MOTS-c: um peptídeo de origem mitocondrial, mecanismos de ação e evidências científicas

Observação sobre as evidências científicas: O artigo apresenta os resultados de estudos experimentais e observacionais. A maioria dos dados sobre o efeito do MOTS-c deriva de estudos celulares e animais. As dependências observadas em humanos não confirmam a eficácia terapêutica nem a segurança do uso desse peptídeo. As doses e concentrações experimentais foram apresentadas apenas como parte do relato dos estudos, e não como instruções de uso para humanos.

O MOTS-c (Mitochondrial ORF do tipo C do rRNA 12S) é um peptídeo de origem mitocondrial relativamente pouco caracterizado. É composto por 16 aminoácidos e a informação sobre a sua estrutura está registrada no região 12S rRNA do genoma mitocondrial [1]. Em condições fisiológicas normais, o MOTS-c está principalmente presente nos mitocondrions. No entanto, em resposta a estresses metabólicos, ele pode deslocar-se para o núcleo celular, onde influencia a expressão de genes responsáveis pela manutenção da homeostase celular [1].

Embora a informação genética referente ao MOTS-c esteja presente no DNA mitocondrial, o próprio peptídeo é sintetizado na citoplasmática, e não nas mitocôndrias [1]. Isso se deve às diferenças entre o código genético mitocondrial e citoplasmático, que permitem a exportação do transcrito poliadenilado do MOTS-c para a citoplasmática e sua tradução. A sequência de aminoácidos do MOTS-c, especialmente as primeiras 11 restrições de aminoácido, apresenta um alto grau de conservação evolutiva em diferentes espécies [1].

O MOTS-c foi identificado durante estudos sobre os sinais mitocondriais envolvidos na regulação do metabolismo. Experiências subsequentes demonstraram a sua participação na regulação do metabolismo da glicose e da sensibilidade à insulina, principalmente através de vias sinalizadoras dependentes da cinase de proteína ativada pelo AMP (AMPK) [1].

Também foi observado que a concentração de MOTS-c no sangue pode variar dependendo da idade, do estado metabólico e das características da população estudada. Isso sugere que o peptídeo pode participar de uma regulação mais ampla do metabolismo de todo o organismo.

O papel metabólico e protetor do MOTS-c na diabetes e no estresse metabólico

Os estudos experimentais analisaram o potencial papel do MOTS-c no metabolismo energético e na resposta do organismo ao estresse metabólico. Em diferentes modelos celulares e animais, observou-se uma melhoria no uso da glicose, um aumento na sensibilidade à insulina e mudanças favoráveis no metabolismo lipídico. Em algumas partes dos experimentos, também foi observado um limite no aumento de massa corporal e danos nos tecidos.

Os efeitos observados não se limitaram à regulação do metabolismo. Também afetaram o coração, o fígado, o pâncreas, o sistema nervoso e a resposta imunológica, especialmente em modelos de diabetes e em alterações associadas ao envelhecimento.

No nível molecular, o MOTS-c atua nos circuitos responsáveis pela detecção da disponibilidade de energia e pela resposta ao estresse celular. Esses mecanismos podem ajudar as células a se adaptarem ao excesso de nutrientes, ao estresse oxidativo e ao estado inflamatório.

Em conjunto, os resultados dos estudos indicam que o MOTS-c pode participar na regulação da resistência metabólica do organismo e provocar algumas respostas biológicas semelhantes às adaptações observadas durante a atividade física. No entanto, isso não significa que esse efeito tenha sido confirmado clinicamente em humanos.

Lee e colaboradores (2015): identificação de MOTS-c e regulação do metabolismo

Lee e colaboradores (2015) identificaram o MOTS-c como um pequeno peptídeo codificado pelo DNA mitocondrial [2]. Ele consiste em 16 aminoácidos e sua sequência está registrada no RNA mitocondrial.

Os cientistas examinaram o efeito do MOTS-c em células musculares e em ratos expostos a estresse relacionado ao envelhecimento e a uma dieta rica em gordura.

Nos músculos, o MOTS-c limitava a atividade de determinados circuitos metabólicos e ativava a AMPK — um enzima que desempenha a função de um sensor de energia celular e que ajuda a regular o uso da glicose.

Em ratos, o MOTS-c impediu o desenvolvimento de resistência à insulina associada ao envelhecimento e a uma dieta rica em gordura. Os animais que receberam o peptídeo apresentaram uma menor ganho de peso e uma menor acumulação de tecido adiposo. Além disso, demonstraram uma melhoria na regulação da glicemia e uma maior flexibilidade metabólica, ou seja, a capacidade do organismo de adaptar a forma como obtém energia às condições atuais.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode contribuir para o suporte do metabolismo normal através da regulação dos processos energéticos que ocorrem principalmente nos músculos.

Yin e col. (2022): MOTS-c no modelo da diabetes gestacional

Yin e colaboradores (2022) avaliaram o efeito do MOTS-c na diabetes gestacional, um distúrbio caracterizado por um aumento do nível de glicose no sangue durante a gravidez [3].

Os pesquisadores utilizaram ratas gestantes alimentadas com uma dieta rica em gordura, às quais adicionalmente foi induzido estresse químico leve para reproduzir as características da doença. O MOTS-c foi administrado diariamente durante todo o período da gestação.

Foi observado um declínio nos níveis de glicose em jejum e uma redução do nível de insulina no sangue. Além disso, a sensibilidade à insulina também melhorou.

Em experiências com células musculares, o MOTS-c aumentou a absorção de glicose, facilitando a sua passagem para o interior das células. O peptídeo também limitou os danos nos tecidos pancreáticos que produzem insulina e ajudou a manter a capacidade destes tecidos de secretar esse hormônio.

Além disso, foram observados resultados mais favoráveis na gravidez. Nas espécies que receberam MOTS-c, houve menos ocorrência de aumento excessivo do peso das fêmeas e a mortalidade neonatal foi menor.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode influenciar tanto o metabolismo da mãe quanto o desenvolvimento fetal em um modelo experimental de diabetes gestacional. No entanto, não constituem evidência de segurança ou eficácia do uso do peptídeo em mulheres grávidas.

Kim e col. (2018): transferência de MOTS-c para a célula-cérebro

Kim e colaboradores (2018) estudaram a ação do MOTS-c dentro das células durante o estresse metabólico [4].

Quando a disponibilidade de glicose ou outros nutrientes era limitada, o MOTS-c deslocava-se dos mitocôndrios para a membrana nuclear, onde a atividade dos genes é regulada.

Este processo dependia da ativação da AMPK.

Ao chegar ao núcleo do MOTS-c, ele influenciou a expressão de genes relacionados ao metabolismo, adaptação ao estresse e proteção antioxidante.

O peptídeo também interage com o NRF2 — um regulador importante dos mecanismos de defesa da célula contra danos oxidativos.

O MOTS-c participou no ativação de programas genéticos que ajudam as células a lidar com o estresse metabólico e oxidativo.

Os resultados indicam que o MOTS-c pode ser um elemento da comunicação direta entre as mitocôndrias e o núcleo celular, permitindo que as células se adaptem rapidamente ao déficit de energia.

Tang e col. (2023): O efeito do MOTS-c no coração em diabetes tipo 2

Tang e colaboradores (2023) analisaram o efeito do MOTS-c em ratos com diabetes tipo 2 induzido por uma dieta rica em gordura e pequenas doses de estreptozotocina [5].

Os cães receberam MOTS-c em injeções de 0,5 mg/kg de peso corporal por dia durante oito semanas. Os resultados foram comparados com os efeitos do treinamento aeróbico e da combinação de MOTS-c com exercícios.

O MOTS-c melhorou a estrutura e a função cardíaca. A análise microscópica revelou danos menores nas fibras musculares do coração e nos mitocondriais.

A melhoria do metabolismo de glicose e lipídios também foi observada.

O peptídeo reforçou os mecanismos antioxidantes do coração, aumentando a atividade da desmutase peroxidação-antioxidante e da catalase e aumentando os níveis de glutationa. Ao mesmo tempo, reduziu o nível de malonato dialdeído, um indicador de danos oxidativos.

Em nível molecular, o MOTS-c ativou os canais de sinalização AMPK e NRF2.

Os efeitos de proteção mais fortes ocorreram no grupo em que o MOTS-c foi combinado com treinamento aeróbico.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode reproduzir alguns efeitos biológicos do esforço físico e limitar os danos cardíacos associados à diabetes em um modelo animal.

Chen e col. (2025): MOTS-c e fibrose hepática associada à diabetes

Chen e colaboradores (2025) avaliaram o efeito do MOTS-c no modelo de fibrose hepática associada à diabetes tipo 2 [6].

A fibrose desenvolve-se devido a danos prolongados na estrutura hepática e ao acúmulo excessivo de componentes extracelulares da matriz, incluindo o colágeno.

Os pesquisadores utilizaram ratos com diabetes e já desenvolvido fibrose hepática. Três abordagens experimentais foram comparadas: administração de MOTS-c, treinamento aeróbico e combinação das duas intervenções.

Em ratos com diabetes, foram observados distúrbios da função hepática e uma significativa acumulação de colagénio.

O MOTS-c melhorou a estrutura da massa hepática e reduziu a fibrose. Exercícios aeróbicos apresentaram efeitos semelhantes, enquanto a combinação das duas intervenções proporcionou a melhoria mais significativa.

Nos grupos submetidos a intervenções, os índices de função hepática também melhoraram.

No nível molecular, o MOTS-c ativou o caminho Keap1–Nrf2, que reforça os mecanismos antioxidantes celulares. Isso levou a uma redução na quantidade de espécies reativas de oxigênio nas células hepáticas.

Ao mesmo tempo, o peptídeo inibiu o caminho TGF-β1–Smad2/3, envolvido no processo de formação da tecelagem fibrosa.

Estudos celulares confirmaram essas observações. O aumento do nível de MOTS-c intensificou a expressão de genes antioxidantes e reduziu a atividade de genes relacionados ao fibrose. A inibição do MOTS-c anulou esses efeitos.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode limitar a fibrose hepática na diabetes, fortalecendo a proteção antioxidante e inibindo os processos que levam à formação de cicatrizes. Esses mecanismos lembravam parcialmente o efeito do treinamento aeróbico.

Pham e col. (2025): Metabolismo energético do coração

Pham e colaboradores (2025) avaliaram se o MOTS-c poderia melhorar a produção de energia no coração de ratos com diabetes tipo 2 [7].

A diabetes foi induzida por uma dieta rica em gordura combinada com pequenas doses de estreptozotocina. Em seguida, os animais receberam injeções diárias de MOTS-c em uma dose de 15 mg/kg de peso corporal durante três semanas.

Em ratos com diabetes que não receberam o peptídeo, foram observados níveis elevados de glicose no sangue, distúrbios do seu metabolismo e hipertrofia do miocárdio.

As mitocôndrias dos músculos cardíacos apresentaram uma capacidade reduzida de utilizar o oxigênio durante a produção de energia, o que indicou uma menor eficiência metabólica.

A administração de MOTS-c reduziu os níveis de glicose no jejum e limitou o aumento do tamanho do coração.

A nível celular, observou-se uma melhoria na respiração mitocondrial e no uso do oxigênio.

O peptídeo também limitava a degradação da ATP em condições de deficiência de oxigênio, ajudando a manter as reservas energéticas celulares.

O nível das formas reativas de oxigênio aumentou ligeiramente, mas permaneceu dentro do intervalo interpretado pelos pesquisadores como a resposta adaptativa correta.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode melhorar a eficiência das mitocôndrias e o metabolismo energético do coração em um modelo animal de diabetes tipo 2.

Kim e col. (2019): alterações nos metabolitos circulantes no sangue

Kim e colaboradores (2019) analisaram o efeito do MOTS-c sobre os índices metabólicos presentes no sangue de ratos com obesidade induzida por dieta [8].

Os ratos receberam MOTS-c por injeção e, em seguida, os metabolitos do plasma foram analisados através de um amplo estudo de triagem, sem restringir previamente a análise a determinados compostos.

O MOTS-c reduziu a atividade de vários circuitos metabólicos que geralmente são intensificados na obesidade e na diabetes.

