi che producono insulina dall’invecchiamento e dai danni nel corso della diabete autoimmunitario [11].

Sono state utilizzate le mosche NOD, ovvero un modello animale di diabete di tipo 1 che si sviluppa a seguito di un attacco dell’immunità al pancreas.

L'assunzione di MOTS-c ritardava o impediva l'aumento dei livelli di glucosio nel sangue.

L'analisi del tessuto pancreatico ha evidenziato un flusso di cellule immunitarie molto inferiore nelle isole produttrici di insulina. Ciò indicava una riduzione dei danni autoimmuni.

In studi clinici che prevedevano il trasferimento di cellule immunitarie, le cellule T prelevate dalle topi trattate con MOTS-c hanno provocato la comparsa della malattia più raramente dopo il trasferimento nelle topi con deficit immunologico.

Questo indicava che il MOTS-c cambiava direttamente il comportamento dei linfociti T.

Analisi successive hanno dimostrato che il peptido ha influenzato l’attivazione e il metabolismo di queste cellule mediante la regolazione del percorso TCR–mTORC1, responsabile del controllo della loro attività e dell’utilizzo dell’energia.

MOTS-c aiutava i linfociti T a gestire lo stress metabolico e a limitare la loro attivazione eccessiva.

In campioni di sangue di persone con diabete di tipo 1 sono stati rilevati livelli più bassi di MOTS-c rispetto a quelli delle persone sane.

In studi di laboratorio, il peptido ha anche ridotto l’attivazione dei linfociti T umani in condizioni di stress.

I risultati suggeriscono che il MOTS-c può proteggere le cellule pancreatiche limitando le risposte immunitarie nocive. Inoltre, indicano la necessità di ulteriori studi sul suo potenziale significato nella diabete autoimmunitario.

Fu e consorte (2024): stress ossidativo e infiammazione del miocardio

Fu e i suoi collaboratori (2024) hanno studiato se il MOTS-c potesse ridurre i danni al cuore causati da infiammazione e dallo stress ossidativo associati alla diabete [12].

La diabetica è stata indotta nei ratti con una dieta ricca di zuccheri e grassi e successivamente con piccole dosi di streptozotocina.

Gli animali sono stati somministrati MOTS-c in iniezioni da 0,5 mg/kg di peso corporeo al giorno per otto settimane.

In topi diabetici è stato riscontrato un livello elevato di prodotti metabolici nocivi, un aumento dell’espressione di TXNIP e l’attivazione di NLRP3, un enzima infiammatorio che svolge un ruolo importante nello sviluppo dell’infiammazione.

L'assunzione di MOTS-c riduceva lo stress ossidativo e diminuiva i livelli di TXNIP e NLRP3 nella componente cardiaca.

Lo stato infiammatorio del miocardio era meno intenso e la struttura tissutale migliorava rispetto ai ratti diabetici che non avevano ricevuto il peptide.

I risultati suggeriscono che il MOTS-c può proteggere il cuore in caso di diabete, bloccando un percorso infiammatorio importante attivato dallo stress ossidativo.

Lu e altri (2019): il metabolismo dopo la perdita degli estrogeni

Lu e collaboratori (2019) hanno studiato il MOTS-c nel modello di deterioramento metabolico associato alla menopausa, causato da una carenza di estrogeni [13].

Alle femmine dei topi sono state rimosse le ovaie, il che ha portato a un aumento del peso corporeo, al deposito di tessuto adiposo, all’intensificazione dell’infiammazione e allo sviluppo di insulino-resistenza.

L'assunzione di MOTS-c ha impedito l'aumento eccessivo di peso e ha contribuito a mantenere la sensibilità all'insulina.

Il peptido aumentava l'attività della massa grassa bruna, che partecipa al metabolismo dei substrati energetici e alla produzione di calore.

Questo ha portato ad un aumento del consumo energetico complessivo.

Nella massa grassa bianca, il MOTS-c limitava la deposizione di grasso e l’infiltrazione di cellule immunitarie, riducendo l’intensità dello stato infiammatorio.

Anche i livelli di acidi grassi nel sangue diminuivano e la quantità di grasso accumulata nel fegato era inferiore.

A livello molecolare, MOTS-c attiva AMPK, un importante regolatore del metabolismo energetico e lipidico.

Il blocco dell’AMPK ha limitato gli effetti positivi osservati dopo l’assunzione di MOTS-c, confermando il ruolo importante di questo percorso.

I risultati suggeriscono che MOTS-c possa partecipare al mantenimento della funzione corretta delle cellule adipose e al controllo dei disturbi metabolici associati alla carenza di estrogeni.

Li e consorte (2022): l’azione del MOTS-c e gli effetti dell’allenamento aerobico

Li e collaboratori (2022) hanno analizzato l'impatto del MOTS-c sulla malattia cardiaca correlata al diabete e hanno verificato se gli effetti osservati ricordassero l'effetto dell'esercizio aerobico [14].

Sono stati utilizzati topi diabetici di tipo 2 causati da una dieta ricca di grassi e zuccheri e da piccole dosi di streptozotocina.

Gli animali sono stati trattati con MOTS-c oppure sottoposti a un allenamento aerobico. Successivamente sono stati valutati la struttura e la funzionalità cardiaca e l'espressione dei geni.

In topi con diabete è stato riscontrato un indebolimento del lavoro del cuore e una riorganizzazione anomala del muscolo cardiaco.

Tanto MOTS-c quanto gli esercizi fisici miglioravano significativamente la struttura del cuore e ripristinavano la sua capacità di pompare il sangue.

Si riduceva la dilatazione delle pareti delle cellule, l’ingrandimento delle cavità cardiache e la debolezza del battito cardiaco.

L'analisi dell'espressione genica ha dimostrato che MOTS-c riproduceva molti effetti molecolari associati allo sforzo fisico.

Esse comprendevano il controllo dell’infiammazione, la riduzione della mortalità dei fibroblasti cardiaci, un aumento della formazione di nuovi vasi sanguigni e una migliore migrazione e crescita delle cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni.

Importante è che MOTS-c attiva il percorso di segnalazione NRG1–ErbB4, che è coinvolto nel riassorbimento e nella riparazione dei tessuti cardiaci e nel mantenimento della salute delle arterie.

Nel complesso, i risultati suggeriscono che MOTS-c possa migliorare la funzione cardiaca in caso di diabete, attivando alcuni meccanismi di protezione che vengono attivati anche durante l'attività aerobica.

Figura 1. L’azione metabolica e protettiva del MOTS-c nella diabete e nello stress metabolico (sulla base di studi su animali).

Wang e collaboratori (2023): rigenerazione del miocardio e funzione mitocondriale

Wang e i suoi collaboratori (2023) hanno studiato se il MOTS-c potesse ridurre i danni al cuore e migliorare il suo funzionamento nei ratti diabetici [15].

La diabetologia è stata causata dalla dieta ricca di zuccheri e grassi in combinazione con la streptozotocina. Ciò ha portato a danni ai mitocondri, a una maggiore morte delle cellule e a disturbi nel contrarsi e rilassarsi dei muscoli cardiaci.

Ai topi è stato somministrato MOTS-c per otto settimane. Dopo la fine dell'esperimento, è stato osservato un miglioramento della struttura e dell'integrità dei mitocondri nelle cellule cardiache. Allo stesso tempo, sia la funzione contrattile che quella di rilassamento sono state significativamente migliorate.

La sequenzializzazione dei geni ha dimostrato che il MOTS-c influiva sull’attività di 47 geni associati ai danni al cuore nel corso della malattia di cuore. Queste modifiche riguardavano la regolazione dell’infiammazione, la formazione dei vasi sanguigni, il metabolismo dei grassi e la sopravvivenza delle cellule.

A livello molecolare, MOTS-c ha limitato la morte delle cellule cardiache abbassando il livello di CCN1 e inibendo la via ERK1/2. Ciò ha portato a una riduzione dell’attività di EGR1, il gene regolatore coinvolto nella ristrutturazione negativa del cuore.

I risultati indicano che MOTS-c può ridurre i danni al miocardio e aiutare a mantenere la sua funzione corretta riducendo la morte delle cellule e migliorando il funzionamento dei mitocondri nel modello animale della diabete.

Kong e collaboratori (2025): l’invecchiamento delle cellule pancreatiche

Kong e i suoi collaboratori (2025) hanno analizzato se il MOTS-c potesse ridurre il deterioramento delle funzioni delle cellule pancreatiche produttrici di insulina associato all’età, che svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo della diabete [16].

Lo studio ha coinvolto topi anziani, topi con resistenza all’insulina e modelli di diabete autoimmunitario.

In tutti i modelli, l’invecchiamento e lo sviluppo della malattia erano associati a un significativo calo del livello di MOTS-c nelle isole pancreatiche.

Quando le isole pancreatiche invecchiate sono state trattate con MOTS-c, i tassi di invecchiamento cellulare sono diminuiti e l'attività dei geni si è spostata verso modelli caratteristici di uno stato metabolico più favorevole.

In animali vivi, il MOTS-c ha migliorato la secrezione di insulina e la tolleranza al glucosio sia nei modelli di insulino-resistenza che nella diabetologia autoimmune.

È importante sottolineare che il peptido ha costantemente ridotto i marcatori dell’invecchiamento cellulare e ha contribuito a mantenere la struttura e la funzione delle cellule produttrici di insulina.

In alcuni campioni prelevati da persone con diabete di tipo 2 è stato riscontrato che queste avevano livelli di MOTS-c nel sangue significativamente più bassi rispetto alle persone sane.

Nel complesso, i risultati suggeriscono che il MOTS-c può ridurre i processi di invecchiamento delle cellule dell’intestino tenue e contribuire a mantenere la loro capacità di produrre insulina. Tuttavia, non dimostrano che l’assunzione del peptido possa ritardare lo sviluppo della diabete negli esseri umani.

Xu e collaboratori (2024): neuropatia dolorosa da diabete

Xu e i suoi collaboratori (2024) hanno studiato se il MOTS-c possa influenzare la neuropatia diabetica dolorosa, ovvero la frequente e fastidiosa complicanza della diabetologia legata al danno ai nervi [17].

In topi diabetici causati dalla streptozotocina, il livello naturale di MOTS-c è diminuito significativamente sia nel sangue che nel midollo spinale.

Gli animali presentavano livelli elevati di glucosio, perdita di massa corporea e una maggiore sensibilità al dolore, inclusa la sensibilità al semplice contatto e alla temperatura elevata.

Dopo l’assunzione di MOTS-c, la glicemia è migliorata, il peso corporeo si è stabilizzato e la sensibilità ai segnali dolorosi è diminuita significativamente.

Tuttavia, il blocco del percorso AMPK ha ridotto questi effetti, indicando la sua importanza fondamentale.

A livello molecolare, MOTS-c aumentava l’attività di AMPK e PGC-1α nel midollo spinale. Questo favoriva la riparazione dei mitocondri, riduceva l’attivazione eccessiva delle cellule immunitarie nella sostanza nervosa e riduceva i segnali infiammatori.

In conseguenza, si osservò una minore intensità dell'infiammazione della sostanza nervosa e della segnalazione del dolore.

I risultati indicano che MOTS-c può ridurre i sintomi del dolore neuropatico da diabete in un modello animale migliorando la funzione mitocondriale, riducendo lo stato infiammatorio e regolando il metabolismo energetico. Tuttavia, rimane il problema di quanto queste conseguenze siano indipendenti dai cambiamenti nei comportamenti legati al dolore.

MOTS-c nella protezione muscolare, nella rigenerazione tissutale e nell'adattamento all'esercizio fisico

Gli studi hanno analizzato il potenziale ruolo del MOTS-c nel mantenimento della massa muscolare, nella riparazione dei tessuti e nell’adattamento dell’organismo allo stress e all’attività fisica.

I risultati degli studi osservazionali in esseri umani, degli esperimenti cellulari e degli esperimenti sugli animali suggeriscono che il MOTS-c può ridurre la perdita muscolare, migliorare le sue proprietà e contribuire a mantenere la forza in condizioni di obesità, immobilizzazione, invecchiamento e stress metabolico.

Oltre ai muscoli, il peptide è stato anche studiato per quanto riguarda la riparazione delle membrane cellulari, il mantenimento della struttura delle ossa, il funzionamento dei vasi sanguigni e l'adattamento del cuore.

In questi processi sono coinvolti i vasi sanguigni collegati che regolano il metabolismo energetico, la sopravvivenza delle cellule e la risposta allo stress.

Kumagai e collaboratori (2021): MOTS-c e perdita di massa muscolare

Kumagai e collaboratori (2021) hanno studiato l’effetto del MOTS-c sulla perdita di massa muscolare associata all’obesità, all’insulino-resistenza e allo stress metabolico [18].

Gli scienziati hanno combinato l'analisi dei dati provenienti dagli esseri umani con le esperienze effettuate su cellule e animali.

In persone, un livello più alto di MOTS-c nel sangue era associato a un livello più basso di miostatina — una proteina che riduce la crescita muscolare e favorisce la loro perdita.