Isto dizia respeito, entre outros, ao metabolismo dos esfingolipídios, dos monoacilogliceróis e dos dicarbocianatos.

Estas rotas estão associadas à acumulação de gordura e ao estresse metabólico.

Ao mesmo tempo, o MOTS-c aumentou a degradação dos ácidos graxos, limitou a deposição de lipídios e melhorou a sensibilidade à insulina. Além disso, foi observada uma melhor regulação do nível de glicose no sangue.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode alterar o perfil de metabolitos circulantes no sangue de forma a favorecer uma utilização mais eficiente da energia e uma melhor resposta à insulina, o que, no modelo estudado, limitou os danos metabólicos associados à obesidade.

Yang e col. (2021): interação entre MOTS-c e atividade física

Yang e colaboradores (2021) examinaram como o MOTS-c e a atividade física colaboram na regulação do metabolismo da glicose [9].

Uma atenção especial foi dedicada ao caminho AMPK–PGC-1α, que participa no controle da produção de energia nos músculos e na formação de novas mitocôndrias.

Em experiências com células musculares, a inibição da AMPK levou a uma redução nos níveis de PGC-1α e MOTS-c.

A redução do nível de PGC-1α também restringiu a expressão de MOTS-c.

Por sua vez, o aumento do nível de PGC-1α ou a adição do MOTS-c recombinante aumentava o nível de MOTS-c endógeno, indicando a existência de uma correlação positiva.

Em ratos obesos, o nível de MOTS-c nos músculos e no sangue foi reduzido.

O treino na esteira restaurou o nível de MOTS-c e aumentou a atividade de PGC-1α, GLUT4 e a sinalização AMPK.

Estas alterações foram acompanhadas de uma melhoria na sensibilidade à insulina e no metabolismo da glicose.

Os resultados indicam que o MOTS-c e a atividade física podem reforçar mutuamente seu efeito através de um caminho comum que regula a economia energética. Isso constitui a base para futuros estudos sobre sua importância na resistência à insulina e na saúde metabólica.

Wu e col. (2025): cardiomiopatia associada à diabetes tipo 1

Wu e colaboradores (2025) avaliaram se o MOTS-c pode proteger o coração no modelo de cardiomiopatia associada à diabetes tipo 1 [10].

A cardiomiopatia diabética é uma doença em que a diabetes crônica leva a alterações na estrutura e no funcionamento do músculo cardíaco.

Em ratos, a diabetes tipo 1 foi induzida com streptozotocin. Após o desenvolvimento da doença durante 12 semanas, o MOTS-c foi administrado continuamente utilizando bombas subcutâneas osmóticas.

Em ratos com diabetes, houve um aumento da cavidade cardíaca, uma diminuição da capacidade de bombeamento de sangue e uma remodelação anormal do músculo cardíaco.

A administração de MOTS-c melhorou a função cardíaca geral e o funcionamento dos tecidos.

A estrutura do músculo cardíaco foi melhor preservada e as lesões nos tecidos foram menores.

A análise microscópica revelou uma redução da fibrose e uma melhoria da integridade da massa tecidual.

Em nível molecular, a diabetes enfraqueceu a sinalização AMPK e aumentou a intensidade dos processos inflamatórios no coração.

O MOTS-c reativou o AMPK e reduziu os níveis de marcadores inflamatórios.

Os resultados sugerem que a administração prolongada de MOTS-c pode proteger o coração em um modelo animal de diabetes, melhorando a homeostase energética e reduzindo a inflamação.

Kong e col. (2021): proteção de células pancreáticas em diabetes autoimune

Kong e colaboradores (2021) avaliaram se o MOTS-c pode proteger as células da glândula pancreática que produzem insulina contra danos no decorrer da diabetes autoimune [11].

Utilizaram-se camundongos NOD, um modelo animal de diabetes tipo 1 que se desenvolve devido a um ataque do sistema imunológico contra as células da glândula pancreática.

A administração de MOTS-c retardou ou preveniu o aumento da concentração de glicose no sangue.

A análise de tecido pancreático revelou um fluxo de células imunitárias muito menor para as ilhas que produzem insulina. Isso indicou uma redução dos danos autoimunes.

Em experiências que incluíram a transferência de células imunitárias T obtidas de ratas que receberam MOTS-c, estas células produziram diabetes com menor frequência após a transferência para ratas com deficiência imunológica.

Isso indicava que o MOTS-c alterava diretamente a atividade dos linfócitos T.

Análises posteriores demonstraram que o peptídeo influenciou a ativação e o metabolismo destas células através da regulação do caminho TCR–mTORC1, responsável pelo controlo da sua atividade e da utilização de energia.

O MOTS-c ajudou os linfócitos T a lidar com o estresse metabólico e a limitar a sua ativação excessiva.

Em amostras de sangue de pessoas com diabetes tipo 1, foram detectados níveis mais baixos de MOTS-c do que em pessoas saudáveis.

Em estudos laboratoriais, o peptídeo também limitou a ativação de linfócitos T humanos em condições de estresse.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode proteger as células da pâncreas ao limitar respostas imunológicas prejudiciais. Além disso, indicam a necessidade de estudos adicionais sobre seu potencial significado na diabetes autoimune.

Fu e col. (2024): estresse oxidativo e inflamação do miocárdio

Fu e colaboradores (2024) avaliaram se o MOTS-c pode reduzir os danos cardíacos causados por inflamação e estresse oxidativo associados à diabetes [12].

A diabetes foi induzida em ratos com uma dieta rica em açúcar e gordura, seguida de pequenas doses de estreptozotocina.

Os animais receberam MOTS-c por injeção, em doses de 0,5 mg/kg de peso corporal por dia durante oito semanas.

Em ratos com diabetes, foi observada uma concentração elevada de produtos metabólicos prejudiciais, uma expressão aumentada de TXNIP e uma ativação do NLRP3 inflamato, que desempenha um papel importante no desenvolvimento da inflamação.

A administração de MOTS-c reduziu o estresse oxidativo e diminuiu os níveis de TXNIP e NLRP3 na membrana cardíaca.

O estado inflamatório do miocárdio foi menos intenso e a estrutura da massa muscular melhorou em comparação com os ratos diabéticos que não receberam o peptídeo.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode proteger o coração em diabetes ao inibir um importante caminho inflamatório ativado pelo estresse oxidativo.

Lu e col. (2019): metabolismo após a perda de estrogénios

Lu e colaboradores (2019) avaliaram o MOTS-c no modelo de deterioração metabólica associada à menopausa, provocada pela deficiência de estrogénios [13].

Os ovários das ratas foram removidos, o que levou a um aumento de peso, um acúmulo de tecido adiposo, um agravamento da inflamação e o desenvolvimento de resistência à insulina.

A administração de MOTS-c prevenia o aumento excessivo de peso e ajudava a manter a sensibilidade à insulina.

O peptídeo aumentou a atividade da massa gorda, que participa na queima de substratos energéticos e na produção de calor.

Isso levou ao aumento do consumo total de energia.

Na massa adiposa branca, o MOTS-c limitava a armazenagem de gordura e o influxo de células imunitárias, reduzindo a intensidade da inflamação.

O nível de ácidos graxos no sangue também diminuiu e a quantidade de gordura acumulada na hepatite foi menor.

Em nível molecular, o MOTS-c ativou AMPK, um regulador importante do metabolismo energético e lipídico.

O bloqueio da AMPK limitou os efeitos benéficos observados após a administração de MOTS-c, confirmando a importância fundamental deste caminho.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode contribuir para manter a função adequada da massa adiposa e para reduzir os distúrbios metabólicos associados à deficiência de estrogénios.

Li e col. (2022): o efeito do MOTS-c e os efeitos do treinamento aeróbico

Li e colaboradores (2022) analisaram o efeito do MOTS-c na doença cardíaca associada à diabetes e verificaram se os efeitos observados eram semelhantes ao efeito do treinamento aeróbico [14].

Utilizaram-se ratos com diabetes tipo 2 induzido por uma dieta rica em gordura e açúcar, juntamente com pequenas doses de estreptozotocina.

Os animais receberam MOTS-c ou foram submetidos a um treinamento aeróbico. Posteriormente, a estrutura e a atividade cardíaca e a expressão de genes foram avaliados.

Em ratos com diabetes, foi constatada uma diminuição na função cardíaca e uma remodelação anormal do músculo cardíaco.

Tanto o MOTS-c quanto os exercícios físicos melhoraram significativamente a estrutura do coração e restauraram sua capacidade de bombear sangue.

A dilatação das paredes das células diminuiu, o aumento da cavidade cardíaca e a fraqueza do tônus cardíaco também diminuíram.

A análise da expressão genética revelou que o MOTS-c reproduzia muitas das respostas moleculares associadas ao esforço físico.

Eles incluíam a redução do estado inflamatório, a diminuição da morte das células cardíacas, um aumento na formação de novos vasos sanguíneos e uma melhoria na migração e crescimento das células endoteliais que revestem os vasos sanguíneos.

O mais importante é que o MOTS-c ativou o caminho sinalizador NRG1–ErbB4, que participa no reparo e regeneração das células cardíacas e no suporte à saúde das artérias.

Em conjunto, os resultados sugerem que o MOTS-c pode melhorar a função cardíaca em diabetes, através da ativação de alguns mecanismos de proteção que também são ativados durante o treino aeróbico.

Figura 1. O efeito metabólico e protetor do MOTS-c na diabetes e no estresse metabólico (com base em estudos em animais).

Wang e col. (2023): regeneração do miocárdio e função mitocondrial

Wang e colaboradores (2023) avaliaram se o MOTS-c pode reduzir os danos cardíacos e melhorar o funcionamento do coração em ratos com diabetes [15].

A diabetes foi provocada por uma dieta rica em açúcar e gordura, combinada com a streptozotocina. Isso levou ao dano aos mitocondriais, à morte celular aumentada e a distúrbios no tônus e relaxamento do músculo cardíaco.

Os cães receberam MOTS-c durante oito semanas. Após o término do experimento, foi observada uma melhoria na estrutura e na integridade dos mitocondriais nas células cardíacas. Simultaneamente, a função contrátil e relaxante foi significativamente melhorada.

A sequenciamento de genes revelou que o MOTS-c influenciou a atividade de 47 genes relacionados com danos ao coração no curso da diabetes. Essas alterações afetaram a regulação do estado inflamatório, a formação de vasos sanguíneos, o metabolismo dos lipídios e a sobrevivência das células.

Em nível molecular, o MOTS-c limitou a morte das células musculares cardíacas através da redução do nível de CCN1 e da inibição do caminho ERK1/2. Isso levou à diminuição da atividade de EGR1, um regulador genético envolvido na remodelação negativa do coração.

Os resultados indicam que o MOTS-c pode limitar os danos no miocárdio e ajudar a manter sua função normal, reduzindo a morte celular e melhorando o funcionamento dos mitocondriais em um modelo animal de diabetes.

Kong e colaboradores (2025): envelhecimento das células da glândula pancreática

Kong e colaboradores (2025) analisaram se o MOTS-c pode limitar a deterioração das funções celulares das células pancreáticas que produzem insulina, que desempenham um papel importante no desenvolvimento da diabetes [16].

O estudo incluiu ratos velhos, ratos com resistência à insulina e modelos de diabetes autoimune.

Em todos os modelos, o envelhecimento e o desenvolvimento da doença estavam associados a uma diminuição significativa do nível de MOTS-c nas ilhas pancreáticas.

Quando as células do pâncreas envelhecidas foram expostas ao MOTS-c, os índices de envelhecimento celular diminuíram e a atividade genética deslocou-se em direção a padrões característicos de um estado metabólico mais favorável.

Em animais vivos, o MOTS-c melhorou a secreção de insulina e a tolerância à glicose tanto em modelos de resistência à insulina quanto em diabetes autoimunitário.

O que é importante é que o peptídeo limitou consistentemente os marcadores de envelhecimento celular e ajudou a manter a estrutura e a função das células produtoras de insulina.

Em amostras provenientes de pessoas, constatou-se que as pessoas com diabetes tipo 2 apresentavam concentrações de MOTS-c na corrente sanguínea significativamente mais baixas do que as pessoas saudáveis.

Em conjunto, os resultados sugerem que o MOTS-c pode limitar os processos de envelhecimento das células pancreáticas e ajudar a manter a sua capacidade de produzir insulina. No entanto, não provam que a administração do peptídeo retarde o desenvolvimento da diabetes em humanos.

Xu e col. (2024): Neuropatia diabética dolorosa

Xu e colaboradores (2024) examinaram se o MOTS-c pode influenciar a neuropatia diabética dolorosa, ou seja, a complicação frequente e dolorosa da diabetes associada à lesão dos nervos [17].

Em ratos com diabetes causado por estreptozotocina, o nível natural de MOTS-c diminuiu significativamente tanto na corrente sanguínea quanto no cérebro.

Os animais apresentaram níveis elevados de glicose, perda de massa corporal e maior sensibilidade à dor, incluindo ao toque leve e à temperatura elevada.

Após a administração de MOTS-c, a glicemia melhorou, a massa corporal estabilizou-se e a sensibilidade aos estímulos dolorosos diminuiu significativamente.

No entanto, bloquear o caminho AMPK eliminou esses efeitos, indicando sua importância fundamental.

Em nível molecular, o MOTS-c aumentou a atividade de AMPK e PGC-1α no núcleo espinhal. Isso favoreceu a regeneração de mitocôndrias, limitou a ativação excessiva das células imunitárias na teia nervosa e reduziu os sinais inflamatórios.

Como resultado, foi observado um menor aumento da inflamação da massa nervosa e da sinalização de dor.

Os resultados indicam que o MOTS-c pode reduzir os sintomas dolorosos da neuropatia diabética em modelos animais através da melhoria da função mitocondrial, da redução da inflamação e da regulação do metabolismo energético. Entretanto, permanece a questão de até que ponto essas alterações são independentes das mudanças nos comportamentos associados à dor.

MOTS-c na proteção muscular, regeneração tecidual e adaptação ao esforço físico

Os estudos analisaram o potencial papel do MOTS-c no aumento da massa muscular, na reparação das células e no ajuste do organismo ao estresse e à atividade física.

Os resultados de estudos observacionais em humanos, experiências celulares e experimentos em animais sugerem que o MOTS-c pode limitar a perda muscular, melhorar suas propriedades e ajudar a manter a força em condições de obesidade, imobilidade, envelhecimento e estresse metabólico.

Além dos músculos, o peptídeo também foi estudado em relação à reparação das membranas celulares, manutenção da estrutura das ossas, funcionamento dos vasos sanguíneos e adaptação do coração.

Nesses processos, participam os caminhos relacionados que regulam o metabolismo energético, a sobrevivência das células e a resposta ao estresse.

Kumagai e colaboradores (2021): MOTS-c e perda de massa muscular

Kumagai e colaboradores (2021) avaliaram o efeito do MOTS-c na perda de massa muscular associada à obesidade, resistência à insulina e estresse metabólico [18].

Os cientistas combinaram a análise de dados provenientes de humanos com experiências em células e animais.

Em humanos, níveis mais elevados de MOTS-c no sangue estavam associados a níveis mais baixos de miostatina — uma proteína que reduz o crescimento muscular e favorece a sua perda.

Nos tecidos musculares expostos aos ácidos graxos MOTS-c impediu a diminuição de seu tamanho e ajudou a manter a estrutura adequada.

Da mesma forma, em ratos com obesidade provocada por uma dieta rica em peptídeos, o composto diminuiu o nível de miostatina no sangue e melhorou os indicadores relacionados com a atividade muscular.

No nível molecular, o MOTS-c ativou um caminho sinalizador que inclui CK2, PTEN, mTORC2 e AKT.

Como consequência, a atividade da FOXO1, um regulador da expressão gênica envolvido nos processos de perda muscular, foi impedida.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode proteger os músculos ao limitar a sinalização miostatina e inibir os mecanismos que levam à degradação da massa muscular durante o estresse metabólico.

Kumagai e col. (2024): CK2 como alvo molecular direto do MOTS-c

Continuando com estudos anteriores, Kumagai e colaboradores (2024) identificaram um alvo molecular direto através do qual o MOTS-c pode proteger os músculos [19].

Em testes bioquímicos, foi demonstrado que o MOTS-c se liga fisicamente à CK2 e ativa esse enzima, que participa na regulação da sobrevivência celular e do metabolismo.

Em ratos, a administração sistêmica de MOTS-c prevenia a atrofia muscular e aumentava a absorção de glicose pela massa muscular.

Quando a atividade da CK2 foi bloqueada, a maioria desses efeitos desapareceu. Isso indicou que a ativação da CK2 é importante para o funcionamento do MOTS-c.

Curiosamente, o MOTS-c ativou o CK2 nos músculos esqueléticos, mas inibiu sua atividade na massa gorda. Isso indicou uma regulação desse enzima dependente da natureza da massa muscular.

Os pesquisadores também analisaram o variante MOTS-c, que existe naturalmente em humanos e é identificado como K14Q.

Este variante não estava associado ao CK2 nem o ativava. Também não mostrou um efeito protetor contra a perda muscular e os distúrbios metabólicos nos modelos estudados.

Os dados genéticos indicaram que os homens portadores do variante K14Q tinham maior risco de perda de massa muscular e diabetes tipo 2, especialmente na idade mais avançada e com atividade física baixa.

Os resultados corroboram a interpretação de que o CK2 é um mediador importante do efeito metabólico e protetor do MOTS-c sobre os músculos.

Jia e col. (2024): reparação de membranas celulares danificadas

Jia e colaboradores (2024) descobriram que o MOTS-c pode participar diretamente na reparação de membranas celulares danificadas, o que é importante para a saúde e a regeneração muscular [20].

Em estudos realizados em humanos, concentrações mais elevadas de MOTS-c no sangue foram associadas a uma maior quantidade de mitocôndrias e a uma maior expressão de TRIM72, uma proteína envolvida na reparação de danos nas membranas celulares musculares.

O esforço físico moderado aumentava a liberação de MOTS-c e favorecia sua migração para os locais de danificação da membrana, onde interagia com o TRIM72.

Em experiências celulares, o MOTS-c limitou os danos nas membranas causados pelo estresse mecânico.

No entanto, após a inibição de TRIM72, a função protetora desapareceu, indicando que o mecanismo de reparação depende desse proteína.

O que é importante é que esse efeito não exigia a ativação da AMPK.

O MOTS-c estava diretamente ligado ao fragmento final do TRIM72 e ajudava a mover rapidamente essa proteína para os locais de dano.

Ao mesmo tempo, o MOTS-c melhorou a reparação das membranas até mesmo em animais que não tinham TRIM72. Neste caso, este processo foi associado ao lipídio PtdIns(4,5)P₂, que suporta a fusão dos vesículas celulares.

Nos modelos de dano cardíaco, o peptídeo ajudou a manter a integridade das membranas e a melhorar a função do órgão.

Em conjunto, os resultados indicam que o MOTS-c pode suportar a reparação das membranas celulares tanto através de mecanismos dependentes de proteínas quanto através de um efeito direto com os lipídios.

Lecejewska e col. (2025): diferenças entre os tipos de fibras musculares

Lecejewski e colaboradores (2025) estudaram como o MOTS-c afeta diferentes tipos de células musculares [21].

Células musculares com metabolismo oxidativo, que utilizam mais intensamente os processos relacionados com a resistência, foram comparadas com células glicolíticas, adaptadas para a obtenção rápida de energia.

O MOTS-c foi estudado em concentrações consideradas fisiologicamente relevantes, de 10 a 100 nM.

Em células musculares oxidadas, o peptídeo aumentou a viabilidade, ativou rapidamente a sinalização ERK e promoveu a diferenciação celular, aumentando a atividade de fatores importantes responsáveis pelo desenvolvimento muscular.

Essas células utilizavam os lipídios de forma mais eficaz e acumulavam menos lipídios em condições de estresse.

Por outro lado, nas células glicolíticas MOTS-c não houve melhoria na viabilidade ou na diferenciação. Observou-se um maior acúmulo de lipídios nessas células.

O que é importante, o MOTS-c limitou a proliferação de células de ambos os tipos, o que sugeria uma função comum na regulação do crescimento celular.

Os resultados indicam que o efeito do MOTS-c depende do tipo de fibras musculares e pode favorecer particularmente o funcionamento das células oxidativas, essenciais para a resistência, a estabilidade metabólica e a resistência ao enfraquecimento muscular.

Lu e col. (2019): MOTS-c e adaptação ao frio

Lu e colaboradores (2019) examinaram se o MOTS-c pode suportar a adaptação do organismo à baixa temperatura aumentando a produção de calor na massa adiposa [22].

A exposição ao frio reduzia o nível natural de MOTS-c na corrente sanguínea, sugerindo uma diminuição da sua disponibilidade durante o estresse.

Os pesquisadores então administraram MOTS-c para verificar se poderia melhorar a tolerância ao frio.

Os animais que receberam o peptídeo toleraram melhor a baixa temperatura e apresentaram uma menor queda da temperatura corporal.

Também foi reduzido o acúmulo de gordura na hepatite, o que indicou uma melhoria na estabilidade metabólica.

Em nível celular, o MOTS-c aumentou a atividade de genes responsáveis pela produção de calor na massa adiposa.

Ele também favoreceu a transformação da massa gorda branca em uma forma mais termogênica. Este processo é conhecido como branqueamento da massa gorda.

O MOTS-c também activou a sinalização ERK. A inibição deste caminho impediu o aumento da expressão de genes termogénicos.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode reforçar a adaptação ao frio através do aumento da produção de calor na massa gorda através de um caminho dependente do ERK.

Li e col. (2025): a proteção da cartilagem na doença degenerativa das articulações

Li e colaboradores (2025) analisaram se o MOTS-c poderia proteger a cartilagem em uma doença degenerativa dos joelhos, cujo desenvolvimento está associado a inflamação, carga mecânica e distúrbios metabólicos [23].

Nos modelos celulares e em ratos, o MOTS-c melhorou o funcionamento dos mitocondriais e reduziu o estresse oxidativo nas células da cartilagem.

Como resultado, ele claramente limitou a piroptosis, ou seja, a forma inflamável de morte programada das células.

A nível molecular, o MOTS-c activou o Nrf2, o que conduziu à inibição da TXNIP e impediu a ativação do NLRP3 inflammasome — um importante regulador do estado inflamatório e das lesões da cartilagem.

O peptídeo reduziu o nível de citocinas inflamatórias e de enzimas que decompõem a cartilagem, ao mesmo tempo que favorecia a regeneração dos componentes normais da matriz extracelular.

Em ratos com osteoartrite, o MOTS-c retardava a degeneração da cartilagem e ajudava a manter a estrutura dos ossos.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode proteger os ossos ao melhorar a função dos mitocondriais, reduzir a inflamação e inibir a degradação da cartilagem.

Figura 2. Importância biológica potencial do MOTS-c em diferentes tecidos (com base em estudos em animais).

Yuan e col. (2023): aumento adaptativo do músculo cardíaco

Yuan e colaboradores (2023) examinaram se o MOTS-c pode provocar efeitos no coração semelhantes à adaptação ao esforço físico através da ativação de vias responsáveis pelo seu crescimento fisiológico [24].

Os ratos receberam MOTS-c, participaram de um treino aeróbico ou foram submetidos a ambas as intervenções. Posteriormente, a estrutura e a função cardíaca foram avaliadas em detalhes.

Ambas as intervenções aumentaram a massa do coração de forma interpretada como uma adaptação fisiológica, e não como um excesso patológico.

Os tecidos musculares do coração tornaram-se mais espessos e mais organizados.

Ao mesmo tempo, a função cardíaca melhorou. Observou-se uma atividade cardíaca mais lenta, um relaxamento mais eficaz e um contração mais forte.

O que é importante é que a pressão dentro do coração em repouso não aumentou, o que apoia a interpretação de que as mudanças foram de caráter benéfico.

Em nível molecular, MOTS-c e o treino aeróbico activaram o mesmo caminho que inclui NRG1 e ErbB4, além de reduzir a expressão de C/EBPβ.

Este perfil de sinalização favorece o crescimento fisiológico do músculo cardíaco e a melhoria da sua capacidade funcional.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode imitar alguns efeitos do treinamento aeróbico através da ativação de vias que suportam a adaptação adequada do coração.