In cellule muscolari esposte all'azione degli acidi grassi, MOTS-c impediva la riduzione delle dimensioni e contribuiva a mantenere una struttura corretta.

Analogamente, nei topi con obesità indotta da una dieta a base di peptidi, il peptide riduceva il livello di miostatina nel sangue e migliorava i parametri legati alla funzione muscolare.

A livello molecolare, MOTS-c attiva un percorso di segnalazione che comprende CK2, PTEN, mTORC2 e AKT.

In conseguenza, l'attività di FOXO1, un regolatore dell'espressione genica coinvolto nei processi di atrofia muscolare, veniva soppressa.

I risultati suggeriscono che MOTS-c possa proteggere i muscoli limitando la segnalazione mitostatica e frenando i meccanismi che portano al degrado della massa muscolare durante lo stress metabolico.

Kumagai et al. (2024): CK2 come obiettivo molecolare diretto per MOTS-c

Continuando gli studi precedenti, Kumagai e collaboratori (2024) hanno identificato il target molecolare diretto attraverso il quale MOTS-c può proteggere i muscoli [19].

In studi biochimici è stato dimostrato che il MOTS-c si lega fisicamente alla CK2 e attiva questo enzima, che partecipa alla regolazione della sopravvivenza delle cellule e del metabolismo.

In topi, l'assunzione sistemica di MOTS-c preveniva la atrofia muscolare e aumentava l'assorbimento del glucosio dalla massa muscolare.

Quando l’attività della CK2 è stata bloccata, la maggior parte di questi effetti si è attenuata. Ciò indicava che l’attivazione della CK2 era essenziale per il funzionamento di MOTS-c.

Curiosamente, il MOTS-c attivava CK2 nei muscoli scheletrici, ma inibiva la sua attività nella massa grassa. Ciò indicava una regolazione di questo enzima dipendente dalla tipologia di tessuto.

Gli scienziati hanno anche analizzato il variante MOTS-c presente naturalmente negli esseri umani, identificato come K14Q.

Questo variante non era associato a CK2 né lo attivava. Inoltre, non ha mostrato alcun effetto protettivo contro la perdita muscolare e i disturbi metabolici nei modelli studiati.

I dati genetici hanno indicato che gli uomini portatori del variante K14Q avevano un rischio maggiore di perdita di massa muscolare e diabete di tipo 2, soprattutto in età avanzata e con un'attività fisica bassa.

I risultati supportano l'interpretazione secondo cui CK2 è un importante mediatore metabolico e protettivo dell'azione di MOTS-c sui muscoli.

Jia e collaboratori (2024): riparazione delle membrane cellulari danneggiate

Jia e collaboratori (2024) hanno scoperto che il MOTS-c può partecipare direttamente alla riparazione delle membrane cellulari danneggiate, il che è importante per la salute e la rigenerazione muscolare [20].

In studi condotti su soggetti umani, i livelli più elevati di MOTS-c nel sangue erano associati a una maggiore concentrazione di mitocondri e a un’espressione più elevata di TRIM72, un proteina coinvolta nella riparazione dei danni alle membrane delle cellule muscolari.

L'esercizio fisico moderato aumentava la liberazione di MOTS-c e favoriva la sua migrazione verso i siti di danno della membrana, dove interagiva con TRIM72.

Nell’esperimento cellulare MOTS-c ha limitato i danni alle membrane causati dallo stress meccanico.

Tuttavia, dopo il blocco di TRIM72, l’azione protettiva scompariva, indicando un meccanismo riparativo dipendente da questo proteina.

Importante è che questo effetto non richiedeva l’attivazione di AMPK.

MOTS-c era direttamente legato al segmento finale di TRIM72 e contribuiva a spostare rapidamente questo proteina nei siti di danno.

Allo stesso tempo, il MOTS-c ha migliorato la riparazione delle membrane anche negli animali privi di TRIM72. In questo caso, era associato a un lipidoproteina denominata PtdIns(4,5)P₂, che supporta la fusione dei sacchetti cellulari.

Nel modello di danno cardiaco il peptido contribuiva a mantenere l’integrità delle membrane e a migliorare la funzionalità dell’organo.

Nel complesso, i risultati indicano che MOTS-c può supportare la riparazione delle membrane cellulari sia attraverso meccanismi dipendenti dalle proteine, sia attraverso un’azione diretta con i lipidi.

Leciejewska e consorte (2025): le differenze tra i tipi di fibre muscolari

Leciejewska e i suoi collaboratori (2025) hanno studiato come il MOTS-c influenzi diversi tipi di cellule muscolari [21].

Sono state confrontate le cellule muscolari con un metabolismo ossidativo, che utilizza maggiormente le reazioni correlate alla resistenza, con le cellule glicolitiche, adattate per ottenere rapidamente energia.

Il MOTS-c è stato studiato a concentrazioni considerate fisiologicamente rilevanti, tra 10 e 100 nM.

In le cellule muscolari ossidative il peptide aumentava la sopravvivenza, attivava rapidamente la segnalazione ERK e favoriva la differenziazione delle cellule aumentando l'attività di importanti fattori responsabili dello sviluppo muscolare.

Queste cellule utilizzavano i grassi in modo più efficiente e accumulavano meno lipidi in condizioni di stress.

Invece, nelle cellule glicolitiche MOTS-c non si è osservata alcuna miglioramento della sopravvivenza o della differenziazione. Si è riscontrata una maggiore accumulazione di lipidi.

Importante è che MOTS-c ha limitato la proliferazione delle cellule di entrambi i tipi, suggerendo un ruolo comune nella regolazione della crescita cellulare.

I risultati indicano che l’attività di MOTS-c dipende dal tipo di fibre muscolari e può favorire in modo particolare il funzionamento delle cellule ossidative, essenziali per la resistenza, la stabilità metabolica e la resistenza alla perdita muscolare.

Lu e altri (2019): MOTS-c e l’adattamento al freddo

Lu e collaboratori (2019) hanno studiato se MOTS-c possa supportare l’adattamento dell’organismo alla bassa temperatura aumentando la produzione di calore nella massa grassa [22].

L’esposizione al freddo riduceva il livello naturale di MOTS-c nel sangue, suggerendo una diminuzione della sua disponibilità durante lo stress.

Gli scienziati hanno quindi somministrato MOTS-c per verificare se potesse migliorare la tolleranza al freddo.

Gli animali che ricevevano il peptido tolleravano meglio la bassa temperatura e mostravano un minor calo della temperatura corporea.

Anche il deposito di grasso nella tiroide è stato ridotto, il che indicava un miglioramento della stabilità metabolica.

A livello tissutale, MOTS-c aumentava l’attività dei geni responsabili della produzione di calore nella massa grassa bruna.

Aiutava anche a trasformare la massa grassa bianca in una forma più termogenica. Questo processo è definito bruciatura della massa grassa.

MOTS-c ha anche attivato la segnalazione ERK. Il blocco di questo percorso ha impedito l’aumento dell’espressione dei geni termogenici.

I risultati suggeriscono che MOTS-c può rafforzare l'adattamento al freddo aumentando la produzione di calore nella massa grassa attraverso un percorso che dipende dall'ERK.

Li e consorte (2025): la protezione della cartilagine nella malattia degenerativa delle articolazioni

Li e collaboratori (2025) hanno analizzato se il MOTS-c potesse proteggere la cartilagine nella malattia degenerativa delle articolazioni, il cui sviluppo è associato a infiammazione, carico meccanico e disfunzioni metaboliche [23].

In modelli cellulari e nei topi, MOTS-c ha migliorato il funzionamento dei mitocondri e ha ridotto lo stress ossidativo nelle cellule della cartilagine.

In questo modo limitava chiaramente la piroptosis, ovvero la forma infiammatoria della morte programmata delle cellule.

A livello molecolare, MOTS-c attivava Nrf2, con conseguente inibizione di TXNIP e prevenzione dell’attivazione dell’inflammasoma NLRP3, un importante regolatore dello stato infiammatorio e dei danni alla cartilagine.

Il peptide riduceva i livelli di citochine infiammatorie e di enzimi che degradano la cartilagine, mentre favoriva il ripristino dei componenti normali della matrice extracellulare.

In topi con osteoartrite MOTS-c rallentava la degenerazione delle cartilagini e contribuiva a mantenere la struttura delle articolazioni.

I risultati suggeriscono che MOTS-c può proteggere le articolazioni migliorando le funzioni mitocondriali, riducendo lo stato infiammatorio e frenando il degrado delle cartilagini.

Figura 2. Il potenziale significato biologico del MOTS-c nelle diverse cellule (secondo studi su animali).

Yuan e cons. (2023): aumento adattativo del muscolo cardiaco

Yuan e i suoi collaboratori (2023) hanno studiato se il MOTS-c possa indurre nel cuore effetti simili all’adattamento allo sforzo fisico attraverso l’attivazione dei circuiti responsabili della sua crescita fisiologica [24].

I topi ricevevano MOTS-c, partecipavano a un allenamento aerobico o erano sottoposti a entrambe le intervenzioni. Successivamente veniva valutata dettagliatamente la struttura e la funzionalità cardiaca.

Entrambe le interazioni aumentavano la massa cardiaca in modo interpretato come un adattamento fisiologico, non come un aumento patologico.

I filamenti del muscolo cardiaco diventavano più spessi e più organizzati.

Allo stesso tempo, la funzionalità cardiaca migliorava. Si osservava una contrazione cardiaca più lenta, un rilassamento migliore e una contrazione più forte.

È importante sottolineare che la pressione all'interno del cuore a riposo non aumentava, il che supporta l'interpretazione secondo cui i cambiamenti erano di natura benefica.

A livello molecolare, MOTS-c e l’allenamento aerobico hanno attivato lo stesso percorso che coinvolge NRG1 e ErbB4 e hanno ridotto l’espressione di C/EBPβ.

Questo profilo di segnalazione favorisce la crescita muscolare cardiaca e il miglioramento della sua efficienza.

I risultati suggeriscono che MOTS-c possa replicare alcuni effetti dell’esercizio aerobico attivando i percorsi che supportano l’adattamento corretto del cuore.

Kumagai e consorts (2024): perdita di massa muscolare causata dalla immobilizzazione

Kumagai e i suoi collaboratori (2024) hanno verificato se il MOTS-c potesse prevenire la perdita di massa muscolare causata dal immobilizzazione, riproducendo la limitazione dell’attività osservata dopo lesioni, nell’età avanzata e durante le malattie croniche [25].

Gli esemplari maschi di topo furono immobilizzati per otto giorni. Durante questo periodo, venivano somministrati quotidianamente iniezioni di MOTS-c alla dose di 15 mg/kg di peso corporeo.

Solo l'immobilizzazione causava la perdita di circa il 15% della massa muscolare.

Inoltre, i topi trattati con MOTS-c hanno perso solo circa il 5% della massa muscolare.

A livello molecolare, MOTS-c ripristina i segnali importanti legati al mantenimento della massa muscolare, tra cui la regolazione dei geni AKT e FOXO, la cui attività viene alterata durante la perdita di massa muscolare.

Inoltre, riduceva significativamente i livelli dei marker infiammatori nel sangue.

L'analisi dell'espressione genica ha dimostrato che MOTS-c ha limitato l'attività dei percorsi responsabili della formazione e della conservazione del grasso all'interno dei muscoli.

Questo è stato confermato anche dalla constatazione di un minor accumulo di lipidi nella massa muscolare.

I risultati suggeriscono che MOTS-c può proteggere contro la perdita muscolare causata dall’inattività attraverso la riduzione dell’infiammazione, la riduzione dell’accumulo di grasso e il ripristino della segnalazione favorevole al mantenimento della massa muscolare.

Wei e cons. (2020): stenosi delle arterie

Wei e i suoi collaboratori (2020) hanno studiato se il MOTS-c potesse ridurre la stenosi delle arterie e proteggere il cuore dai danni secondari [26].

In topi, la stenosi delle arterie è stata indotta dall'assunzione di vitamina D₃ e di nicotina. Questo modello porta anche a una modifica nefrotica del cuore.

Successivamente gli animali hanno ricevuto MOTS-c in iniezioni da 5 mg/kg di peso corporeo al giorno per quattro settimane.

È stato osservato un evidente restringimento della dilatazione dei vasi sanguigni.

A livello molecolare, MOTS-c aumentava l’attivazione dell’AMPK, un percorso che sostiene l’equilibrio metabolico e riduce lo stato infiammatorio.

Allo stesso tempo, riduceva l'espressione del recettore dell'angiotensina II di tipo 1 e del recettore dell'endotelina di tipo B. Entrambi i recettori sono coinvolti nella regolazione della pressione vascolare, nei processi infiammatori e nella rigenerazione tissutale.

MOTS-c ha anche migliorato la struttura cardiaca riducendo i cambiamenti secondari causati dalla stenosi delle arterie.

La pressione arteriosa, la frequenza cardiaca e la massa corporea sono rimaste stabili, e nei parametri analizzati non sono stati riscontrati effetti indesiderati.

I risultati suggeriscono che MOTS-c può proteggere i vasi sanguigni e il cuore attivando AMPK e limitando la segnalazione vascolare negativa.