Kumagai e col. (2024): perda de massa muscular causada pelo inmovilização

Kumagai e colaboradores (2024) avaliaram se o MOTS-c pode prevenir a perda de massa muscular causada pelo inmovilização, reproduzindo a redução da atividade observada após lesões em idosos e durante doenças crônicas [25].

Os machos de ratos foram inmovilizados durante oito dias. Durante esse período, receberam injeções diárias de MOTS-c com uma dose de 15 mg/kg de peso corporal.

Apenas o incoordenação causou a perda de cerca de 15% da massa muscular.

Por outro lado, os ratos que receberam MOTS-c perderam apenas cerca de 5% da massa muscular.

A nível molecular, o MOTS-c restabelecia os sinais importantes relacionados com o comportamento da massa muscular, incluindo a regulação das proteínas AKT e FOXO, cuja atividade é alterada durante a perda muscular.

Além disso, ele realmente diminuía os níveis de marcadores inflamatórios no sangue.

A análise da expressão genética revelou que o MOTS-c limitava a atividade de vias responsáveis pela formação e armazenamento de gordura dentro dos músculos.

Isso também foi confirmado pelo aumento menor da concentração de lipídios na massa muscular.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode proteger contra a perda muscular causada pela inatividade, através da redução da inflamação, da redução da acumulação de gordura e do restabelecimento da sinalização que favorece a manutenção da massa muscular.

Wei e col. (2020): hipoplasia de vasos sanguíneos

Wei e colaboradores (2020) avaliaram se o MOTS-c pode reduzir a oxidação dos vasos sanguíneos e proteger o coração contra danos secundários [26].

Em ratos, a hipoplasia vascular foi induzida pela administração de vitamina D₃ e nicotina. Este modelo também leva à remodelação cardíaca adversa.

Em seguida, os animais receberam MOTS-c por injeção, em doses de 5 mg/kg de peso corporal por dia, durante quatro semanas.

Foi observado um claro limite de vasoconstrição.

Em nível molecular, o MOTS-c aumentou a ativação da AMPK, uma via que apoia a homeostase metabólica e reduz a inflamação.

Ao mesmo tempo, ele reduziu a expressão do receptor da angiotensina II tipo 1 e do receptor endotelínico tipo B. Ambos os receptores participam da regulação da tensão arterial, dos processos inflamatórios e da remodelação das células.

O MOTS-c também melhorou a estrutura do coração, reduzindo as alterações secundárias causadas pela dilatação das artérias.

A pressão arterial, a frequência cardíaca e a massa corporal permaneceram estáveis, e não foram observados efeitos adversos nos parâmetros avaliados.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode proteger os vasos sanguíneos e o coração através da ativação da AMPK e da redução da sinalização vascular adversa.

Wu e col. (2023): proteção cardíaca durante a síndrome de choque séptico

Wu e colaboradores (2023) avaliaram se o MOTS-c pode proteger o coração durante a septicemia, ou seja, uma situação de infecção grave no organismo que pode levar à insuficiência cardíaca [27].

No modelo de cardiomiopatia séptica causada por toxina bacteriana MOTS-c, o estado inflamatório do miocárdio foi significativamente reduzido.

Os níveis de marcadores inflamatórios, como IL-1β, IL-4, IL-6 e TNF-α, diminuíram.

Os níveis de indicadores de dano cardíaco na corrente sanguínea também diminuíram, incluindo CK-MB e a troponina cardíaca T.

Além disso, o MOTS-c melhorou o funcionamento dos mitocôndrios, limitou o estresse oxidativo e preveniu a morte das células do miocárdio.

Em nível molecular, ele ativou os caminhos de proteção AMPK, AKT e ERK, ao mesmo tempo que inibia os caminhos inflamatórios, como JNK e STAT3.

O que é importante é que a inibição da AMPK provocou a reversão de todos os efeitos protetores do MOTS-c.

Isso indicou que a ativação da AMPK é necessária para o funcionamento do peptídeo nesse modelo.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode proteger o coração durante a sepse, através da redução do estado inflamatório, do restabelecimento da homeostase energética e da prevenção da perda de células.

Ran e col. (2021): MOTS-c e a terapia genética da distrofia muscular de Duchenne

Ran e colaboradores (2021) examinaram se o MOTS-c poderia aumentar a eficácia da terapia genética na distrofia muscular de Duchenne, uma doença grave que leva ao desaparecimento progressivo dos músculos [28].

Utilizaram-se ratos com distrofia muscular e células musculares expostas a medicamentos que utilizam o mecanismo de omissão de exons, conhecidos como PMO.

As ratas receberam MOTS-c em uma dose de 500 microgramas por dose, concomitantemente com a terapia PMO em uma dose de 12,5 mg/kg por semana durante três semanas. Em seguida, a administração foi continuada uma vez por mês durante três meses.

O MOTS-c aumentou a distribuição de glicose e a produção de energia nas células musculares, criando condições favoráveis para a absorção de PMO.

Como resultado, a atividade da distrofina nos diferentes músculos aumentava significativamente.

No cordão umbilical, o nível de distrofina aumentou até 25 vezes em comparação com o tratamento isolado com PMO.

A função muscular também melhorou e, no estudo, não foi observada toxicidade.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode funcionar como um modulador do metabolismo, aumentando a disponibilidade e a eficácia dos medicamentos nos músculos com deficiência energética. Isso justifica estudos adicionais sobre sua possível função como componente auxiliar na terapia da distrofia muscular.

Hyatt (2022): MOTS-c e treinamento de longa duração e desempenho físico

Hyatt (2022) estudou como o MOTS-c responde ao treinamento de longa duração e se uma administração individual de peptídeo pode melhorar a capacidade física [29].

Em ratos que podiam caminhar voluntariamente durante quatro a oito semanas, o nível de MOTS-c aumentava de 1,5 a 5 vezes em diferentes músculos das extremidades inferiores.

As concentrações aumentadas persistiram até seis semanas após o término do treinamento, indicando a natureza duradoura das mudanças.

O aumento do nível de MOTS-c estava intimamente relacionado com o aumento da quantidade de DNA mitocondrial. Isso sugeria que o desenvolvimento das mitocôndrias devido ao exercício também aumentava as reservas de MOTS-c.

Em experiências separadas, uma única injeção de MOTS-c com uma dose de 15 mg/kg melhorou a capacidade física de curta duração em ratos não treinados.

O tempo de corrida aumentou em 12% e a distância percorrida em 15%.

Além disso, após a corrida em direção ao chão, o MOTS-c se deslocou para as células-tronco das fibras musculares liso-contráteis, o que sugeria a sua participação na adaptação ao estresse.

Os resultados indicam que o MOTS-c pode desempenhar a função de um sinal que responde ao esforço físico, promover a resistência e o funcionamento dos mitocôndrios e ajudar a manter a resistência metabólica durante períodos de atividade reduzida.

Yan e col. (2019): proteção dos ossos contra danos causados por partículas de desgaste dos implantes

Yan e colaboradores (2019) avaliaram se o MOTS-c poderia proteger as ossas contra danos causados por partículas minúsculas produzidas durante o desgaste dos implantes articulares [30].

No modelo de rato, pequenas partículas de plástico provocaram um forte estado inflamatório e a destruição da massa óssea.

No entanto, após a administração de MOTS-c, a perda óssea foi significativamente menor e o estado inflamatório local foi reduzido.

A nível celular, o MOTS-c influenciou a sinalização na massa óssea, aumentando a relação osteoprotegérina/RANKL.

Esta mudança ajuda a reduzir a resorção óssea excessiva.

Ao mesmo tempo, o MOTS-c inibia a sinalização inflamatória nas células imunitárias presentes na massa óssea, reduzindo a ativação do NF-κB e do STAT1.

Importante é que a intensificação artificial do estresse oxidativo ou a inibição dos caminhos AMPK e PGC-1α causou a perda do efeito protetor do MOTS-c.

Os resultados sugerem que o peptídeo pode limitar a destruição óssea causada pelas partículas de desgaste dos implantes, reduzindo a inflamação e restaurando a comunicação adequada entre as células ósseas através de um caminho dependente da AMPK.

Ming e col. (2016): perda óssea associada à deficiência de estrogénios

Ming e colaboradores (2016) avaliaram se o MOTS-c pode prevenir a perda de massa óssea causada pela deficiência de estrogénios, que é um dos principais fatores de desenvolvimento da osteoporose após a menopausa [31].

Os ovários foram removidos das fêmeas de rato e, posteriormente, foram administrados injecções diárias de MOTS-c com uma dose de 5 mg/kg de peso corporal durante 12 semanas.

Como resultado, a massa e a estrutura das ossos foram melhor preservadas, o que foi confirmado através de imagens detalhadas da arquitetura óssea.

Em estudos celulares, o MOTS-c reduziu significativamente a formação de osteoclastos, ou seja, as células responsáveis pelo desintegração da massa óssea.

A nível molecular, o peptídeo aumentou a ativação da AMPK, uma via envolvida na manutenção da homeostase metabólica dos ossos e na regulação energética.

Após a inibição da AMPK, o efeito protetor do MOTS-c sobre os ossos diminuiu parcialmente.

Os resultados indicam que o MOTS-c pode limitar a perda óssea associada a deficiência de hormônios, reduzindo a resorção óssea através da ativação da AMPK.

Sidorenko e col. (2025): proteção dos músculos durante o alongamento mecânico

Sidorenko e colaboradores (2025) examinaram se o MOTS-c pode prevenir a perda de massa muscular causada por restrição mecânica, que reproduz as condições de imobilização, de repouso prolongado, de envelhecimento e de microgravidade [32].

Os machos de ratos foram submetidos a uma suspensão das extremidades posteriores durante sete dias. Durante esse período, os animais receberam injeções diárias de MOTS-c.

Em animais que não receberam o peptídeo, houve um forte enfraquecimento muscular, uma redução na proporção de fibras musculares láticas e uma perda geral da massa muscular.

Por outro lado, os ratos que receberam MOTS-c apresentaram maior força muscular e demonstraram um maior esgotamento muscular.

A análise muscular confirmou a preservação de características características das fibras láticas e a redução da perda muscular.

A nível molecular, o MOTS-c sustentava sinais importantes responsáveis pela síntese de proteínas, incluindo a fosforilação da Akt e da GSK3β, e ajudava a manter o nível de RNA ribossomal necessário para a produção de proteínas.

O peptídeo também inibiu a expressão de genes relacionados à perda muscular, como MuRF1 e Atrogin-1.

Ao mesmo tempo, ele preservou os marcadores de formação de mitocôndrias e a sinalização associada à AMPK.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode ajudar a manter o metabolismo, a estrutura e a resistência dos músculos durante períodos de atividade reduzida. Isso justifica estudos adicionais sobre seu potencial para prevenir a perda de massa muscular causada pelo inatividade.

Yuan e col. (2021): MOTS-c e o funcionamento do coração durante o treino aeróbico

Yuan e colaboradores (2021) avaliaram o efeito do MOTS-c na função cardíaca durante o exercício aeróbico [33].

É sabido que a atividade física aumenta naturalmente o nível de MOTS-c, e estudos experimentais indicam que o próprio peptídeo pode melhorar a capacidade física.

Os cientistas, portanto, testaram se a administração de MOTS-c durante o treino poderia melhorar ainda mais o funcionamento do coração.

Os ratos receberam MOTS-c concomitantemente com o treinamento aeróbico, e o ritmo cardíaco foi avaliado através de uma análise detalhada das relações entre pressão e volume.

Em animais que receberam o peptídeo, foi observada uma melhoria na capacidade mecânica do músculo cardíaco. Isso significava que o coração transformava a energia de forma mais eficiente em trabalho relacionado à bomba de sangue.

A função contrátil também melhorou, o que indicava contrações cardíacas mais fortes.

A função de relaxamento também melhorou, embora em menor grau.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode reforçar as adaptações benéficas do coração ao treino aeróbico e funcionar como um sinal mitocondrial relacionado à capacidade física.

Che e col. (2019): produção de colágeno nas células ósseas

Che e colaboradores (2019) examinaram se o MOTS-c poderia melhorar a condição das ossos através do aumento da produção de colágeno nas células osteogênicas [34].

O colágeno tipo I é o principal proteína estrutural da massa óssea, portanto sua produção é fundamental para a resistência das ossos.

Os osteoblastos humanos foram submetidos ao efeito do MOTS-c em diferentes concentrações e durante diferentes períodos de tempo.

O MOTS-c aumentou a longevidade das células de forma dependente do nível de concentração e do tempo de exposição.

Os efeitos mais fortes foram observados com uma concentração de 1,0 μM após 24 horas e 0,5 μM após 48 horas.

Além disso, o MOTS-c aumentou a expressão de genes e proteínas associadas ao colágeno tipo I, incluindo COL1A1 e COL1A2.

No nível da sinalização celular, o peptídeo activou o caminho TGF-β/SMAD, que participa na regulação da formação de ossos.

Após a inibição dos elementos-chave deste trajeto, o efeito do MOTS-c, que aumenta a produção de colágeno, diminuiu.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode contribuir para a formação de matriz óssea através da ativação de um importante caminho responsável pela formação óssea. No entanto, isso requer mais estudos sobre o seu papel na biologia da massa óssea.

Domin e col. (2023): Concentração de MOTS-c e desempenho físico em humanos

Domin e colaboradores (2023) avaliaram se o nível de MOTS-c no sangue está associado à aptidão física em adultos saudáveis [35].

Os participantes realizaram testes de salto para avaliar a força e a potência muscular, além de um teste de esforço que permite determinar a capacidade aeróbica.

Os níveis mais elevados de MOTS-c durante o repouso estavam claramente associados a uma maior força muscular, uma maior potência durante os saltos e uma maior massa muscular, especialmente na parte inferior do corpo.

No entanto, não foi observada nenhuma relação entre o nível de MOTS-c e a taxa máxima de oxigenação, que é um dos indicadores de desempenho aeróbico.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode estar mais fortemente relacionado com a força e a capacidade dos músculos para gerar potência do que com a capacidade aeróbica geral.

Por essa razão, o MOTS-c pode ser considerado como um possível biomarcador de força muscular, em vez de resistência física geral.

Deve, no entanto, ser salientado que o estudo foi de natureza observacional e não demonstrou que o aumento do nível de MOTS-c conduza a uma melhoria da força muscular em humanos.

Hu e Chen (2018): diferenciação de células progenitoras em osteoblastos

Hu e Chen (2018) examinaram se o MOTS-c pode promover a formação de ossos através do aumento da diferenciação das células progenitoras do osso em células osteogênicas [36].

Após a administração de MOTS-c, as células-tronco apresentaram uma maior deposição de componentes minerais, o que indicou um aumento na atividade relacionada à formação de ossos.

Isso foi confirmado através do aumento da coloração dos resíduos de cálcio e da atividade da fosfatase alcalina, que são indicadores do processo de formação óssea.

Além disso, o MOTS-c aumentou a expressão de genes importantes relacionados aos ossos, como Runx2, osteocalcina e ALP.

A nível molecular, o peptídeo activou o caminho TGF-β/Smad.

Quando a expressão do TGF-β1 foi inibida, o efeito do MOTS-c, que apoia a formação de ossos, diminuiu significativamente.

Os resultados indicam que o MOTS-c pode participar na regeneração óssea através da regulação da diferenciação de células progenitoras em direção a células osteogênicas.

Estas observações justificam estudos adicionais sobre seu potencial significado na osteoporose e nos processos de reparação da massa óssea.

MOTS-c como fator protetor em lesões pulmonares associadas ao estresse oxidativo e à inflamação

Em estudos experimentais, o MOTS-c foi analisado como um possível fator de proteção em lesões pulmonares causadas por hipóxia e reperfusão, inflamação, infecções, procedimentos cirúrgicos e exposição a radiação.

Em vários modelos experimentais, observou-se que o MOTS-c pode ajudar a preservar a integridade da barreira pulmonar, a limitar o estresse oxidativo e a reduzir a intensificação da inflamação e a morte celular associada à ferroptose.

A ferroptoza é uma forma de morte celular regulada pelo ferro, que é acompanhada por uma hiperperoxidação dos lipídios das membranas celulares.

Um dos principais mecanismos analisados nestes estudos é a capacidade do MOTS-c de se deslocar para o núcleo celular ou de ativar os circuitos sinalizadores que protegem as células. Estes processos podem aumentar a atividade dos mecanismos antioxidantes e contribuir para restaurar a homeostase energética.

Em estudos clínicos de natureza observacional, também foram analisados os relacionamentos entre o nível de MOTS-c no sangue e o risco de lesão pulmonar e o curso da recuperação.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode ser objeto de estudos adicionais tanto como regulador de processos de proteção quanto como possível biomarcador precoce de danos pulmonares. No entanto, isso não significa uma confirmação de sua eficácia terapêutica em humanos.

Li e col. (2025): MotS-c e lesão pulmonar causada por hipóxia e reperfusão

Li e colaboradores (2025) estudaram como o MOTS-c pode proteger os pulmões contra danos necróticos-reperfusivos, que em alguns casos conduzem a uma insuficiência respiratória aguda após cirurgias cardíacas e pulmonares [37].

A hipóxia ocorre quando o fluxo sanguíneo para a massa muscular é limitado ou interrompido. A reperfusão significa o retorno do fluxo sanguíneo, o que paradoxalmente pode causar danos adicionais associados ao estresse oxidativo e à resposta inflamatória.

Em experiências em ratos e em modelos celulares, a lesão pulmonar causou estresse oxidativo intenso e alteração na função da barreira pulmonar.

Ao mesmo tempo, as células endoteliais aumentaram a produção de seu próprio MOTS-c. Essa mudança estava associada a uma melhor conservação da estrutura dos tecidos.

Em condições de deficiência de oxigênio, que resultou em reoxidação, o MOTS-c deslocou-se para o núcleo celular através de um caminho que envolve a proteína cytoskeletal MYH9.

Este processo dependia da sinalização induzida pelo estresse oxidativo e permitia que o MOTS-c interacionasse com regiões do DNA nuclear que regulam a atividade de genes antioxidantes.

Como resultado, a expressão de genes importantes de proteção, como HMOX1 e NQO1, aumentou.

O HMOX1 codifica a oxigenase hemová 1, enquanto o NQO1 codifica o enzima envolvido nas reacções oxidação-redução. Ambos os genes desempenham um papel na resposta celular ao estresse.

A ativação desses genes aumentava a capacidade antioxidante da mucosa pulmonar e limitava os danos.

Quando o MOTS-c era administrado externamente, diminuía a intensidade da inflamação e dos danos oxidativos. A barreira pulmonar era melhor preservada e a sobrevivência dos animais aumentava.

Os pesquisadores também analisaram os dados de pacientes submetidos a cirurgias com uso de circulação extracorpórea.

Observou-se que o aumento da concentração de MOTS-c no sangue nas 24 horas após o procedimento estava fortemente associado a um menor risco de insuficiência respiratória aguda. Essa dependência apresentou um valor prognóstico mais significativo do que os marcadores padrão analisados.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode proteger a massa pulmonar ao se deslocar para o núcleo celular e fortalecer os mecanismos antioxidantes.

Ao mesmo tempo, indicam a possibilidade de futuros estudos sobre a concentração de MOTS-c como um biomarcador precoce de risco de danos pulmonares.

Zhang e col. (2025): a proteção da barreira epitelial no asma alérgico

Zhang e colaboradores (2025) analisaram se o MOTS-c poderia proteger a mucosa das vias aéreas em casos de asma alérgica, uma doença caracterizada por um estado inflamatório crônico e alterações na função da barreira mucosa [38].

Em pacientes com asma, foram observados níveis mais baixos de MOTS-c circulante do que em pessoas saudáveis.

Em seguida, os pesquisadores utilizaram ratos expostos a alergênicos provenientes de pulgas domésticas para reproduzir as características selecionadas da asma alérgica.

A administração de MOTS-c reduziu a inflamação pulmonar, o estresse oxidativo e as lesões nos tecidos.

O que é importante é que o peptídeo ajudou a restaurar o nível normal de proteínas das ligações estreitas que mantêm as células da mucosa próximas uma da outra e limitam a passagem de substâncias indesejadas através da barreira respiratória.

A melhoria do funcionamento dos mitocondriais também foi observada.

Em experimentos adicionais, foram utilizadas células epiteliais bronquiais que foram submetidas ao efeito do MOTS-c em um nível de concentração de 10 μM.

Nesses termos, o grau de morte celular e de danos oxidativos diminuiu significativamente.

No entanto, nas espécies que não possuem Nrf2, o efeito protetor do MOTS-c desaparecia.

O Nrf2 é um regulador importante da resposta antioxidante, que controla a expressão de muitos genes envolvidos na proteção das células contra o estresse.

Os resultados indicam que a ativação de Nrf2 é um elemento essencial observado neste modelo de ação do MOTS-c na barreira epitelial das vias aéreas.

O estudo sugere que o MOTS-c pode proteger o epitélio respiratório através do reforço da defesa antioxidante, da redução da morte celular e da manutenção da função adequada dos mitocondriais e da barreira epitelial.

Estas observações, no entanto, derivam principalmente de modelos experimentais e não confirmam a eficácia do MOTS-c no tratamento da asma em humanos.

Wang e col. (2025): MOTS-c e condicionamento hemodinâmico remoto

Wang e colaboradores (2025) avaliaram se o MOTS-c é um dos fatores circulantes no sangue responsáveis pelo efeito protetor do condicionamento distrital ao hipóxia [39].

O condicionamento hemodinâmico remoto consiste em restringir e restaurar o fluxo sanguíneo de forma controlada e de curto prazo em uma determinada parte do corpo. Essa técnica está sendo avaliada quanto à possibilidade de reduzir os danos aos órgãos associados à isquemia e reperfusão.

Em pacientes após transplante de pulmão, a concentração de MOTS-c diminuiu rapidamente após a ocorrência de lesão necróptica reperfusiva.

No entanto, quando o condicionamento isquémico foi aplicado antes da operação, o nível de MOTS-c circulante aumentava e a lesão pulmonar era menor.

Resultados semelhantes foram obtidos em modelos de ratos.

Tanto a condicionamento isquêmico quanto a administração direta de MOTS-c reduziram a inflamação, o vazamento de líquido pelas paredes dos vasos sanguíneos e as lesões da massa pulmonar.

O que é importante é que a administração do MOTS-c em si reproduzia os efeitos protetores observados após o condicionamento isquémico.

Em estudos mecanísticos, foi demonstrado que o MOTS-c ajudou a manter a função da barreira sináptica ao aumentar o nível de Nrf2.

Quando o Nrf2 foi bloqueado ou removido por métodos genéticos, o efeito protetor do MOTS-c desapareceu.

Os resultados indicam que o MOTS-c pode ser um sinal importante transportado pela corrente sanguínea e envolvido nas respostas de proteção induzidas pelo condicionamento isquêmico.

O peptídeo pode ajudar a manter a estabilidade do endotélio através da ativação do caminho dependente de Nrf2.

O estudo fornece evidências mecanísticas, mas isso não significa que a administração de MOTS-c constitui uma metodologia clinicamente comprovada para prevenir lesões pulmonares após transplantação.

Yin e colaboradores (2020): MOTS-c e lesão pulmonar aguda provocada por toxinas bacterianas

Yin e colaboradores (2020) avaliaram se o MOTS-c pode proteger os pulmões contra danos agudos causados por toxinas bacterianas [40].

No experimento, os ratos receberam MOTS-c por injeção, em doses de 5 mg/kg de peso corporal, duas vezes ao dia durante seis dias antes da exposição à toxina.

A administração prévia do peptídeo limitou a perda de massa corporal, o edema pulmonar e a entrada de células imunitárias envolvidas na reação inflamatória.

O MOTS-c também reduziu o nível de mediadores inflamatórios, como o TNF-α, o IL-1β e o IL-6.

Ao mesmo tempo, observou-se um aumento no nível de fatores relacionados à regulação protetora da resposta imunológica, incluindo IL-10, e um aumento na atividade de enzimas antioxidantes.

Em nível molecular, o MOTS-c ativou AMPK e SIRT1.