Wu e cons. (2023): la protezione del cuore durante la sindrome da arresto cardiaco

Wu e i suoi collaboratori (2023) hanno studiato se il MOTS-c potesse proteggere il cuore durante la sepsi, ovvero una grave infiammazione dell’organismo che può portare alla disfunzione cardiaca [27].

Nel modello di cardiomiopatia settica causata da una tossina batterica MOTS-c, il danno infiammatorio del miocardio era significativamente ridotto.

Si sono abbassati i livelli dei marker infiammatori, come IL-1β, IL-4, IL-6 e TNF-α.

Anche i livelli degli indici di danno cardiaco nel sangue, tra cui CK-MB e troponina cardiaca T, sono diminuiti.

Inoltre, MOTS-c ha migliorato il funzionamento dei mitocondri, ha ridotto lo stress ossidativo e ha impedito la morte delle cellule cardiache.

A livello molecolare, ha attivato i percorsi di protezione AMPK, AKT e ERK, mentre allo stesso tempo ha inibito i percorsi infiammatori come JNK e STAT3.

Importante è che il blocco dell’AMPK ha causato la scomparsa di tutti gli effetti protettivi di MOTS-c.

Questo indicava che l’attivazione dell’AMPK era essenziale per il funzionamento del peptide in questo modello.

I risultati suggeriscono che MOTS-c può proteggere il cuore durante la sindrome da shock post-infarto, limitando lo stato infiammatorio, ripristinando l’equilibrio energetico e prevenendo la perdita di cellule.

Ran e collaboratori (2021): MOTS-c e la terapia genica della distrofia muscolare di Duchenne

Ran e collaboratori (2021) hanno studiato se il MOTS-c possa aumentare l’efficacia della terapia genica nella distrofia muscolare di Duchenne, una malattia grave che porta a un progressivo deterioramento muscolare [28].

Sono state utilizzate mouse affetti da distrofia muscolare e cellule muscolari trattate con farmaci che utilizzano un meccanismo di bypass degli esoni, chiamati PMO.

Le rane hanno ricevuto MOTS-c in quantità di 500 microgrammi per dose, in concomitanza con la terapia PMO con una dose di 12,5 mg/kg settimanale per tre settimane. Successivamente è stato continuato l'infusione una volta al mese per tre mesi.

MOTS-c aumentava la distribuzione della glicemia e la produzione di energia nelle cellule muscolari, creando condizioni favorevoli per l’assorbimento dei PMO.

In conseguenza, il riassorbimento della distrofina nei vari muscoli aumentava notevolmente.

Nel tratto retroverso il livello della distrofina aumentava fino a 25 volte rispetto al trattamento stesso con PMO.

Anche la funzione muscolare è migliorata e nel test non è stata riscontrata tossicità.

I risultati suggeriscono che il MOTS-c possa agire come un modulatore del metabolismo, aumentando la disponibilità e l'efficacia dei farmaci nei muscoli con deficit energetico. Ciò giustifica ulteriori studi sulla sua potenziale funzione come componente ausiliario della terapia della distrofia muscolare.

Hyatt (2022): MOTS-c e l'allenamento di lunga durata e la performance fisica

Hyatt (2022) ha studiato come il MOTS-c reagisce all’allenamento prolungato e se un singolo assunzione di peptidi possa migliorare la performance fisica [29].

In topi che potevano camminare volontariamente per quattro a otto settimane, il livello di MOTS-c aumentava da 1,5 a 5 volte nei diversi muscoli delle estremità inferiori.

I livelli elevati sono rimasti presenti anche sei settimane dopo la fine dell'allenamento, indicando la natura a lungo termine dei cambiamenti.

L’aumento del livello di MOTS-c era strettamente correlato all’aumento della quantità di DNA mitocondriale. Ciò suggeriva che lo sviluppo dei mitocondri indotto dall’allenamento aumentasse anche le riserve di MOTS-c.

In due sperimentazioni separate, un singolo iniezione di MOTS-c a una dose di 15 mg/kg ha migliorato la prestazione fisica a breve termine di topi non allenati.

Il tempo di corsa aumentò di 12% secondi e il percorso da percorrere di 15%.

Inoltre, dopo la corsa verso il basso lungo il MOTS-c, si spostava verso i nuclei cellulari delle fibre muscolari lisce, il che suggeriva la sua partecipazione all'adattamento allo stress.

I risultati indicano che MOTS-c può fungere da segnale che reagisce all’esercizio fisico, sostenere la resistenza e il funzionamento dei mitocondri e contribuire a mantenere l’immunità metabolica durante periodi di attività limitata.

Yan e cons. (2019): la protezione delle ossa dai danni causati dalle particelle di scorrimento degli impianti dentali

Yan e collaboratori (2019) hanno studiato se il MOTS-c potesse proteggere le ossa dai danni causati dalle particelle microscopiche generate durante l’uso degli impianti articolari [30].

Nel modello murino, piccole particelle di plastica hanno causato un forte infiammazione e la distruzione della massa ossea.

Tuttavia, dopo l'assunzione di MOTS-c, la perdita ossea era significativamente inferiore e lo stato infiammatorio locale era ridotto.

A livello cellulare, MOTS-c ha influenzato la segnalazione nella massa ossea, aumentando il rapporto tra osteoprotegerina e RANKL.

Questo cambiamento aiuta a ridurre la resorpsi ossea eccessiva.

Allo stesso tempo, MOTS-c inibiva la segnalazione infiammatoria nelle cellule immunitarie presenti nella massa ossea, riducendo l’attivazione di NF-κB e STAT1.

È importante sottolineare che l’intensificazione artificiale dello stress ossidativo o il blocco dei percorsi AMPK e PGC-1α hanno causato la perdita dell’azione protettiva del MOTS-c.

I risultati suggeriscono che il peptide possa ridurre la degradazione ossea causata dalle particelle di scorrimento degli impianti riducendo lo stato infiammatorio e ripristinando la corretta comunicazione tra le cellule ossee tramite un percorso dipendente dall'AMPK.

Ming e collaboratori (2016): perdita ossea associata a carenza di estrogeni

Ming e collaboratori (2016) hanno studiato se il MOTS-c potesse prevenire la perdita di tessuto osseo causata dalla carenza di estrogeni, che è uno dei principali fattori di sviluppo dell’osteoporosi dopo la menopausa [31].

Alle femmine di topo sono state rimosse le ovaie e successivamente sono state somministrate quotidianamente iniezioni di MOTS-c in una dose di 5 mg/kg di peso corporeo per 12 settimane.

In conseguenza, la volume e la struttura delle ossa sono state meglio conservate, come confermato mediante immagini dettagliate dell'architettura ossea.

In studi cellulari, MOTS-c ha ridotto significativamente la formazione di osteoclasti, ovvero le cellule responsabili del processo di degradazione della struttura ossea.

A livello molecolare, il peptido ha aumentato l’attivazione dell’AMPK, un percorso coinvolto nel mantenimento dell’equilibrio metabolico delle ossa e nella regolazione energetica.

Dopo il blocco dell’attività di AMPK, l’effetto protettivo di MOTS-c sulle ossa è parzialmente scomparso.

I risultati indicano che il MOTS-c può ridurre la perdita ossea associata a carenze ormonali riducendo la resorzione ossea tramite l’attivazione di AMPK.

Sidorenko e consorts (2025): la protezione dei muscoli durante il carico meccanico

Sidorenko e collaboratori (2025) hanno studiato se il MOTS-c possa prevenire la perdita di massa muscolare causata da un carico meccanico che riproduce le condizioni di immobilizzazione, il lungo periodo di riposo, l’invecchiamento e la microgravità [32].

Gli esemplari maschi di topi sono stati sottoposti a una sospensione delle estremità posteriori per sette giorni. Durante questo periodo, gli animali hanno ricevuto iniezioni quotidiane di MOTS-c.

In quelli che non ricevevano il peptide, si riscontrarono forti affaticamenti muscolari, una diminuzione della percentuale di fibre lisce e una generale perdita di massa muscolare.

Inoltre, i topi trattati con MOTS-c hanno mostrato una maggiore forza muscolare e un calo del livello di affaticamento significativamente inferiore.

L'analisi dei muscoli ha confermato la conservazione delle caratteristiche tipiche delle fibre lisce e la limitazione della perdita muscolare.

A livello molecolare, MOTS-c ha mantenuto importanti segnali responsabili della sintesi delle proteine, tra cui la fosforilazione dell’Akt e della GSK3β, e ha contribuito a mantenere il livello di RNA ribosomiale necessario per la produzione delle proteine.

Il peptido ha anche inibito l'espressione dei geni associati alla perdita muscolare, come MuRF1 e Atrogin-1.

Allo stesso tempo, ha conservato i marcatori della formazione dei mitocondri e la segnalazione associata all’AMPK.

I risultati suggeriscono che MOTS-c possa aiutare a mantenere il metabolismo, la struttura e la resistenza muscolare durante periodi di attività limitata. Ciò giustifica ulteriori studi sul suo potenziale significato nel contrastare la perdita di massa muscolare causata dall’immobilizzazione.

Yuan e collaboratori (2021): MOTS-c e il funzionamento del cuore durante l'allenamento aerobico

Yuan e i suoi collaboratori (2021) hanno studiato l'effetto del MOTS-c sulla funzione cardiaca durante l'esercizio aerobico [33].

Si sa che l’attività fisica aumenta naturalmente il livello di MOTS-c e le ricerche sperimentali indicano che il peptide stesso può migliorare la performance fisica.

I ricercatori hanno quindi verificato se somministrare MOTS-c durante l’allenamento potesse migliorare ulteriormente il funzionamento del cuore.

I topi ricevevano MOTS-c in concomitanza con l'allenamento aerobico, mentre il ritmo cardiaco veniva valutato mediante un'analisi dettagliata delle relazioni tra pressione e volume.

In animali che ricevevano il peptido, si riscontrava un miglioramento della funzionalità meccanica del miocardio. Ciò significava che il cuore trasformava più efficacemente l’energia in lavoro associato alla pompazione del sangue.

La funzione contrattile era anche migliorata, il che indicava contratture cardiache più forti.

La funzione contrattile è anche migliorata, sebbene in misura minore.

I risultati suggeriscono che il MOTS-c può rafforzare le adattazioni positive del cuore al training aerobico e fungere da segnale mitocondriale legato alla capacità fisica.

Che e collaboratori (2019): produzione di collagene nelle cellule ossee

Che e collaboratori (2019) hanno studiato se il MOTS-c potesse migliorare lo stato delle ossa aumentando la produzione di collagene nelle cellule ossee [34].

Il collagene tipo I è il principale proteina strutturale della cartilagine ossea, pertanto la sua produzione è fondamentale per la resistenza delle ossa.

Gli osteoblasti umani sono stati sottoposti all'azione di MOTS-c in diversi concentrazioni e per un periodo di tempo diverso.

MOTS-c aumentava la durata delle cellule in modo dipendente dalla concentrazione e dal tempo di esposizione.

I risultati più significativi sono stati osservati con un livello di concentrazione di 1,0 μM dopo 24 ore e di 0,5 μM dopo 48 ore.

Inoltre, il MOTS-c ha aumentato l'espressione dei geni e delle proteine associate al tipo I di collagene, tra cui COL1A1 e COL1A2.

A livello di segnalazione cellulare, il peptide ha attivato il percorso TGF-β/SMAD, coinvolto nella regolazione della formazione delle ossa.

Dopo l’inibizione degli elementi chiave di questo percorso, l’azione del MOTS-c, che aumenta la produzione di collagene, è diminuita.

I risultati suggeriscono che MOTS-c possa supportare la formazione della matrice ossea attraverso l'attivazione di un importante percorso responsabile della costruzione delle ossa. Ciò richiede tuttavia ulteriori studi sulla sua funzione nella biologia delle cellule ossee.

Domin e collaboratori (2023): concentrazione di MOTS-c e funzionalità fisica negli esseri umani

Domin e collaboratori (2023) hanno studiato se il livello di MOTS-c nel sangue sia associato alla funzionalità fisica di adulti sani [35].

I partecipanti hanno eseguito test di salto per valutare la forza e la potenza muscolare, nonché un test di sforzo che permette di determinare la capacità aerobica.

I livelli più elevati di MOTS-c durante il sonno erano chiaramente associati a una maggiore forza muscolare, una maggiore potenza durante i salti e una maggiore massa muscolare, soprattutto nella parte inferiore del corpo.

Non è stato invece riscontrato alcun legame tra il livello di MOTS-c e il consumo massimo di ossigeno, che è uno degli indicatori della capacità ossidativa.

I risultati suggeriscono che il MOTS-c può essere più legato alla forza e alla capacità dei muscoli di generare potenza rispetto alla capacità aerobica generale.

Per questo motivo, il MOTS-c può essere considerato un potenziale biomarcatore della forza muscolare, anziché della resistenza fisica generale.

È tuttavia importante sottolineare che lo studio era di natura osservativa e non ha dimostrato che l'aumento del livello di MOTS-c comporti un miglioramento della forza muscolare negli esseri umani.