A AMPK participa na regulação do equilíbrio energético das células, enquanto a SIRT1 é um enzima associado à resposta ao estresse, ao metabolismo e à regulação da atividade das proteínas.

Ao mesmo tempo, o peptídeo inibiu os caminhos MAPK, NF-κB e STAT3, que podem estar envolvidos no desenvolvimento da inflamação e da lesão das células.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode limitar lesões inflamatórias graves dos pulmões através da restauração da homeostase metabólica, da redução do estresse oxidativo e do regulação da resposta imunológica excessiva.

As doses descritas neste experimento se referem exclusivamente ao modelo animal e não constituem base para a determinação da dose em humanos.

Shen e col. (2025): lesão pulmonar após cirurgias de circulação extracorpórea

Shen e colaboradores (2025) analisaram se o MOTS-c pode proteger os pulmões contra danos após operações que requerem o uso de circulação extracorpórea [41].

Em um estudo clínico envolvendo 107 pacientes que desenvolveram danos pulmonares agudos, os níveis de MOTS-c na corrente sanguínea foram significativamente mais baixos.

Esta observação sugeriu uma relação entre o baixo nível de MOTS-c e uma maior susceptibilidade a danos pulmonares.

Para compreender melhor os possíveis mecanismos, os cientistas utilizaram modelos animais e células humanas para estudar a lesão pulmonar causada pela hipóxia e reperfusão.

Quando o MOTS-c foi administrado antes da ocorrência de danos, observou-se uma redução nas alterações estruturais da massa pulmonar, do estado inflamatório e do estresse oxidativo.

A nível molecular, MOTS-c ajudou a restaurar o metabolismo energético normal das células endoteliais dos vasos pulmonares através do aumento da glicólise.

A glicólise é um processo metabólico no qual a glicose é transformada, permitindo que as células obtenham energia.

Este efeito ocorria através da ativação do caminho AMPK–HIF-1α–PFKFB3.

O HIF-1α é um regulador da resposta celular ao défice de oxigénio, enquanto o PFKFB3 participa na regulação da intensidade da glicólise.

A ativação deste caminho ajudou a manter o nível de ATP, ou seja, o principal transportador de energia nas células, e limitou a oxidação prejudicial dos lipídios.

Como resultado, o agravamento da ferroptose, ou seja, da forma de morte celular dependente de ferro, diminuiu significativamente.

O que é importante é que a inibição de PFKFB3 eliminou os efeitos benéficos do MOTS-c.

Isso indicou que a restauração da glicólise adequada é um elemento essencial da ação protetora do peptídeo no modelo estudado.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode proteger os pulmões contra danos associados aos procedimentos cardíacos através da melhoria da homeostase energética e da redução da ferroptose.

Lu e col. (2023): ferropóia após hipóxia e reperfusão do miocárdio

Lu e colaboradores (2023) avaliaram se o MOTS-c pode prevenir lesões pulmonares associadas à isquemia e reperfusão miocárdica, que podem ocorrer durante cirurgias cardíacas [42].

Em pacientes, concentrações mais baixas de MOTS-c após a cirurgia estavam associadas a níveis mais elevados de estresse oxidativo.

Em experimentos em ratos, a hipoxemia e a reperfusão causaram danos graves aos pulmões e uma forte ativação da ferroptose.

No entanto, quando os animais receberam previamente MOTS-c, os danos nos pulmões foram significativamente menores.

Observou-se uma melhoria na estrutura dos tecidos, uma redução do estresse oxidativo e uma inibição da expressão de genes relacionados com a ferroptose.

Os cientistas também realizaram experiências com células epiteliais pulmonares que foram submetidas a uma falta de oxigênio e, posteriormente, a um reabastecimento de oxigênio.

Nestes parâmetros, o MOTS-c limitou diretamente a morte celular associada à ferroptose.

A ação protetora exigiu a ativação do caminho PPARγ.

O PPARγ é um receptor nuclear envolvido na regulação do metabolismo lipídico, na diferenciação celular e em determinadas respostas inflamatórias.

Quando a sinalização PPARγ foi bloqueada, o MOTS-c deixou de apresentar um efeito protetor.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode limitar as lesões pulmonares associadas à insuficiência cardíaca através da inibição da ferroptose por meio da ativação do PPARγ.

Wen e col. (2024): proteção da barreira vascular contra danos causados por sinais bacterianos

Wen e colaboradores (2024) avaliaram o MOTS-c em outro modelo de lesão pulmonar grave causada por peptídeos bacterianos que interferem no funcionamento da barreira vascular [43].

A exposição à molécula bacteriana sinalizadora fMLP causou um estado inflamatório intenso, estresse oxidativo, ferroptose e degradação das ligações estreitas entre as células do endotélio.

Os ligamentos estreitos ajudam a manter a integridade das paredes das veias e a limitar a passagem não controlada de líquido para as estruturas circundantes.

As lesões observadas dependiam da ativação do receptor FPR2 e de distúrbios na sinalização Nrf2 e MAPK.

O FPR2 é um receptor envolvido no reconhecimento de determinados sinais químicos e na regulação da resposta inflamatória.

Quando o MOTS-c foi administrado, muitas alterações adversas foram revertidas.

Tanto em ratos como em células endoteliais pulmonares humanas, o MOTS-c limitava a ferroptose, diminuía o nível de sinais inflamatórios e ajudava a restaurar as proteínas de ligação estreta que impedem o vazamento de líquido.

Como resultado, a integridade dos vasos sanguíneos foi melhor preservada e os danos nos pulmões foram menores.

Os resultados indicam que o MOTS-c pode ser um fator de proteção em modelos experimentais de danos pulmonares relacionados à infecção, ferroptose e distúrbios da barreira vascular.

Zhang e col. (2024): proteção das vias aéreas contra danos causados pela radiação

Zhang e colaboradores (2024) avaliaram se o MOTS-c pode proteger os pulmões contra a pneumopatia pós-radioterapia, que é um dos efeitos colaterais graves da radioterapia para o peito [44].

No experimento com ratos, eles foram submetidos a uma dose elevada de radiação que envolveu os pulmões, e depois, durante dois semanas, eles receberam diariamente MOTS-c por injeção.

A radiação causou um forte estado inflamatório nos pulmões, estresse oxidativo, danos aos mitocondriais e morte das células epiteliais.

No entanto, a administração de MOTS-c realmente limitou os danos nos tecidos e a inflamação das vias aéreas provocada pelas células inflamatórias.

As mitocôndrias dos pulmões mantiveram uma melhor integridade estrutural e a intensidade da morte celular foi menor.

Em experiências celulares adicionais, o MOTS-c protegia diretamente as células epiteliais pulmonares do estresse oxidativo e dos distúrbios funcionais dos mitocôndrios causados pela radiação.

Em nível molecular, o peptídeo ativou o Nrf2 e favoreceu sua migração para o núcleo celular.

Este processo reforçou os mecanismos celulares de proteção contra os radicais livres.

Quando o Nrf2 estava ausente, o MOTS-c já não proporcionava proteção.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode limitar os danos experimentais aos pulmões após a exposição ao fumo, mantendo a função adequada dos mitocondriais e ativando os circuitos antioxidantes dependentes do Nrf2.

No entanto, não demonstram segurança nem eficácia no uso do MOTS-c em pacientes submetidos a radioterapia.

MOTS-c na regulação da dor e no controle do estado inflamatório

Em vários estudos, o MOTS-c foi analisado como um regulador dos processos relacionados com a dor e a inflamação em modelos de dor tumoral, neuropática e inflamatória.

As concentrações reduzidas de MOTS-c endógeno estavam frequentemente associadas a uma maior sensibilidade à dor, enquanto a administração de peptídeo em modelos experimentais reduzia os comportamentos relacionados com a dor.

Em alguns estudos, não foram observados efeitos característicos dos medicamentos opióides para o tratamento da dor.

Em nível molecular, MOTS-c influenciou os caminhos dependentes de AMPK, promovendo o funcionamento dos mitocôndrios, limitando a ativação excessiva das células imunitárias e reduzindo a sinalização inflamatória nas células do sistema nervoso central e periférico.

Ao mesmo tempo, foi analisado o seu efeito na proteção das células contra o estresse oxidativo e danos relacionados a distúrbios metabólicos.

Esses resultados, no entanto, dizem respeito principalmente a estudos pré-clínicos e não confirmam a ação analgésica do MOTS-c em humanos.

Yang e col. (2024): MOTS-c e dor óssea associada ao câncer

Yang e colaboradores (2024) avaliaram se o MOTS-c pode reduzir a dor óssea causada pelo câncer, que é um problema grave e frequentemente crônico associado a metástases nos ossos [45].

Em ratos com osteoartrite associada ao câncer, o nível natural de MOTS-c foi significativamente menor do que em condições normais.

Após a administração de MOTS-c por via intravenosa, os comportamentos que indicam dor, incluindo a sensibilidade excessiva ao toque, diminuíram.

No entanto, após a inibição da AMPK, o efeito analgésico desapareceu, sugerindo que a ativação deste caminho é necessária.

Análises posteriores revelaram dois mecanismos de ação.

No núcleo espinhal do MOTS-c, foi restaurado o processo de renovação mitocondrial, restringiu-se a ativação do microglia, ou seja, das células imunitárias envolvidas na regulação da dor, e foi reduzido o nível de sinais inflamatórios que aumentam a sensibilidade dos neurônios.

Ao mesmo tempo, no ambiente da massa óssea, MOTS-c limitava a destruição óssea através da regulação das células responsáveis pela resorção óssea e da redução da atividade inflamatória local.

O que é importante é que, durante a administração prolongada neste experimento, não foi observado nenhum efeito prejudicial na função hepática, renal ou cardíaca, nem nos parâmetros lipídicos analisados.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode reduzir a dor óssea associada ao câncer em modelos animais através da melhoria do funcionamento dos mitocôndrios e da redução do estado inflamatório através da AMPK.

Jiang e col. (2023): dor neuropática associada a lesões nervosas

Jiang e colaboradores (2023) avaliaram se o MOTS-c pode reduzir a dor neuropática causada por danos nos nervos [46].

Em ratos com lesão nervosa, foi observado um nível reduzido de MOTS-c tanto no sangue quanto nas células do núcleo espinhal.

Quando o MOTS-c era administrado diretamente na área associada ao núcleo espinhal, a sensibilidade à dor diminuía de forma dependente da dose.

Esses efeitos desapareceram após a administração de um inibidor da AMPK, mas não sofreram alterações após a inibição dos receptores opioides.

Isso sugeria que o MOTS-c não funciona através do mecanismo típico de ação dos medicamentos opioides para a dor.

Em nível molecular, o peptídeo activou a AMPK no núcleo espinhal, reduziu a ativação do microglio e diminuiu os níveis de citocinas inflamatórias.

Além disso, ele protegía diretamente os neurônios ao limitar os danos oxidativos e reduzindo a expressão de c-Fos, um marcador da ativação neuronal associada ao processamento de estímulos dolorosos.

Em comparação com a morfina, o MOTS-c apresentou menos efeitos adversos e não mostrou sinais de desenvolvimento de tolerância nos parâmetros estudados.

Os resultados indicam um mecanismo de regulação do sofrimento neuropático independente dos receptores opioides, associado à ativação da AMPK.

Jiang e col. (2023): MOTS-c e doença inflamatória do intestino grosso

Em outro estudo, Jiang e colegas (2023) analisaram o efeito do MOTS-c em um modelo experimental de inflamação do intestino grosso [47].

A administração de MOTS-c por injeções reduziu significativamente a perda de massa corporal, a diarreia, a redução do intestino grosso e os danos nos tecidos.

O peptídeo reduziu o nível de citocinas inflamatórias, diminuiu a entrada de células imunitárias e limitou a morte excessiva das células da mucosa intestinal.

Esses efeitos estavam relacionados à regulação da sinalização inflamatória associada à AMPK e às quinases ativadas pelo estresse.

No entanto, a administração de MOTS-c não modificada por via oral foi ineficaz devido à sua baixa estabilidade.

Para resolver esse problema, os cientistas desenvolveram um analogo do MOTS-c com maior absorção e atividade após administração oral.