Hu e Chen (2018): differenziazione delle cellule staminali in osteoblasti

Hu e Chen (2018) hanno studiato se il MOTS-c possa favorire la formazione di ossa aumentando la differenziazione delle cellule staminali ossee in cellule ossee produttrici [36].

Dopo l’iniezione di MOTS-c, le cellule staminali mostravano un maggiore accumulo di componenti minerali, il che indicava un aumento dell’attività legata alla formazione delle ossa.

Ciò è stato confermato attraverso un aumento della colorazione dei depositi di calcio e un aumento dell’attività della fosfatasi alcalina, che sono indicatori del processo di formazione delle ossa.

Inoltre, il MOTS-c ha aumentato l'espressione di geni importanti legati alle ossa, come Runx2, osteocalcina e ALP.

A livello molecolare, il peptido ha attivato il percorso TGF-β/Smad.

Quando l’espressione di TGF-β1 è stata spenta, l’attività di MOTS-c, che sostiene la formazione delle ossa, diminuisce in misura significativa.

I risultati indicano che MOTS-c può partecipare alla rigenerazione ossea guidando la differenziazione delle cellule staminali verso le cellule ossee produttrici.

Queste osservazioni giustificano ulteriori studi sul suo potenziale significato nell’osteoporosi e nei processi di riparazione delle strutture ossee.

MOTS-c come fattore protettivo nei danni ai polmoni associati allo stress ossidativo e all’infiammazione

In studi sperimentali è stato analizzato il MOTS-c come potenziale fattore protettivo nei danni ai polmoni causati da ischemia e reperfusione, infiammazione, infezioni, interventi chirurgici e esposizione alla radiazione.

In diversi modelli sperimentali è stato osservato che il MOTS-c può aiutare a mantenere l’integrità della barriera polmonare, a ridurre lo stress ossidativo e a ridurre l’intensità dell’infiammazione e della morte cellulare associata alla ferroptosis.

La ferroptoza è una forma di morte cellulare regolata dall’ossigeno e dal ferro, accompagnata da una eccessiva perossidazione dei lipidi delle membrane cellulari.

Uno dei principali meccanismi analizzati in questi studi è la capacità del MOTS-c di spostarsi nel nucleo cellulare o di attivare le vie di segnalazione che proteggono le cellule. Questi processi possono aumentare l'attività dei meccanismi antiossidanti e contribuire al ripristino dell'equilibrio energetico.

In studi clinici osservazionali sono stati analizzati anche i rapporti tra il livello di MOTS-c nel sangue e il rischio di danno polmonare e il decorso della convalescenza.

I risultati suggeriscono che il MOTS-c possa essere oggetto di ulteriori studi sia come regolatore dei processi di protezione che come potenziale biomarcatore precoce di lesioni polmonari. Ciò non significa tuttavia la conferma della sua efficacia terapeutica nell’uomo.

Li e consorte (2025): MOTS-c e danno polmonare causato da ischemia e reperfusione

Li e i suoi collaboratori (2025) hanno studiato come il MOTS-c possa proteggere i polmoni dall’ischemia reperfusiva, che in alcuni casi porta a una grave insufficienza respiratoria dopo interventi cardiocircolatori e polmonari [37].

L’ischemia si verifica quando l’apporto di sangue alle cellule viene ridotto o interrotto. La reperfusione significa il ripristino del flusso sanguigno, che paradossalmente può causare ulteriori danni legati allo stress ossidativo e alla risposta infiammatoria.

In studi sugli scarafaggi e nei modelli cellulari, il danno ai polmoni ha causato un forte stress ossidativo e un disordine del funzionamento della barriera polmonare.

Allo stesso tempo, le cellule endoteliali aumentavano la produzione del proprio MOTS-c. Questo cambiamento era associato a una migliore conservazione della struttura dei tessuti.

In condizioni di carenza di ossigeno, seguita da un nuovo ossigenamento, il MOTS-c si spostava verso il nucleo cellulare tramite un percorso che coinvolge il proteina cytoskeletal MYH9.

Questo processo dipendeva dalla segnalazione indotta dallo stress ossidativo e consentiva al MOTS-c di interagire con le regioni del DNA nucleare che regolano l'attività dei geni antiossidanti.

In questo modo aumentava l'espressione di importanti geni protettivi, come HMOX1 e NQO1.

L'HMOX1 codifica l'ossigenasi hemica 1, mentre l'NQO1 codifica l'enzima coinvolto nelle reazioni ossidoreducenti. Entrambi i geni svolgono un ruolo nella risposta cellulare allo stress.

L’attivazione di questi geni aumentava le capacità antiossidanti del tessuto polmonare e limitava i danni.

Quando il MOTS-c veniva somministrato per via esterna, si riduceva l’intensità dell’infiammazione e dei danni ossidativi. La barriera polmonare era più ben conservata e la sopravvivenza degli animali aumentava.

Gli studiosi hanno anche analizzato i dati relativi a pazienti sottoposti a interventi chirurgici con utilizzo di un sistema di circolazione extracorporea.

Si è osservato che l’aumento del livello di MOTS-c nel sangue nelle 24 ore successive all’intervento era fortemente associato a un minor rischio di insufficienza respiratoria acuta. Questa relazione aveva un valore prognostico maggiore rispetto ai marcatori standard analizzati.

I risultati suggeriscono che MOTS-c può proteggere la massa alveolare attraverso il passaggio nel nucleo cellulare e il rafforzamento dei meccanismi antiossidanti.

Allo stesso tempo, indicano la possibilità di ulteriori studi sul livello di MOTS-c come biomarcatore precoce del rischio di danno polmonare.

Zhang e collaboratori (2025): la protezione della barriera epiteliale nell’asma allergico

Zhang e i suoi collaboratori (2025) hanno analizzato se il MOTS-c potesse proteggere il rivestimento delle vie respiratorie nell’asma allergico, una malattia caratterizzata da un’infiammazione cronica e da disfunzioni della barriera mucosa [38].

In pazienti con asma sono stati riscontrati livelli di MOTS-c circolante più bassi rispetto alle persone sane.

Successivamente, gli scienziati hanno utilizzato topi esposti agli allergeni dei peli dei pulcini domestici per riprodurre le caratteristiche selezionate dell'asma allergica.

L'assunzione di MOTS-c ha ridotto l'infiammazione polmonare, lo stress ossidativo e i danni tissutali.

Importante è che il peptido aiutava a ripristinare il livello corretto delle proteine delle sinapsi strette, che tengono le cellule della membrana mucosa vicine tra loro e limitano la permeabilità delle sostanze indesiderate attraverso la barriera respiratoria.

È stato inoltre osservato un miglioramento del funzionamento dei mitocondri.

In ulteriori esperimenti sono state utilizzate cellule epiteliali dell'alvo polmonare, che sono state trattate con MOTS-c a concentrazioni di 10 μM.

In questi termini, l’intensità della morte cellulare e dei danni ossidativi diminuiva notevolmente.

Tuttavia, negli animali privi di Nrf2, l'effetto protettivo di MOTS-c scompariva.

Nrf2 è un importante regolatore della risposta antiossidativa che controlla l’espressione di numerosi geni coinvolti nella protezione delle cellule dallo stress.

I risultati indicano che l’attivazione di Nrf2 è un elemento essenziale osservato in questo modello di azione del MOTS-c sulla barriera mucosa delle vie respiratorie.

Lo studio suggerisce che MOTS-c può proteggere il tessuto respiratorio rafforzando la difesa antiossidativa, limitando la morte delle cellule e mantenendo la funzione corretta dei mitocondri e della barriera cellulare.

Questi risultati, tuttavia, derivano principalmente da modelli sperimentali e non confermano l’efficacia di MOTS-c nel trattamento dell’asma negli esseri umani.

Wang e collaboratori (2025): MOTS-c e condizionamento distale non arterioso

Wang e i suoi collaboratori (2025) hanno studiato se il MOTS-c sia uno dei fattori circolanti nel sangue responsabili dell’azione protettiva del condizionamento distale non arterioso [39].

Il condizionamento vascolare remoto consiste nel limitare e ripristinare il flusso sanguigno in una determinata parte dell’organismo in modo controllato e a breve termine. Questa procedura è stata studiata per limitare i danni ai tessuti legati al deficit di ossigeno e alla reperfusione.

In pazienti sottoposti a trapianto di polmone, il livello di MOTS-c diminuiva rapidamente dopo l'insorgenza di un danno ischemico-reperfusivo.

Tuttavia, quando prima dell’intervento è stato applicato il condizionamento ipovolemico, il livello di MOTS-c circolante aumentava e il danno polmonare era minore.

Risultati simili sono stati ottenuti nei modelli murini.

Tanto il condizionamento vascolare insuffaziale quanto l’iniezione diretta di MOTS-c riducevano lo stato infiammatorio, il rilascio di liquido attraverso le pareti dei vasi sanguigni e le lesioni tissutali polmonari.

È importante sottolineare che l’assunzione di MOTS-c stessa produceva gli effetti protettivi osservati dopo il condizionamento ipossico.

In studi meccanistici è stato dimostrato che il MOTS-c contribuiva a mantenere la funzione della barriera endoteliale aumentando il livello di Nrf2.

Quando l’Nrf2 è stato bloccato o eliminato mediante metodologie genetiche, l’effetto protettivo di MOTS-c si è estinto.

I risultati indicano che il MOTS-c può essere un segnale importante trasportato attraverso il sangue e coinvolto nelle risposte di protezione indotte dal condizionamento ipossico.

Il peptide può aiutare a mantenere la stabilità del peridotto attivando il percorso Nrf2-dependent.

Lo studio fornisce prove meccanistiche, ma non significa che l’assunzione di MOTS-c rappresenti una metodologia clinicamente valida per prevenire lesioni polmonari post-trapianto.

Yin et al. (2020): MOTS-c e lesione polmonare acuta causata da tossine batteriche

Yin e collaboratori (2020) hanno studiato se il MOTS-c potesse proteggere i polmoni dall’infiammazione acuta causata da tossine batteriche [40].

Nell’esperimento, alle topi veniva somministrato MOTS-c in iniezioni da 5 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno per sei giorni prima dell’esposizione alla tossina.

La somministrazione precedente del peptide ha ridotto la perdita di massa corporea, l'iperemia polmonare e l'infiltrazione delle cellule immunitarie coinvolte nella risposta infiammatoria.

MOTS-c riduceva anche i livelli di mediatori infiammatori come il TNF-α, l'IL-1β e l'IL-6.

Allo stesso tempo, è stato osservato un aumento dei livelli di fattori associati alla regolazione protettiva della risposta immunitaria, tra cui IL-10, e un aumento dell'attività degli enzimi antiossidanti.

A livello molecolare, MOTS-c ha attivato AMPK e SIRT1.

L'AMPK partecipa alla regolazione del bilancio energetico delle cellule, mentre SIRT1 è un enzima associato alla risposta allo stress, al metabolismo e alla regolazione dell'attività delle proteine.

Allo stesso tempo, il peptido ha inibito le vie MAPK, NF-κB e STAT3, che possono essere coinvolte nello sviluppo dell’infiammazione e nell’alterazione delle strutture tissutali.

I risultati suggeriscono che MOTS-c può ridurre i gravi danni infiammatori alle vie aeree polmonari ripristinando l’equilibrio metabolico, riducendo lo stress ossidativo e regolando la risposta immunitaria eccessiva.

Le dosi descritte in questo esperimento si riferiscono esclusivamente al modello animale e non costituiscono una base per la determinazione della dose negli esseri umani.

Shen e collaboratori (2025): danno ai polmoni dopo interventi chirurgici con circolazione extracorporea

Shen e i suoi collaboratori (2025) hanno analizzato se il MOTS-c potesse proteggere i polmoni dai danni che si verificano dopo interventi chirurgici che richiedono l’uso di un sistema di circolazione extracorporea [41].

In uno studio clinico su 107 pazienti con lesioni acute ai polmoni, i livelli di MOTS-c nel sangue erano significativamente più bassi.

Questa osservazione suggeriva un legame tra un basso livello di MOTS-c e una maggiore suscettibilità ai danni ai polmoni.

Per comprendere meglio i possibili meccanismi, i ricercatori hanno utilizzato modelli animali e cellule per studiare i danni ai polmoni causati da insufficienza venosa e reperfusione.

Quando MOTS-c è stato somministrato prima dell’insorgenza di un danno, sono stati osservati una riduzione dei cambiamenti strutturali nella massa alveolare, un aumento dell’infiammazione e uno stress ossidativo.

A livello molecolare, MOTS-c contribuiva a ripristinare il normale metabolismo energetico delle cellule endoteliali dei vasi sanguigni polmonari, intensificando la glicolisi.

La glicolisi è un processo metabolico in cui la glucosio subisce trasformazioni che consentono alle cellule di ottenere energia.

Questo effetto si manifestava attraverso l’attivazione del percorso AMPK–HIF-1α–PFKFB3.

L'HIF-1α è un regolatore della risposta delle cellule al deficit di ossigeno, mentre il PFKFB3 partecipa alla regolazione dell'intensità della glicolisi.

L’attivazione di questo percorso aiutava a mantenere il livello di ATP, ovvero il principale vettore energetico nelle cellule, e limitava l’ossidazione dannosa dei lipidi.

Come risultato, si riduceva significativamente l'intensità della ferroptosi, ovvero la forma mortale delle cellule dipendente dal ferro.

È importante sottolineare che il blocco di PFKFB3 ha eliminato gli effetti positivi di MOTS-c.

Questo indicava che il ripristino della glicolisi corretta è un elemento essenziale dell'azione protettiva del peptide nel modello studiato.

I risultati suggeriscono che MOTS-c può proteggere i polmoni dai danni associati alle operazioni cardiache migliorando l’equilibrio energetico e limitando la ferroptosi.

Lu e consorte (2023): ferroptoza postinfarto e reperfusione del miocardio

Lu e collaboratori (2023) hanno studiato se il MOTS-c possa prevenire lesioni polmonari associate a ischemia e reperfusione del miocardio, che possono verificarsi durante le operazioni cardiocircolatorie [42].

In pazienti, i livelli più bassi di MOTS-c dopo l’intervento erano associati a livelli più elevati di stress ossidativo.

In esperimenti su ratti, l’anemiamia e la reperfusione causavano gravi danni ai polmoni e una forte attivazione della ferroptosis.

Tuttavia, quando agli animali era stato somministrato in precedenza MOTS-c, i danni ai polmoni erano significativamente minori.

Si è osservata una migliore struttura tissutale, una riduzione dello stress ossidativo e un inibizione dell'espressione dei geni associati alla ferroptosi.

I ricercatori hanno anche condotto esperimenti su cellule epiteliali polmonari che erano sottoposte a carenza di ossigeno e poi a riossigenazione.

In questi termini, il MOTS-c limitava direttamente la morte delle cellule legata alla ferroptosis.

L’azione protettiva richiedeva l’attivazione del percorso PPARγ.

Il PPARγ è un recettore nucleare coinvolto nella regolazione del metabolismo dei lipidi, nella differenziazione delle cellule e in alcune risposte infiammatorie.

Quando la segnalazione PPARγ è stata bloccata, il MOTS-c ha cessato di esercitare un effetto protettivo.

I risultati suggeriscono che MOTS-c può ridurre i danni ai polmoni associati all’ischemia cardiaca tramite l’inibizione della ferroptosi mediante l’attivazione di PPARγ.

Wen e collaboratori (2024): la protezione della barriera vascolare dall'invecchiamento causato dai segnali batterici

Wen e collaboratori (2024) hanno studiato il MOTS-c in un altro modello di lesione polmonare acuta causata da peptidi batterici che alterano il funzionamento della barriera vascolare [43].

L'esposizione alla molecola di segnalazione fMLP causava un forte stato infiammatorio, stress ossidativo, ferroptosi e la rottura dei legami stretti tra le cellule del rivestimento del vaso.

I collegamenti stretti aiutano a mantenere l'integrità delle pareti dei vasi sanguigni e a limitare l'invasione incontrollata del liquido nelle strutture circostanti.

Le lesioni osservate dipendevano dall’attivazione del recettore FPR2 e dai disturbi della segnalazione Nrf2 e MAPK.

Il FPR2 è un recettore coinvolto nel riconoscimento di determinati segnali chimici e nella regolazione della risposta infiammatoria.

Quando veniva somministrato MOTS-c, molte delle alterazioni negative si invertivano.

Sia nei topi che nelle cellule endoteliali polmonari umane, il MOTS-c riduceva la ferroptosis, diminuiva il livello dei segnali infiammatori e contribuiva a ripristinare le proteine delle connessioni strette che impediscono il rilascio di liquido.

Come risultato, l'integrità dei vasi sanguigni era migliore e i danni ai polmoni erano minori.

I risultati indicano che il MOTS-c può essere un fattore di protezione potenziale nei modelli sperimentali di danno polmonare associato a infezione, ferroptosis e disfunzione della barriera vascolare.

Zhang e collaboratori (2024): la protezione delle vie aeree dai danni causati dalla radiazione

Zhang e i suoi collaboratori (2024) hanno studiato se il MOTS-c possa proteggere le vie aeree dai danni post-radioterapia, che è una delle possibili complicanze gravi della radioterapia al torace [44].

Nell’esperimento, ai topi è stato somministrato un’alta dose di radiazioni che ha coinvolto i polmoni, e successivamente per due settimane è stato somministrato quotidianamente MOTS-c in iniezioni.

L'irradiazione ha causato un forte infiammazione polmonare, stress ossidativo, danni ai mitocondri e morte delle cellule epiteliali.

Tuttavia, l'assunzione di MOTS-c ha effettivamente ridotto i danni tissutali e l'iperventilazione polmonare causata dalle cellule infiammate.

Le mitocondrie dei polmoni conservavano una migliore integrità strutturale e l'intensità della morte cellulare era inferiore.

In ulteriori esperimenti cellulari, MOTS-c ha protetto direttamente le cellule epiteliali polmonari dallo stress ossidativo e dai disturbi del funzionamento mitocondriale causati dalla radiazione.

A livello molecolare, il peptido attivava Nrf2 e favoriva la sua migrazione nel nucleo cellulare.

Questo processo rafforzava i meccanismi antiossidanti cellulari.

Quando il Nrf2 era assente, il MOTS-c non forniva più protezione.

I risultati suggeriscono che MOTS-c può ridurre i danni provochiali alle cellule polmonari sperimentali mantenendo la funzione corretta dei mitocondri e attivando le vie antiossidanti dipendenti da Nrf2.

Non si dimostra tuttavia la sicurezza né l'efficacia dell'uso di MOTS-c nei pazienti sottoposti a radioterapia.

MOTS-c nella regolazione del dolore e nel controllo dell’infiammazione

In diversi studi è stato analizzato il MOTS-c come regolatore dei processi legati al dolore e all’infiammazione nei modelli di dolore tumorale, neuropatico e infiammatorio.

I livelli bassi di MOTS-c endogeno erano spesso associati a una maggiore sensibilità al dolore, mentre l'assunzione del peptide nei modelli sperimentali riduceva i comportamenti legati al dolore.

In alcuni studi non sono stati osservati effetti caratteristici dei farmaci oppioidi antinfiammatori.

A livello molecolare, MOTS-c agisce sui percorsi dipendenti da AMPK, sostenendo il funzionamento dei mitocondri, limitando l’attivazione eccessiva delle cellule immunitarie e riducendo la segnalazione infiammatoria nelle strutture del sistema nervoso centrale e periferico.

Allo stesso tempo, è stato analizzato il suo impatto sulla protezione delle cellule dallo stress ossidativo e dai danni associati a disturbi metabolici.

Questi risultati riguardano tuttavia soprattutto studi preclinici e non confermano l'attività analgesica di MOTS-c nei soggetti umani.

Yang e collaboratori (2024): MOTS-c e il dolore osseo associato al tumore

Yang e i suoi collaboratori (2024) hanno studiato se il MOTS-c potesse ridurre il dolore osseo causato dal tumore, che è un problema grave e spesso cronico associato alle metastasi alle ossa [45].

In topi con dolore osseo correlato al tumore, il livello naturale di MOTS-c era significativamente inferiore rispetto ai valori normali.

Dopo la somministrazione di MOTS-c in iniezione, i comportamenti che indicano il dolore, tra cui la sensibilità eccessiva al tatto, diminuivano.

Tuttavia, dopo il blocco dell’AMPK, l’effetto analgesico scompariva, suggerendo che l’attivazione di questo percorso fosse necessaria.

Le analisi successive hanno evidenziato due meccanismi d'azione.

Nel nucleo spinale del MOTS-c veniva ripristinato il processo di rinnovamento mitocondriale, si riduceva l’attivazione dei microgliali, ovvero delle cellule immunitarie coinvolte nella regolazione del dolore, e si riduceva il livello di segnali infiammatori che aumentavano la sensibilità dei neuroni.

Allo stesso tempo, nel contesto del tessuto osseo, MOTS-c limitava la distruzione ossea attraverso la regolazione delle cellule responsabili della resorprosi ossea e la riduzione dell’attività infiammatoria locale.

È importante sottolineare che durante l'assunzione prolungata di questo esperimento non si è riscontrato alcun effetto nocivo sulla funzione epatica, renale, cardiaca o sui parametri lipidici analizzati.

I risultati suggeriscono che MOTS-c può ridurre il dolore osseo associato al tumore nei modelli animali migliorando il funzionamento dei mitocondri e limitando lo stato infiammatorio tramite AMPK.

Jiang et al. (2023): dolore neuropatico associato a lesioni dei nervi

Jiang e i suoi collaboratori (2023) hanno studiato se il MOTS-c potesse ridurre il dolore neuropatico causato da lesioni ai nervi [46].

In topi con danni ai nervi è stato osservato un livello inferiore di MOTS-c sia nel sangue che nei tessuti del tronco cerebrale.

Quando il MOTS-c veniva somministrato direttamente nella zona associata al nucleo spinale, la sensibilità alla sensazione di dolore diminuiva in modo dipendente dalla dose.

Questi effetti scomparivano dopo l'uso di un inibitore dell'AMPK, ma non cambiavano quando i recettori oppioidi erano bloccati.

Ciò suggeriva che il MOTS-c non agiva attraverso il meccanismo tipico dei farmaci antidolorifici oppiacei.

A livello molecolare, il peptido ha attivato AMPK nel nucleo spinale, ridotto l’attivazione del microglemo e abbassato i livelli delle citochine infiammatorie.

Inoltre, proteggeva direttamente i neuroni limitando i danni ossidativi e riducendo l'espressione di c-Fos, un marker dell'attivazione neuronale associata al trattamento dei segnali dolorosi.

In confronto alla morfina, MOTS-c causava meno effetti indesiderati e non mostrava segni di sviluppo di tolleranza nei parametri di studio.

I risultati indicano un meccanismo di regolazione del dolore neuropatico sperimentale, indipendente dai recettori oppioidi, associato all’attivazione di AMPK.

Jiang et al. (2023): MOTS-c e il colite ulceroso

In un altro studio, Jiang e i suoi collaboratori (2023) hanno analizzato l’attività di MOTS-c in un modello sperimentale di infiammazione dell’intestino crasso [47].

L'assunzione di MOTS-c tramite iniezioni ha ridotto significativamente la perdita di massa corporea, la diarrea, la riduzione dell'intestino crasso e i danni ai tessuti.

Il peptide riduceva i livelli di citochine infiammatorie, diminuiva l’afflusso di cellule immunitarie e limitava la morte eccessiva delle cellule della mucosa intestinale.

Questi effetti erano associati alla regolazione della segnalazione infiammatoria legata a AMPK e alle chinasi attivate dallo stress.

Tuttavia, l'assunzione orale di MOTS-c non modificato era inefficiente a causa della sua bassa stabilità.

Per risolvere questo problema, i ricercatori hanno sviluppato un analogo del MOTS-c con un aumento dell’assorbimento e dell’attività dopo l’assunzione orale.

Il peptido modificato ha effettivamente alleviato i sintomi dell’infiammazione dell’intestino crasso nel modello studiato.

I risultati indicano sia le potenziali proprietà antiinfiammatorie del MOTS-c, sia l'importanza della stabilità e del modo di somministrazione dei peptidi nell'ambito delle ricerche sulla loro attività biologica.

Shen e collaboratori (2022): la protezione dei mitocondri cardiaci dallo stress ossidativo

Shen e i suoi collaboratori (2022) hanno studiato le cellule muscolari cardiache esposte a stress ossidativo e infiammatorio [48].

Quando le cellule venivano danneggiate dall’ossigeno superato, un’esposizione precedente al MOTS-c migliorava la loro sopravvivenza, riduceva la quantità di particelle ossidanti nocive e diminuiva il livello di citochine infiammatorie.

MOTS-c ha nuovamente attivato il sistema antiossidante Nrf2, bloccando allo stesso tempo la segnalazione NF-κB, che svolge un ruolo importante nello sviluppo dell’infiammazione.

Quando l’espressione di Nrf2 veniva inibita o quando l’attività di NF-κB veniva artificialmente aumentata, una parte significativa dell’azione protettiva di MOTS-c veniva persa.

I risultati suggeriscono che MOTS-c può proteggere le cellule cardiache aumentando i meccanismi interni di difesa antiossidante e limitando la segnalazione infiammatoria.

Wang et al. (2024): meccanismi centrali e periferici di regolazione del dolore

Wang e i suoi collaboratori (2024) hanno analizzato se il MOTS-c potesse ridurre il dolore infiammatorio attraverso un’azione simultanea sull’asse nervoso centrale e quello periferico [49].

In alcuni modelli di dolore, l'assunzione di MOTS-c riduceva chiaramente le reazioni associate al dolore.

Quando il peptido veniva somministrato al sistema nervoso centrale, riduceva i livelli di citochine infiammatorie nel midollo spinale, inibiva l’attivazione delle cellule gliali e limitava l’eccitazione eccessiva dei neuroni che elaborano i segnali dolorosi.