O peptídeo modificado aliviou significativamente os sintomas da inflamação do intestino grosso no modelo estudado.

Os resultados indicam tanto as potenciais propriedades anti-inflamatórias do MOTS-c quanto a importância da estabilidade e da forma de administração dos peptídeos no que diz respeito à sua atividade biológica.

Shen e col. (2022): proteção dos tecidos cardíacos contra o estresse oxidativo

Shen e colaboradores (2022) estudaram células musculares cardíacas expostas a estresse oxidativo e inflamatório [48].

Quando as células foram danificadas com superóxido de hidrogênio, a exposição prévia ao MOTS-c melhorou a sua viabilidade, reduziu a quantidade de partículas oxidantes nocivas e diminuiu o nível de citocinas inflamatórias.

O MOTS-c reativou o sistema antioxidante Nrf2, simultaneamente inibindo a sinalização NF-κB, que desempenha um papel importante no desenvolvimento da inflamação.

Quando a expressão de Nrf2 foi inibida ou a atividade de NF-κB foi artificialmente aumentada, uma parte significativa do efeito protetor do MOTS-c desapareceu.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode proteger as células cardíacas ao reforçar os mecanismos antioxidantes internos e ao limitar a sinalização inflamatória.

Wang e col. (2024): mecanismos centrais e periféricos de regulação da dor

Wang e colaboradores (2024) analisaram se o MOTS-c poderia reduzir a dor inflamatória através de um efeito simultâneo sobre o sistema nervoso central e periférico [49].

Em alguns modelos de dor, a administração de MOTS-c reduziu significativamente os comportamentos associados à dor.

Quando o peptídeo foi administrado ao sistema nervoso central, ele reduzia o nível de citocinas inflamatórias no tronco cerebral, inibia a ativação das células gliais e limitava o estímulo excessivo dos neurônios que processam sinais de dor.

Por outro lado, a administração local reduziu a inflamação nas estruturas circundantes e limitou a atividade dos terminais nervosos responsáveis pela transmissão de sinais de dor.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode influenciar na transmissão de informações dolorosas em vários níveis, desde a lesão da massa muscular até os centros de processamento da dor no sistema nervoso central.

Yin e col. (2020): MOTS-c e dor inflamatória provocada por formalina

Yin e colaboradores (2020) avaliaram o MOTS-c em um modelo experimental de dor inflamatória induzida por injeção de formol [50].

O MOTS-c reduziu os comportamentos dolorosos de forma dependente da dose. Efeitos fortes foram observados com uma dose de 50 mg/kg de peso corporal.

A inibição da AMPK eliminou esse efeito, indicando uma dependência da atividade neste caminho.

O peptídeo também deslocou a sinalização imunológica em direção a um perfil anti-inflamatório e limitou a ativação dos mecanismos relacionados ao sofrimento na coluna vertebral.

Os resultados indicam que o MOTS-c pode reduzir a dor inflamatória em um modelo animal através da ativação da AMPK e da inibição das cascadas de sinalização associadas ao estresse.

O efeito neuroprotetor do MOTS-c em estresse oxidativo, neuroinflamação e distúrbios cognitivos

Estudos pré-clínicos sugerem que o MOTS-c pode proteger o cérebro contra danos oxidativos, inflamação e deterioração funcional em vários modelos de estresse neurológico.

Em condições experimentais, o MOTS-c ajuda a manter a integridade dos mitocondriais, ativa mecanismos antioxidantes e reduz os danos em populações neuronais particularmente vulneráveis, incluindo células que produzem dopamina.

Ao mesmo tempo, observou-se uma melhoria nos resultados dos testes cognitivos, associada à redução da neuroinflamação e ao restabelecimento dos circuitos reguladores do metabolismo energético, importantes para a aprendizagem e a memória.

O MOTS-c também foi avaliado quanto à proteção da barreira sangue-cérebro durante um quadro de inflamação sistêmica grave, que pode levar a danos secundários na estrutura nervosa.

Xiao e col. (2023): proteção dos neurônios dopaminérgicos

Xiao e colaboradores (2023) examinaram se o MOTS-c pode proteger os neurônios produtores de dopamina contra danos tóxicos, que são um dos elementos importantes da patofisiologia da doença de Parkinson [51].

Em modelos celulares e animais, foi utilizado o rotenona, uma toxina que interfere no funcionamento dos mitocôndrios.

A exposição ao rotenona causou alterações no nível de MOTS-c e na migração do peptídeo dos mitocôndrios para o núcleo celular.

No núcleo do MOTS-c, este teve um efeito direto sobre o Nrf2, um regulador importante da resposta antioxidante.

Essa interação activou genes protetores, como HO-1 e NQO1, que participam na redução dos efeitos do estresse oxidativo.

Quando o MOTS-c foi administrado antes da exposição à toxina, as células nervosas apresentaram um melhor funcionamento dos mitocondriais e menores danos oxidativos.

Em ratos, o peptídeo ajudou a manter marcadores relacionados com o sistema dopaminérgico e restaurou a sinalização antioxidante enfraquecida pelo rotenona.

Ao mesmo tempo, o nível de Keap1, uma proteína que limita a atividade do Nrf2, diminuía.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode reforçar a defesa antioxidante e proteger os neurônios dopaminérgicos através da estabilização do funcionamento dos mitocôndrios.

Jiang e col. (2021): memória, aprendizagem e neuroinflamação

Jiang e colaboradores (2021) avaliaram o efeito do MOTS-c no aprendizado e na memória, especialmente em condições de inflamação ou estresse associado ao amilóide [52].

Quando o MOTS-c natural foi administrado diretamente no cérebro, os resultados dos testes de reconhecimento de objetos e de memória espacial melhoraram.

O peptídeo também reverteu os distúrbios de memória causados pelo β-amiloide e pelo processo inflamatório associado ao efeito de fatores bacterianos.

Essas vantagens desapareceram após o bloqueio da AMPK, o que indicou a importância da ativação desse caminho.

No hipocampo, o MOTS-c aumentou a sinalização AMPK e reduziu a ativação dos astrócitos e dos microglia, ou seja, das células envolvidas nas respostas inflamatórias do cérebro.

Como resultado, o nível das citocinas inflamatórias diminuiu.

Como o MOTS-c não se transporá facilmente para o cérebro após administração sistêmica, os cientistas desenvolveram um análogo com uma capacidade de penetração aumentada através das membranas celulares.

O peptídeo modificado chegava ao cérebro após a administração oral ou intravenosa e melhorava os resultados dos testes de memória, ao mesmo tempo que limitava a neuroinflamação.

Os resultados indicam a possibilidade de futuros estudos do MOTS-c e de seus análogos em modelos experimentais de distúrbios de memória associados a inflamação e estresse amilóide.

Bai e col. (2025): proteção do cérebro durante a sepse

Bai e colaboradores (2025) examinaram se o MOTS-c pode proteger o cérebro durante a sepse, um estado de vida-perigo que pode causar danos neurológicos através da alteração da barreira sangüínea-cerebral [53].

Em um experimento com ratos expostos a toxinas bacterianas, o MOTS-c foi administrado em uma dose de 20 mg/kg de peso corporal quatro horas antes da ocorrência da lesão.

A administração do peptídeo melhorou significativamente a sobrevivência e reduziu os distúrbios neurológicos.

Foi observado uma menor lesão estrutural na teia cerebral e um nível mais baixo de citocinas inflamatórias.

O que é importante é que o MOTS-c ajudou a manter a integridade da barreira sangue-cérebro.

Isso foi confirmado pela redução na permeabilidade da barreira, pelo menor edema cerebral e pela maior expressão de proteínas responsáveis pela manutenção das conexões entre as células.

Também foram restaurados os marcadores do bom funcionamento dos vasos sanguíneos e das células que sustentam a estrutura nervosa.

Ao mesmo tempo, a ativação dos astrócitos e do microglia diminuía, enquanto o nível de fatores de crescimento protetores que apoiavam a sobrevivência dos neurônios aumentava.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode proteger o cérebro em um modelo experimental de esquizofrenia, limitando a inflamação, fortalecendo a barreira sangue-cérebro e promovendo processos de regeneração.

Figura 3. O papel do MOTS-c na regulação da dor e na proteção das estruturas teciduais com base em estudos em animais.

O efeito protetor do MOTS-c na hepatite e sua função em estudos sobre câncer

Em vários estudos, foram analisados diversos efeitos do MOTS-c em doenças hepáticas, incluindo distúrbios metabólicos, infecções virais e estresse relacionado a neoplasias.

Em modelos metabólicos experimentais de doenças hepáticas, o MOTS-c melhorou o funcionamento dos mitocondriais, limitou a inflamação e a fibrose e protegiu as hepatócitos contra a morte programada, estabilizando proteínas importantes responsáveis pela sobrevivência das células.

Nos modelos de câncer de células hepatocitárias, o peptídeo foi estudado quanto à sua capacidade de limitar os mecanismos de resistência à apoptose induzida pela hipóxia.

Também foi analisada a sua potencial função como biomarcador e regulador da resposta antiviral no infarto hepático crônico tipo B.

Lu e col. (2024): MotS-c e a inflamação hepática não alcoólica

Lu e colaboradores (2024) avaliaram se o MOTS-c pode retardar ou reverter a inflamação hepática não alcoólica gordurosa, conhecida como NASH [54].

Trata-se de uma doença progressiva associada à acumulação de gordura, danos aos mitocondriais, inflamação, morte celular e fibrose.

Em ratos que receberam uma dieta que induz a NASH, tanto a profilaxia quanto a administração tardia de MOTS-c reduziram significativamente a deposição de gordura na hepatopatia, a inflamação, a morte celular e a fibrose.

Estudos metabólicos detalhados demonstraram que o MOTS-c restaurava a produção de energia nos mitocôndrios e corrigia os distúrbios metabólicos causados pela doença.

Uma descoberta importante foi demonstrar a ligação direta do MOTS-c com a Bcl-2, uma proteína que protege as células da morte.

Através da estabilização da Bcl-2 e da prevenção da sua degradação, o MOTS-c protegeu as células hepáticas contra o estresse mitocondrial e a apoptose.

Quando o Bcl-2 foi bloqueado ou inativado, a maioria dos efeitos benéficos do MOTS-c desapareceu.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode retardar o desenvolvimento da NASH em modelos animais através da estabilização da Bcl-2, do restabelecimento da função mitocondrial e da redução do estado inflamatório e da fibrose.

Shen e col. (2025): resistência das células cancerosas do fígado à apoptose

Shen e colaboradores (2025) avaliaram se o MOTS-c pode limitar a resistência das células cancerosas do fígado à morte programada em condições de deficiência de oxigênio [55].

Em pacientes com câncer de células hepatocelulares, foram observados níveis mais baixos de MOTS-c na corrente sanguínea do que em pessoas saudáveis.

Nas células cancerosas cultivadas em condições de hipóxia, os sinais responsáveis pelo desencadeamento da morte celular foram enfraquecidos.

Isso causou resistência à apoptose induzida pelo TRAIL.

A administração de MOTS-c reverteu essa resistência através da ativação da AMPK, que restaurou a atividade da MEF2A.

O MEF2A é um fator transcricional que regula a expressão dos receptores de morte celular DR4 e DR5.

Como resultado, as células cancerosas tornaram-se novamente sensíveis ao TRAIL e apresentaram um maior grau de apoptose.

Em ratos com tumores malignos MOTS-c também limitou o crescimento dos tumores associado à hipoxemia.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode restaurar a sensibilidade das células cancerosas aos sinais que induzem a apoptose através da reacção de um caminho de sinalização inibido pela hipóxia.

Lin e col. (2024): MOTS-c no infecção pelo vírus da hepatite B

Lin e colaboradores (2024) analisaram o MOTS-c em infecção por HBV, concentrando-se tanto em sua potencial valia diagnóstica quanto em sua atividade antiviral [56].

Em um grande grupo de pacientes, o nível de MOTS-c foi significativamente mais baixo em pessoas infectadas e apresentou uma forte correlação inversa com a quantidade de vírus.

Como um biomarcador potencial para o MOTS-c, ele mostrou uma alta precisão na distinção entre a hepatite B crônica viral e o estado de saúde.