Inoltre, la somministrazione locale riduceva l’infiammazione nelle strutture periferiche e limitava l’attività dei terminazioni nervose responsabili della trasmissione dei segnali dolorosi.

I risultati suggeriscono che il MOTS-c può influenzare la trasmissione delle informazioni dolorose a diversi livelli, dalla lesione della struttura tessutale fino ai centri di elaborazione del dolore nel sistema nervoso centrale.

Yin et al. (2020): MOTS-c e dolore infiammatorio indotto dalla formalina

Yin e collaboratori (2020) hanno valutato il MOTS-c in un modello sperimentale di dolore infiammatorio indotto dall’iniezione di formammina [50].

MOTS-c riduceva i comportamenti dolorosi in modo dose-dipendente. Effetti significativi sono stati osservati alla dose di 50 mg/kg di peso corporeo.

Il blocco dell’AMPK ha eliminato questo effetto, indicando la dipendenza dell’azione da questo percorso.

Il peptide ha anche spostato la segnalazione immunitaria verso un profilo antinfiammatorio e ha ridotto l'attivazione dei percorsi legati al dolore nel midollo spinale.

I risultati indicano che MOTS-c può ridurre il dolore infiammatorio nel modello animale attivando AMPK e frenando le cascate di segnali correlate allo stress.

L’azione neuroprotettiva del MOTS-c nel stress ossidativo, nel neuroinfiammazione e nei disturbi cognitivi

Gli studi preclinici suggeriscono che MOTS-c può proteggere il cervello dai danni ossidativi, dallo stato infiammatorio e dal deterioramento della funzione in diversi modelli di stress neurologico.

In condizioni sperimentali, MOTS-c aiuta a mantenere l'integrità dei mitocondri, attiva i meccanismi antiossidanti e riduce i danni soprattutto nelle popolazioni neuronali più vulnerabili, tra cui le cellule produttrici di dopamina.

Allo stesso tempo, è stata osservata una migliorata performance nei test cognitivi, legata alla riduzione dell’infiammazione e al ripristino dei circuiti che regolano il metabolismo energetico, elementi importanti per l’apprendimento e la memoria.

MOTS-c è stato anche studiato per valutare la protezione della barriera sangue-cervo durante un grave infiammazione sistemica, che può portare a danni secondari alle strutture nervose.

Xiao e collaboratori (2023): protezione dei neuroni dopaminergici

Xiao e collaboratori (2023) hanno studiato se il MOTS-c possa proteggere i neuroni che producono dopamina dai danni tossici, che sono uno degli elementi importanti della patofisiologia della malattia di Parkinson [51].

In modelli cellulari e animali è stato utilizzato il rotenone, una tossina che altera il funzionamento dei mitocondri.

L'esposizione al rotenone causava alterazioni del livello di MOTS-c e un movimento del peptide dalle mitocondrie verso il nucleo cellulare.

Nel nucleo del MOTS-c interagiva direttamente con l’Nrf2, un importante regolatore della risposta antiossidativa.

Questa interazione attivò i geni protettivi, come HO-1 e NQO1, che partecipano a ridurre gli effetti dello stress ossidativo.

Quando il MOTS-c veniva somministrato prima dell’esposizione alla tossina, le cellule nervose mostravano un migliore funzionamento dei mitocondri e minori danni ossidativi.

In topi, il peptide ha contribuito a mantenere i marcatori associati al sistema dopaminergico e ha ripristinato la segnalazione antiossidante compromessa da rotenone.

Allo stesso tempo, il livello di Keap1, una proteina che limita l'attività di Nrf2, diminuiva.

I risultati suggeriscono che MOTS-c può rafforzare la difesa antiossidante e proteggere i neuroni dopaminergici stabilizzando il funzionamento dei mitocondri.

Jiang et al. (2021): memoria, apprendimento e neuroinfiammazione

Jiang e collaboratori (2021) hanno studiato l'effetto del MOTS-c sull'apprendimento e la memoria, soprattutto in condizioni di infiammazione o stress associato all'amiloide [52].

Quando il MOTS-c naturale veniva somministrato direttamente al cervello, i risultati dei test di riconoscimento degli oggetti e della memoria spaziale miglioravano.

Il peptide ha anche invertito i disturbi della memoria causati dall'amiloide β e dallo stato infiammatorio associato all'azione dei fattori batterici.

Questi benefici si sono persi dopo il blocco di AMPK, il che indicava l'importanza dell'attivazione di questo percorso.

Nella hipocampo del MOTS, il AMPK aumentava la segnalazione e limitava l’attivazione degli astrociti e dei microglia, ovvero delle cellule coinvolte nelle reazioni infiammatorie del cervello.

In conseguenza, il livello delle citochine infiammatorie diminuiva.

Poiché il MOTS-c non si trasforma facilmente nel cervello dopo l’assunzione sistemica, i ricercatori hanno sviluppato un analogo con una maggiore capacità di attraversare le membrane cellulari.

Il peptido modificato raggiungeva il cervello dopo l’assunzione orale o endovenosa e migliorava i risultati dei test della memoria, limitando al tempo stesso l’infiammazione neuronale.

I risultati indicano la possibilità di ulteriori studi sul MOTS-c e sui suoi analoghi in modelli sperimentali di disturbi della memoria legati a infiammazione e stress amiloide.

Bai e cons. (2025): la protezione del cervello durante la sepsi

Bai e i suoi collaboratori (2025) hanno studiato se il MOTS-c potesse proteggere il cervello durante la sepsi, ovvero uno stato pericoloso per la vita che può causare danni neurologici attraverso il disturbo della barriera emato-encefalica [53].

Nell'esperimento, ai topi esposti a tossine batteriche è stato somministrato MOTS-c in una dose di 20 mg/kg di peso corporeo quattro ore prima dell'induzione del danno.

L'assunzione del peptido ha effettivamente migliorato la sopravvivenza e ridotto i disturbi neurologici.

In tessuto cerebrale sono stati osservati danni strutturali minori e un livello inferiore di citochine infiammatorie.

Importante è che MOTS-c ha contribuito a mantenere l'integrità della barriera sangue-cervo.

Questo è stato confermato dalla diminuzione della permeabilità della barriera, dalla minore edema cerebrale e dall’espressione aumentata di proteine responsabili per il mantenimento dei collegamenti tra le cellule.

Sono stati inoltre ripristinati i marcatori del corretto funzionamento dei vasi sanguigni e delle cellule che supportano la struttura nervosa.

Allo stesso tempo, l'attivazione degli astrociti e del microglia diminuiva, mentre il livello dei fattori di crescita protettivi che favoriscono la sopravvivenza dei neuroni aumentava.

I risultati suggeriscono che MOTS-c può proteggere il cervello in un modello sperimentale di sepsi, limitando lo stato infiammatorio, rafforzando la barriera sangue-cervello e favorendo i processi di rigenerazione.

Figura 3. Il ruolo del MOTS-c nella regolazione del dolore e nella protezione delle strutture tissutali sulla base di studi su animali.

L'azione protettiva del MOTS-c nell'intestino e il suo ruolo negli studi sui tumori

In diversi studi sono stati analizzati diversi effetti del MOTS-c nelle malattie epatiche, che comprendono disturbi metabolici, infezioni virali e stress correlato ai tumori.

In modelli metabolici sperimentali per le malattie epatiche, MOTS-c migliorava il funzionamento dei mitocondri, riduceva l’infiammazione e la fibrosi e proteggeva le cellule epatiche dalla morte programmata, stabilizzando le proteine importanti responsabili della sopravvivenza delle cellule.

Nel modello di cancro al fegato polmonare, il peptide è stato studiato per valutare la possibilità di limitare i meccanismi di resistenza all'apoptosi indotti dalla insufficienza di ossigeno.

È stato anche analizzato il suo potenziale ruolo come biomarcatore e regolatore della risposta antivirale nel morbo di Crohn cronico.

Lu e col. (2024): MotS-c e infiammazione epatica non alcolica

Lu e collaboratori (2024) hanno studiato se il MOTS-c possa rallentare o invertire l’infiammazione epatica non alcolica, definita NASH [54].

Si tratta di una malattia progressiva associata alla formazione di grasso, ai danni ai mitocondri, all’infiammazione, alla morte delle cellule e alla fibrosi.

In topi che hanno ricevuto una dieta che ha provocato NASH, sia la profilattica che la somministrazione successiva di MOTS-c hanno ridotto significativamente il deposito di grasso nella tiroide, l’infiammazione, la morte delle cellule e la fibrosi.

Gli studi metabolici dettagliati hanno dimostrato che MOTS-c ripristinava la produzione di energia nei mitocondri e correggeva i disturbi metabolici causati dalla malattia.

Una scoperta importante è stata la dimostrazione del legame diretto tra MOTS-c e Bcl-2, un proteina che protegge le cellule dalla morte.

Attraverso la stabilizzazione di Bcl-2 e la prevenzione della sua degradazione, MOTS-c proteggeva le cellule epatiche dallo stress mitocondriale e dall’apoptosi.

Quando Bcl-2 veniva bloccato o inibito, la maggior parte degli effetti positivi di MOTS-c scompariva.

I risultati suggeriscono che MOTS-c può rallentare lo sviluppo della NASH in modelli animali attraverso la stabilizzazione della Bcl-2, il ripristino delle funzioni mitocondriali e la riduzione dell’infiammazione e del fibrosi.

Shen e collaboratori (2025): la resistenza delle cellule tumorali epatiche all'apoptosi

Shen e i suoi collaboratori (2025) hanno studiato se il MOTS-c potesse ridurre la resistenza delle cellule tumorali epatiche alla morte programmata in condizioni di carenza di ossigeno [55].

In pazienti con cancro al fegato polmonare sono stati riscontrati livelli più bassi di MOTS-c nel sangue rispetto alle persone sane.

In le cellule tumorali coltivate in condizioni di ipossia, i segnali responsabili dell’attivazione della morte cellulare erano compromessi.

Questo ha causato resistenza all'apoptosi indotta da TRAIL.

L'assunzione di MOTS-c invertiva questa resistenza attivando AMPK, che ripristinava l'attività di MEF2A.

MEF2A è un fattore di trascrizione che regola l'espressione dei recettori della morte cellulare DR4 e DR5.

In conseguenza, le cellule tumorali tornavano a essere sensibili al TRAIL e mostravano una maggiore intensità di apoptosi.

Nel mouse con tumori maligni MOTS-c limitava anche la crescita dei tumori legata alla carenza di ossigeno.

I risultati suggeriscono che MOTS-c può ripristinare la sensibilità delle cellule tumorali ai segnali che inducono l'apoptosi attraverso la riattivazione del percorso regolato dall'ossigenazione.

Lin e collaboratori (2024): MOTS-c nell'infezione da virus dell'epatite B

Lin e collaboratori (2024) hanno analizzato il MOTS-c nell’infezione da HBV, concentrandosi sia sulla sua potenziale valenza diagnostica che sull’attività antivirale [56].

In un gruppo numeroso di pazienti, il livello di MOTS-c era significativamente più basso nelle persone infettate e presentava una forte correlazione inversa con la quantità di virus.

Come possibile biomarcatore per il MOTS-c, ha dimostrato una elevata precisione nel distinguere l'infiammazione cronica del fegato da tipo B da uno stato di salute.

Aiutò anche a distinguere le fasi della malattia caratterizzate dalla risposta immunitaria attiva e passiva.

In modelli sperimentali, il MOTS-c riduceva la replicazione del virus del 50-70%, migliorando allo stesso tempo i parametri funzionali del fegato senza rilevare alcuna tossicità nei parametri valutati.

A livello molecolare, il peptido ha aumentato la biogenesi dei mitocondri e attivato la segnalazione antivirale dipendente da MAVS.

Una scoperta importante è stata la dimostrazione che il MOTS-c regola la ricostruzione dei mitocondri dipendente da MYH9 e dall’actina.

Questo processo contribuiva a mantenere il corretto funzionamento dei mitocondri e a sostenere la risposta antivirale.

I risultati indicano che MOTS-c potrebbe essere un candidato per il ruolo di biomarcatore e oggetto di ulteriori studi sui meccanismi antivirali nel caso di infezione cronica da HBV.

Funzioni regolatorie generali del MOTS-c: resistenza, ormoni, invecchiamento e protezione tissutale

In ulteriori studi sono stati analizzati gli effetti a livello sistemico più ampi del MOTS-c, comprendenti la risposta immunitaria, la regolazione neuroendocrina, la protezione dei tessuti, i processi di invecchiamento e i meccanismi legati allo sviluppo dei tumori.

In diversi modelli di malattie e stress, il MOTS-c ha influito sulla resistenza dell’organismo regolando la risposta immunitaria, mantenendo l’integrità dei mitocondri e stabilizzando l’attività dei geni importanti per la sopravvivenza e la rigenerazione delle cellule.

L'attività del MOTS-c nell'apparato nervoso centrale e nei tessuti periferici può partecipare alla coordinazione dell'utilizzo energetico, alla segnalazione ormonale, alle funzioni riproduttive e alle risposte allo stress.

Allo stesso tempo, è stata studiata la capacità del peptide di ridurre i cambiamenti degenerativi nelle cellule invecchiate e di inibire la crescita dei tumori attraverso l’interazione con determinati proteini.

Zhai e collaboratori (2017): MOTS-c e infezione batterica grave

Zhai e collaboratori (2017) hanno studiato se il MOTS-c potesse migliorare i risultati in caso di infezione batterica grave [57].

In i topi infetti con leopornine Staphylococcus aureus L’assunzione di MOTS-c ha infatti aumentato la sopravvivenza e ridotto il numero di batteri.

A questo effetto è stato associato un calo del livello delle citochine infiammatorie nocive e un aumento del livello della citochina anti-infiammatoria IL-10.

MOTS-c aumentava anche la capacità dei macrofagi di distruggere le cellule batteriche, favorendo l’eliminazione dell’infezione da parte dell’organismo.

A livello della segnalazione, il peptide ha inibito l’attivazione della MAPK, che è coinvolta nelle reazioni infiammatorie eccessive, aumentando contemporaneamente l’attività di AhR e STAT3.

Questi percorsi possono aiutare a ripristinare l’equilibrio dell’immunità.

I risultati suggeriscono che MOTS-c può aumentare la sopravvivenza in un modello sperimentale di infezione grave, rafforzando la difesa immunitaria e riducendo lo stato infiammatorio dannoso.

Bahar e consorte (2023): regolazione del metabolismo energetico e degli ormoni della tiroide

Bahar e collaboratori (2023) hanno studiato come il MOTS-c agisca sul sistema nervoso centrale, regolando l’equilibrio energetico e la funzione della tiroide [58].

Ai topi è stato somministrato MOTS-c nelle cellule cerebrali in concentrazioni di 10 μM o 100 μM.

Dopo l'assunzione del peptido, il consumo alimentare aumentava, ma la massa corporea rimaneva invariata.

Questo suggeriva un aumento compensativo della spesa energetica.

MOTS-c riduceva significativamente i livelli di TSH, T3 e T4 nel sangue, indicando una soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene.

Nonostante la diminuzione dei livelli di questi ormoni, MOTS-c aumentava l'espressione di UCP1 nella massa grassa e UCP3 nei muscoli scheletrici.

Queste proteine partecipano alla produzione di calore e alla dispersione dell'energia a livello mitocondriale.

I risultati indicano che il MOTS-c somministrato al sistema nervoso centrale può ridurre la segnalazione degli ormoni tiroidei, aumentando allo stesso tempo l'attività termogenica dei mitocondri nelle cellule periferiche.

Waldmann e collaboratori (2023): la protezione dei recettori uditivi dalla gentamicina

Waldmann e collaboratori (2023) hanno studiato se il MOTS-c potesse proteggere le cellule dell’orecchio interno dalle lesioni causate dalla gentamicina, un antibiotico in grado di causare una perdita permanente dell’udito [59].

Sono stati utilizzati i preparati del sistema Cortico, che contengono cellule responsabili della ricezione dei stimoli acustici.

La somministrazione esterna di MOTS-c aumentava significativamente la sopravvivenza delle cellule cilia dopo l'esposizione alla gentamicina.

A livello molecolare, MOTS-c aumenta la fosforilazione di AMPKα, un elemento importante del percorso responsabile della rilevazione dello stato energetico e della resistenza delle cellule allo stress.

Questo meccanismo era diverso dall'azione dell'humana, che agiva tramite la segnalazione dell'ACT.

La conservazione dell'integrità delle cellule ciliare indicava che MOTS-c poteva aumentare la loro resistenza allo stress ototossico.

I risultati supportano ulteriori studi sui peptidi di origine mitocondriale come potenziali fattori di protezione contro i danni dell’udito causati dai farmaci.

Zhong e consorte (2022): insufficienza cardiaca causata da sovraccarico cronico di pressione sanguigna

Zhong e i suoi collaboratori (2022) hanno studiato se il MOTS-c potesse prevenire l’insufficienza cardiaca causata da un sovraccarico cronico di pressione [60].

In topi è stato eseguito un restringimento della parte trasversale dell’arteria aortica per provocare un carico patologico sul muscolo cardiaco.

Successivamente gli animali ricevevano MOTS-c in modo continuo tramite pompe ossee sottocutanee.

L'assunzione del peptido contribuiva a mantenere la funzionalità cardiaca, riduceva la rigenerazione delle cellule e limitava la formazione di fibrille e l'iperstenosi tissutale causata dalle cellule infiammate.

Anche i danni ossidativi del miocardio diminuivano significativamente.

A livello molecolare, MOTS-c ha attivato la segnalazione AMPK.

In le fore di cardiomiociti, il peptide ha protetto dalle apoptosi indotte dall'ossido nitrico attraverso lo stesso percorso.

I risultati suggeriscono che MOTS-c può limitare lo sviluppo dell’insufficienza cardiaca causata da sovraccarico di pressione sanguigna, riducendo lo stress ossidativo, l’infiammazione e la morte delle cellule, nonché mantenendo l’equilibrio energetico del miocardio.

Yu e collaboratori (2021): l'invecchiamento delle cellule staminali mesenchimali

Yu e collaboratori (2021) hanno studiato l’effetto del MOTS-c sulle cellule mesenchimali pluripotenti umane invecchiate provenienti dal feto [61].

L'assunzione di MOTS-c riportava le cellule alle caratteristiche morfologiche tipiche delle cellule più giovani e migliorava il funzionamento dei mitocondri e il metabolismo.

Il peptide ha attivato AMPK e ha inibito la segnalazione mTORC1, che spesso mostra un'attività eccessiva nelle cellule invecchiate.

Il respirazione mitocondriale e la produzione di forme reattive dell'ossigeno diminuirono, il che fu interpretato come un miglioramento della funzionalità dei mitocondri.

La sintesi dei lipidi era anche limitata, correggendo un altro aspetto legato all'invecchiamento cellulare.

In generale, MOTS-c spostava il profilo metabolico delle cellule staminali invecchiate verso uno stato simile alle cellule più giovani.

I risultati suggeriscono che MOTS-c possa aiutare a ripristinare l’omeostasi metabolica e mitocondriale nelle cellule staminali umane invecchiate.

Ozturk et al. (2024): MOTS-c e gli ormoni sessuali maschili

Ozturk e collaboratori (2024) hanno studiato l’effetto della somministrazione centrale di MOTS-c sui ormoni sessuali maschili in condizioni di peso corporeo normale e obesità [62].

Ai topi è stato somministrato MOTS-c nelle cellule cerebrali in concentrazioni di 10 μM o 100 μM per 14 giorni.

MOTS-c ha infatti aumentato l'espressione del gene e del proteina GnRH nel piriforme sia negli animali obesi che in quelli sani.

Successivamente è stato osservato un aumento degli ormoni testosterone, luteinizzante e follicolo-stimolante nel sangue.

Questo indicava l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonade.

Sebbene le risposte fossero più forti nei topi sani, un aumento evidente del livello degli ormoni è stato osservato anche negli animali obesi.

I risultati suggeriscono che il MOTS-c, che agisce nel sistema nervoso centrale, può stimolare la secrezione degli ormoni riproduttivi anche in condizioni di disfunzione endocrina associata all’obesità.

Chen e collaboratori (2026): protezione del cuscinetto dall'ossidazione

Chen e i suoi collaboratori (2026) hanno studiato se il MOTS-c potesse proteggere il disco dalla lesione causata dalla carenza di ossigeno durante la gravidanza, che potrebbe portare a una riduzione dell’espansione intrauterina del feto [63].

Le rane gravide sono state esposte a ipossia dal periodo centrale alla fine della gravidanza. Parte delle rane ha ricevuto MOTS-c alla dose di 5 mg/kg di peso corporeo.

La anidratazione riduceva significativamente il livello di MOTS-c nel liquido sinoviale, mentre i livelli più bassi del peptide erano direttamente correlati a una minore massa delle uova.

L'assunzione di MOTS-c ha effettivamente migliorato la crescita dei frutti e ha ridotto i danni al disco.

Si migliorava la formazione dei vasi sanguigni nel feto, il stress ossidativo diminuiva e la struttura dei tessuti era più sana.

Queste benefici sono diminuite nei topi privi di Nrf2 e nelle cellule endoteliali trattate con un inibitore di Nrf2.

Ciò suggeriva che l’attivazione di Nrf2 fosse essenziale per l’attività osservata.

I risultati indicano che MOTS-c può proteggere il funzionamento del giunto durante lo stress ippoxico attivando i meccanismi antiossidanti e favorendo il normale flusso sanguigno.

Lo studio è stato condotto su animali e non costituisce una base per l'uso di MOTS-c durante la gravidanza.

Wang e collaboratori (2024): la protezione delle funzioni riproduttive dopo l'esposizione alla chemioterapia

Wang e i suoi collaboratori (2024) hanno studiato se il MOTS-c potesse proteggere le funzioni riproduttive maschili dopo l'esposizione alla chemioterapia durante la prima infanzia [64].

Ai topi Samcom, prima dell'arrivo della maturità sessuale, veniva somministrato ciclofosfamide, che causava danni permanenti alle ovaie e disturbi nello sviluppo dei spermatozoi.

L’assunzione di MOTS-c contribuiva in modo significativo a mantenere la struttura dei testicoli e il processo spermatogenico.

L'espressione dei geni importanti per il mantenimento delle cellule riproduttive, la regolazione ormonale e lo sviluppo dei tessuti si è spostata verso valori normali.

Questo includeva i geni Piwil2, AGT e PTGDS, la cui attività è stata compromessa dalla chemioterapia.

I risultati suggeriscono che MOTS-c può aiutare a stabilizzare il funzionamento dei mitocondri e l'espressione genica durante lo sviluppo delle uova, sostenendo la conservazione delle funzioni riproduttive dopo l'esposizione alla chemioterapia in un modello animale.

Li e consorte (2019): cambiamenti che ricordano l’invecchiamento prematuro

Li e collaboratori (2019) hanno studiato se il MOTS-c potesse invertire i cambiamenti precoci che ricordano l’invecchiamento, causati dall’esposizione prolungata dei topi alla D-galattosio [65].

In questo modello si è osservato un accumulo anomalo di grasso nella pelle, nel fegato e nella massa grassa addominale, nonché danni agli intestini e un disordine della rigenerazione cellulare.

In molte cellule si sono riscontrati anche disturbi nella struttura e nella dinamica dei mitocondri.

L'assunzione di MOTS-c ha infatti ridotto l'accumulo anomalo dei lipidi, ha ripristinato una struttura mitocondriale più favorevole e ha normalizzato l'attività dei geni che controllano la loro divisione e la loro fusione.

Nei fegati si è registrata una migliore struttura tissutale, un aumento della proliferazione delle cellule e una diminuzione dei livelli dei marcatori di danno dell'DNA associato all'invecchiamento.

Sebbene i cambiamenti nel peso corporeo e nei livelli di glucosio nel sangue fossero piccoli, il MOTS-c ha dimostrato un effetto protettivo evidente a livello tissutale.

I risultati suggeriscono che il peptido possa limitare i danni selezionati associati all’invecchiamento accelerato in un modello animale sperimentale.

Yin e collaboratori (2024): MOTS-c e il rischio di cancro alle ovaie

Yin e collaboratori (2024) hanno studiato il ruolo del MOTS-c nella progressione del cancro alle ovaie [66].

In pazienti con carcinoma ovarico sono stati riscontrati livelli significativamente più bassi di MOTS-c nel sangue e nelle cellule tumorali.

Una bassa espressione del peptide era anche associata a una peggiore qualità della vita.

In modelli cellulari tumorali, MOTS-c ha ridotto significativamente la crescita, la migrazione e l'invasione delle cellule, aumentando allo stesso tempo l'intensità della morte cellulare programmata e fermando l'avanzamento del ciclo cellulare.

A livello molecolare, MOTS-c si legava al proteina oncogenica LARS1 e favoriva la sua degradazione bloccando l'azione stabilizzante della deubiquitinasi USP7.

Questo ha portato a una diminuzione del livello di LARS1, una proteina coinvolta nei processi che supportano la crescita dei tumori.

In modelli murini, l'assunzione di MOTS-c riduceva significativamente le dimensioni dei tumori senza rivelare alcuna tossicità nei parametri sperimentali studiati.

I risultati indicano che MOTS-c può inibire la crescita del cancro alle ovaie nei modelli sperimentali destabilizzando il proteina che sostiene la crescita del tumore.

Non rappresentano tuttavia una prova dell'efficacia antitumorale di MOTS-c nei pazienti.

Tabella 1. Riassunto delle funzioni biologiche del MOTS-c nei diversi organi e nei modelli di malattia

Le domande più frequenti su MOTS-c

Il MOTS-c è un integratore alimentare?

No. MOTS-c non è un integratore alimentare approvato, un nutraceutico, un alimento funzionale o una vitamina. È un peptide segnale composto da 16 amminoacidi, codificato dal DNA mitocondriale e prodotto naturalmente nelle cellule umane e animali. Si forma sulla base di una breve finestra di lettura aperta presente nel gene 12S rRNA mitocondriale. Biologicamente, MOTS-c funziona come mitotina, ovvero un segnale di origine mitocondriale che agisce come un ormone. Partecipe della regolazione della risposta allo stress, del metabolismo energetico e dell’espressione genica, ma non svolge la funzione di un nutriente fornito con il cibo.

I prodotti venduti online con il nome MOTS-c sono spesso indicati come destinati esclusivamente a scopi scientifici (RUO, solo per uso di ricerca). Questa indicazione non conferma l’idoneità o la sicurezza del prodotto per l’uso nell’uomo. Inoltre, non garantisce gli standard propri dei medicinali o dei supplementi autorizzati, tra cui le condizioni di produzione appropriate, l’identità e la purezza confermate, la ripetibilità della serie, i test tossicologici, la stabilità e la sicurezza a lungo termine.

Il MOTS-c non ha uno status definito di ingrediente consentito negli integratori alimentari. La classificazione giuridica dipende dalla giurisdizione. Le ricerche descritte nell’articolo riguardano principalmente il peptide biologico attivo sperimentale e non il componente alimentare destinato alla supplementazione.

Il MOTS-c è usato per bruciare il grasso o per dimagrire?

Non esiste un uso approvato o clinicamente confermato di MOTS-c per la riduzione della massa grassa o del peso corporeo negli esseri umani. L’interesse per questo peptido deriva principalmente dal suo effetto sul metabolismo, tuttavia la maggior parte dei dati proviene da studi su animali e da esperimenti di laboratorio.

Nel modello animale dei topi e dei ratti, il MOTS-c ha influenzato il metabolismo dei lipidi, ha aumentato l’ossidazione degli acidi grassi, ha rafforzato la segnalazione termogenica nella massa grassa e ha ridotto la formazione di lipidi nei muscoli scheletrici e nell’intestino. È stato inoltre osservato un miglioramento dell’elasticità metabolica durante lo stress energetico o nutrizionale.

Queste modifiche riflettono una regolazione del metabolismo e del funzionamento dei tessuti, e non confermano un effetto dimagrante farmacologico.

Non esistono studi clinici controllati che dimostrino che l’assunzione di MOTS-c riduca la massa corporea, la quantità di tessuto adiposo o il giro vita negli esseri umani. Inoltre, non è stato stabilito un effetto dimagrante clinicamente rilevante né è stato confrontato MOTS-c con le metodiche standard di trattamento dell’obesità. Pertanto, le affermazioni online relative alla perdita di peso si basano principalmente sull’estrapolazione di risultati animali o su rapporti aneddotici.

Qual è la dose raccomandata di MOTS-c?

Non esiste una dose approvata o raccomandata per l'uso di MOTS-c negli esseri umani. Nessuno degli enti regolatori menzionati nell'articolo, tra cui FDA, EMA e MHRA, ha stabilito delle linee guida ufficiali per l'uso di questo peptide.

Le dosi e i livelli di concentrazione riportati negli studi sono sperimentali e riguardano modelli animali o colture cellulari specifici. Nei roditori, il MOTS-c è stato spesso studiato con dosi comprese tra circa 5 e 20 mg/kg di peso corporeo, a seconda del modello di malattia e del periodo dell’esperimento. In studi in vitro sono stati utilizzati livelli da nanomole a micromole.

Queste valenze non possono essere trasferite direttamente agli esseri umani.

Non sono disponibili dati farmacocinetiche negli esseri umani che stabiliscano l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione di MOTS-c. Non è stata definita una dose iniziale sicura, una dose massima tollerata, la frequenza di somministrazione o il periodo di durata della terapia. Pertanto, i protocolli di dosaggio pubblicati su Internet non hanno una sufficiente base clinica.

Esiste una tabella di dosaggio MOTS-c?

No. Non esiste una tabella di dosaggio standardizzata, approvata da parte della medicina, né una tabella di dosaggio basata su studi clinici per MOTS-c.

Le tabelle disponibili su Internet sono non ufficiali e di natura speculativa. Non si basano su studi farmacocinettici, tossicologici adeguati, studi di dose-risposta o su linee guida cliniche per l'uomo.

Spesso utilizzano dati provenienti da esperimenti su animali, senza tener conto adeguatamente delle differenze tra specie, dei margini di sicurezza e dei requisiti normativi.

L'uso di tali tabelle per la somministrazione autonoma del peptide è associato a un rischio sconosciuto, poiché la sicurezza e l'efficacia di MOTS-c nei soggetti umani non sono state stabilite.

Come viene somministrato il MOTS-c negli studi scientifici?

Nella maggior parte degli esperimenti in vivo, il MOTS-c veniva somministrato per via endovenosa, più comunemente intraperitoneale (IP) o endovenosa (IV).

Negli studi relativi al sistema nervoso centrale sono stati utilizzati anche i dosaggi endolinfatici o endomorali per garantire un accesso diretto del peptide alla sostanza nervosa.

Questi mezzi di somministrazione sono stati selezionati in base alle proprietà del peptide, tra cui la suscettibilità alla degradazione nel tratto gastrointestinale e la necessità di controllare la sua disponibilità biologica.

La somministrazione endovenosa consente ai ricercatori di controllare più accuratamente l'esposizione e il tempo di attività, cosa che non è possibile con la somministrazione orale di MOTS-c non modificato.

Le procedure descritte riguardano le condizioni di laboratorio e non le raccomandazioni per l'uso negli esseri umani.

Il MOTS-c può essere assunto per via orale?

Il MOTS-c non modificato presenta una bassa disponibilità biologica dopo somministrazione orale e non è considerato una sostanza appropriata per tale modalità di somministrazione.

Gli studi indicano che il peptido subisce una rapida degradazione enzimatica nel tratto gastrointestinale, il che limita la sua assorbimento nel flusso sanguigno sistemico.

Per risolvere questo problema, i ricercatori hanno studiato analoghi modificati del MOTS-c, tra cui forme con una maggiore capacità di penetrazione attraverso le membrane cellulari e strutture peptidiche che migliorano la stabilità e l’assorbimento dalle cellule.

Questi sistemi restano tuttavia sperimentali, non sono stati adeguatamente testati in persone e non sono approvati per l'uso clinico o commerciale.

Attualmente, l'assunzione orale di MOTS-c non è una procedura con una comprovata efficacia.

Qual è l'emivita di MOTS-c?

I dati sperimentali disponibili suggeriscono che MOTS-c possa avere un periodo biologico di semivida relativamente breve.

Gli studi sugli animali indicano un rapido eliminazione del peptide, che in alcuni esperimenti ha richiesto dosaggi ripetuti per mantenere gli effetti osservati.

Inoltre, il livello naturale di MOTS-c aumenta temporaneamente durante lo stress metabolico o l'esercizio fisico e poi diminuisce. Ciò è conforme alla caratteristica di una molecola di segnalazione di breve durata.

Non è stato tuttavia stabilito un periodo di semivida preciso per il MOTS-c nell'uomo, poiché non sono stati condotti studi farmacocinettici adeguati.

Il tempo di azione, la velocità di eliminazione e il profilo di esposizione nell'uomo rimangono sconosciuti.

Il MOTS-c è utilizzato nel bodybuilding?

Il MOTS-c viene spesso menzionato nelle comunità culturali e sportive, principalmente in relazione alla resistenza, alla performance metabolica e al metabolismo dei grassi.

Questi discorsi, tuttavia, hanno carattere speculativo e si basano soprattutto su studi animali o su rapporti soggettivi degli utenti.

MOTS-c non è un farmaco approvato per migliorare la performance sportiva.

Non ci sono studi clinici in esseri umani che confermino che l'assunzione di questo peptide aumenti la massa muscolare, l'ipertrofia, la forza massima o i risultati sportivi.

Le affermazioni che associano il MOTS-c a un miglioramento dei risultati sportivi non sono attualmente sufficientemente supportate da prove cliniche.

Il MOTS-c causa effetti collaterali?

In modelli animali, il MOTS-c è stato generalmente descritto come relativamente ben tollerato.

Durante gli esperimenti di breve durata non sono stati osservati effetti tossici evidenti sui vari organi, variazioni significative della pressione arteriosa o cambiamenti persistenti e non reversibili nei marcatori funzionali del fegato e delle vie renali.

Tuttavia, la mancanza di dati adeguati sulla sicurezza negli esseri umani è un importante limite.

Non esistono studi di sicurezza a lungo termine, studi sull'esposizione cronica né una valutazione adeguata della tossicità riproduttiva, dell'attività cancerogena o dell'interazione MOTS-c con i farmaci negli esseri umani.

La mancanza di segnalazioni di effetti indesiderati negli studi preclinici non implica sicurezza nell'uso nell'uomo. Il rischio a lungo termine rimane sconosciuto.

L'acquisto di MOTS-c è legale?

Il MOTS-c è più comunemente offerto come peptido sperimentale, etichettato come „non adatto all’uso nell’uomo” o „esclusivamente per uso scientifico”.

Il suo status legale dipende dal paese, dalla destinazione dichiarata del prodotto e dal modo in cui viene commercializzato.

MOTS-c non è approvato come medicinale o integratore alimentare destinato all'uso negli esseri umani nelle giurisdizioni in questione.

Il possesso di materiale per scopi di ricerca può essere legale in determinate regioni, tuttavia la vendita o l'uso di MOTS-c per consumo umano non rientra nei limiti delle applicazioni approvate.

Sono presenti ulteriori informazioni sull'ulteriore distinzione tra sostanze sperimentali e prodotti medicinali autorizzati negli articoli seguenti. Sono legali i peptidi? e Medicinali peptidici approvati.

Come si differenzia MOTS-c da NAD+?

MOTS-c e NAD+ sono legate al funzionamento dei mitocondri, ma appartengono a classi completamente diverse di molecole.

NAD+ è un coenzima metabolico prodotto nelle vie metaboliche associate alla vitamina B3. Parte direttamente nelle reazioni ossidoreducenti e nei processi di trasferimento di energia.

Invece, il MOTS-c è un peptido segnale codificato dall’DNA mitocondriale.

Funziona come una mitocina che ricorda un ormone e partecipa alla regolazione dell'espressione genica, alle risposte allo stress e all'adattamento metabolico.

I precursori della NAD+ sono legalmente disponibili come integratori alimentari in molti paesi, mentre il MOTS-c non è approvato per l’uso alimentare né per l’uso medico.

Le loro funzioni biologiche possono essere complementari, ma non sono intercambiabili.

Il MOTS-c è approvato per uso medico?

No. MOTS-c rimane oggetto di studi preclinici e traslazionali.

Non è approvato per la diagnosi, la prevenzione o il trattamento di alcuna malattia e non è incluso come metodo di trattamento nelle linee guida della pratica clinica.

Tutti gli utilizzi trattati hanno carattere sperimentale.

Chi dovrebbe evitare MOTS-c?

Poiché il MOTS-c è un peptido sperimentale senza un utilizzo approvato nell’uomo, non dovrebbe essere utilizzato da solo.

È particolarmente importante non avere dati sulla sicurezza in donne in gravidanza e in allattamento, persone con malattie croniche e pazienti che assumono farmaci da prescrizione.

I peptidi sperimentali devono essere studiati esclusivamente in condizioni scientifiche adeguatamente controllate e non devono essere utilizzati per uso personale.

Sintesi

MOTS-c è un peptide di origine mitocondriale composto da 16 amminoacidi, studiato per la sua funzione nella segnalazione metabolica, nella comunicazione tra mitocondri e il nucleo cellulare, nell’adattamento allo stress e nella risposta delle cellule ai danni.

Le ricerche trattate nell’articolo riguardano la diabetologia, la biologia muscolare, le lesioni cardiovascolari e polmonari, l’infiammazione, i modelli neurologici, le malattie epatiche e altre aree sperimentali di ricerca.

In molti dei risultati si ripetono i percorsi AMPK, Nrf2, CK2 e altri meccanismi di segnalazione dipendenti dal tipo di tessuto. Tuttavia, il loro significato varia a seconda del modello e dell'effetto analizzato.

È fondamentale distinguere tra il fondamento biologico dell’azione e le prove cliniche.

Molti degli effetti descritti derivano da esperimenti di laboratorio o da modelli animali controllati, mentre i dati relativi all'uomo sono spesso di natura osservativa o riguardano biomarcatori.

Questi risultati non confermano che l'assunzione di MOTS-c abbia gli stessi effetti negli esseri umani.

Rimangono irrisolti i quesiti relativi alla farmacocinetica, alla sicurezza a lungo termine, all'efficacia clinica, alla qualità dei prodotti e allo status normativo del MOTS-c.

Disclaimer

L'articolo ha carattere scientifico e educativo. Non costituisce una consulenza medica né una raccomandazione per l'uso di MOTS-c nell'ambito di somministrazione autonoma, integrazione alimentare, trattamento di malattie, dimagrimento o miglioramento della performance sportiva.

Le descrizioni dei metodi sperimentali di somministrazione, delle dosi e dei meccanismi molecolari servono a presentare fedelmente i risultati delle ricerche scientifiche. Non sono istruzioni per l'uso di MOTS-c negli esseri umani.

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