Ele também ajudou a distinguir as fases da doença, caracterizadas por uma resposta imunológica ativa e uma resposta imunológica inativa.

Nos modelos experimentais, o MOTS-c reduziu a replicação do vírus em 50–70%, ao mesmo tempo que melhorou os parâmetros funcionais do fígado sem apresentar toxicidade detectável nos parâmetros avaliados.

Em nível molecular, o peptídeo aumentou a biogênese dos mitocondriais e ativou a sinalização antiviral dependente de MAVS.

Uma descoberta importante foi demonstrar que o MOTS-c regula a remodelação mitocondrial dependente de MYH9 e actina.

Este processo ajudou a manter o funcionamento adequado dos mitocondriais e apoiou a resposta antiviral.

Os resultados indicam que o MOTS-c pode ser um biomarcador e objeto de futuras pesquisas sobre mecanismos antivirais no infarto crônico do HBV.

Funções reguladoras gerais do MOTS-c: resistência, hormônios, envelhecimento e proteção das células

Em estudos subsequentes, foram analisados os efeitos sistêmicos gerais do MOTS-c, que incluem a resposta imunológica, a regulação neuroendócrina, a proteção dos tecidos, os processos de envelhecimento e os mecanismos relacionados ao desenvolvimento de neoplasias.

Em vários modelos de doenças e estresse, o MOTS-c influenciou a resistência do organismo através da regulação da resposta imunológica, da manutenção da integridade das mitocôndrias e da estabilização da atividade de genes importantes para a sobrevivência e regeneração das células.

O funcionamento do MOTS-c no sistema nervoso central e nos tecidos periféricos pode participar na coordenação do gasto energético, na sinalização hormonal, na função reprodutiva e na resposta ao estresse.

Ao mesmo tempo, foi estudada a capacidade do peptídeo de limitar as alterações degenerativas nas células que envelhecem e de inibir o crescimento de tumores através da interação com determinados proteínas.

Zhai e col. (2017): MOTS-c e infecção bacteriana grave

Zhai e colaboradores (2017) avaliaram se o MOTS-c poderia melhorar os resultados em casos de infecção bacteriana grave [57].

Em ratos infectados com lecoporina Staphylococcus aureus A administração de MOTS-c aumentou significativamente a sobrevida e reduziu a quantidade de bactérias.

Esse efeito foi acompanhado por uma redução no nível de citocinas inflamatórias nocivas e um aumento no nível da citocina anti-inflamatória IL-10.

O MOTS-c também aumentou a capacidade dos macrófagos de destruir bactérias, apoiando a eliminação da infecção pelo organismo.

No nível da sinalização, o peptídeo inibiu a ativação da MAPK, que participa em reações inflamatórias excessivas, ao mesmo tempo que aumentava a atividade de AhR e STAT3.

Esses caminhos podem ajudar a restaurar a harmonia da resposta imunológica.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode aumentar a sobrevida em um modelo experimental de infecção grave, fortalecendo a defesa imunológica e reduzindo o estado inflamatório prejudicial.

Bahar e col. (2023): Regulação do metabolismo energético e dos hormônios da tireoide

Bahar e colaboradores (2023) examinaram como o MOTS-c atua no sistema nervoso central, regulando a homeostase energética e a atividade da tireoide [58].

Os ratos foram tratados com MOTS-c na concentração de 10 μM ou 100 μM no cérebro.

Após a administração do peptídeo, o consumo de alimentos aumentou, mas a massa corporal permaneceu inalterada.

Isso sugeria um aumento compensatório do consumo de energia.

O MOTS-c realmente reduziu os níveis de TSH, T3 e T4 na corrente sanguínea, indicando uma inibição da via hipotálamo-pituitária-tireóide.

Apesar da diminuição do nível destes hormônios, o MOTS-c aumentou a expressão de UCP1 na massa gorda e de UCP3 nos músculos esqueléticos.

Estas proteínas participam na produção de calor e no desvio da energia pela mitocôndria.

Os resultados indicam que o MOTS-c administrado ao sistema nervoso central pode reduzir a sinalização dos hormônios tireoidianos, ao mesmo tempo que aumenta a atividade termogênica dos mitocondriais nas células periféricas.

Waldmann e colaboradores (2023): proteção dos órgãos auditivos contra a gentamicina

Waldmann e colaboradores (2023) examinaram se o MOTS-c pode proteger as células ciliadas do ouvido interno contra danos causados pela gentamicina, um antibiótico capaz de causar perda auditiva permanente [59].

Foram utilizados os preparativos do órgão de Corti, que contêm células responsáveis pela recepção de estímulos sonoros.

A administração externa de MOTS-c aumentou significativamente a sobrevivência das células ciliadas após a exposição à gentamicina.

No nível molecular, o MOTS-c aumentou a fosforilação da AMPKα, um componente importante do caminho responsável pelo reconhecimento do estado energético e pela resistência das células ao estresse.

Este mecanismo era diferente do funcionamento da hormona adrenalina, que agia através da sinalização do ACT.

A preservação da integridade das células ciliadas indicou que o MOTS-c pode aumentar a sua resistência ao estresse ototóxico.

Os resultados apoiam estudos adicionais sobre peptídeos de origem mitocondrial como potenciais fatores de proteção contra danos auditivos causados por medicamentos.

Zhong e col. (2022): insuficiência cardíaca causada por sobrecarga hipertensiva crônica

Zhong e colaboradores (2022) avaliaram se o MOTS-c pode prevenir a insuficiência cardíaca causada por sobrecarga crônica com pressão arterial [60].

Em ratos, foi realizada uma constrição da parte transversal da artéria pulmonar para provocar uma carga patológica no músculo cardíaco.

Em seguida, os animais receberam MOTS-c de forma contínua através de bombas subcutâneas osmóticas.

A administração do peptídeo ajudou a manter a função cardíaca, reduziu a remodelação celular e limitou a fibrose e a inflamação das células.

As lesões oxidativas do miocárdio também diminuíram significativamente.

A nível molecular, o MOTS-c ativou a sinalização AMPK.

Em culturas de cardiomiócitos, o peptídeo protegeu contra a apoptose induzida pelo superóxido através do mesmo caminho.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode limitar o desenvolvimento da insuficiência cardíaca causada por sobrecarga de pressão arterial, reduzindo o estresse oxidativo, a inflamação e a morte celular, além de manter a homeostase energética do miocárdio.

Yu e col. (2021): envelhecimento de células estaminais mesenquimais

Yu e colaboradores (2021) avaliaram o efeito do MOTS-c sobre células mesenquimais adultas humanas provenientes do cordão umbilical [61].

A administração de MOTS-c restaurou às células características morfológicas semelhantes às das células mais jovens e melhorou o funcionamento dos mitocondriais e o metabolismo.

O peptídeo activou a AMPK e inibiu a sinalização mTORC1, que frequentemente apresenta atividade excessiva em células envelhecidas.

O respiração mitocondrial e a produção de formas reativas de oxigênio apresentaram uma diminuição, o que foi interpretado como uma melhoria na eficiência do funcionamento dos mitocondriais.

A síntese de lipídios também foi limitada, corrigindo uma outra característica associada ao envelhecimento celular.

Em geral, o MOTS-c deslocava o perfil metabólico das células progenitoras envelhecidas em direção a um estado semelhante às células mais jovens.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode ajudar a restaurar a homeostase metabólica e mitocondrial nas células progenitoras humanas que envelhecem.

Ozturk e colaboradores (2024): MOTS-c e hormonas sexuais masculinas

Ozturk e colaboradores (2024) avaliaram o efeito da administração centralizada de MOTS-c sobre os hormônios sexuais masculinos em condições de peso corporal normal e obesidade [62].

Os ratos receberam MOTS-c nas células cerebrais em concentrações de 10 μM ou 100 μM durante 14 dias.

O MOTS-c aumentou significativamente a expressão do gene e da proteína GnRH no hipotálamo tanto em animais com obesidade quanto em animais sem obesidade.

Em seguida, observou-se um aumento nos níveis de testosterona, hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na corrente sanguínea.

Isso indicava a ativação do eixo hipotálamo-pituitária-gonadal.

Embora as respostas tenham sido mais fortes em ratos sem obesidade, um aumento significativo no nível de hormônios também foi observado em animais obesos.

Os resultados sugerem que o MOTS-c, que atua no sistema nervoso central, pode estimular a secreção de hormônios reprodutivos também em condições de distúrbios endócrinos associados à obesidade.

Chen e col. (2026): proteção do rolamento contra a hipoxemia

Chen e colaboradores (2026) avaliaram se o MOTS-c pode proteger o fêmur do dano causado pela deficiência de oxigênio durante a gravidez, que pode levar a um crescimento fetal reduzido [63].

Ratos gestantes foram expostos a hipóxia desde o início até o final do período de gestação. Parte dos animais recebeu MOTS-c em uma dose de 5 mg/kg de peso corporal.

A hipoxemia reduziu significativamente o nível de MOTS-c no ligamento, e concentrações mais baixas do peptídeo estavam diretamente associadas a uma menor massa das células fertilizadas.

A administração de MOTS-c melhorou significativamente o crescimento dos embriões e reduziu os danos ao osso do fêmur.

A formação dos vasos sanguíneos no fêmur melhorou, o estresse oxidativo diminuiu e a estrutura dos tecidos foi melhor preservada.

Estas vantagens desapareceram em ratos sem Nrf2 e em células endoteliais expostas ao inibidor de Nrf2.

Isso sugeria que a ativação do Nrf2 era essencial para o efeito observado.

Os resultados indicam que o MOTS-c pode proteger o funcionamento do disco durante o estresse hipoxiano, ativando mecanismos antioxidantes e promovendo o fluxo sanguíneo adequado.

O estudo foi realizado em animais e não constitui base para a utilização de MOTS-c durante a gestação.

Wang e col. (2024): proteção das funções reprodutivas após exposição a quimioterapia

Wang e colaboradores (2024) avaliaram se o MOTS-c pode proteger as funções reprodutivas masculinas após a exposição a quimioterapia na fase inicial da vida [64].

A ciclofosfamide foi administrada a ratos durante a fase pré-sexual, causando danos permanentes nos testículos e distúrbios no desenvolvimento dos espermatozóides.

A administração de MOTS-c realmente ajudou a preservar a estrutura dos testículos e o processo de espermatogênese.

A expressão dos genes importantes envolvidos no suporte das células reprodutivas, na regulação hormonal e no desenvolvimento das células tissulares avançou em direção aos valores normais.

Isso incluía os genes Piwil2, AGT e PTGDS, cuja atividade foi alterada pela quimioterapia.

Os resultados sugerem que o MOTS-c pode ajudar a estabilizar o funcionamento dos mitocôndrios e a expressão de genes durante o desenvolvimento das oóspores, promovendo a manutenção das funções reprodutivas após a exposição à quimioterapia em um modelo animal.

Li e col. (2019): alterações que lembram o envelhecimento prematuro

Li e colaboradores (2019) investigaram se o MOTS-c pode reverter mudanças precoces que lembram o envelhecimento, provocadas pela exposição prolongada de ratos à D-galactosa [65].

Neste modelo, observou-se uma acumulação anormal de gordura na hepatite, na massa adiposa gástrica e na pele, além de danos nos intestinos e distúrbios da regeneração celular.

Em muitas células também foram observados distúrbios na estrutura e na dinâmica dos mitocôndrios.

A administração de MOTS-c realmente limitou a acumulação indevida de lipídios, restaurou a estrutura mitocondrial mais favorável e normalizou a atividade dos genes que controlam a sua divisão e fusão.

Nos intestinos, a estrutura das células melhorou, a proliferação celular aumentou e o nível de marcadores de danos ao DNA relacionados ao envelhecimento diminuiu.

Embora as alterações na massa corporal e nos níveis de glicose no sangue tenham sido pequenas, o MOTS-c mostrou um efeito protetor significativo ao nível dos tecidos.

Os resultados sugerem que o peptídeo pode limitar os danos selecionados associados ao envelhecimento acelerado em um modelo animal experimental.

Yin e col. (2024): MOTS-c e o desenvolvimento do câncer de ovário

Yin e colaboradores (2024) avaliaram o papel do MOTS-c na progressão do câncer de ovário [66].

Foi observado um nível significativamente mais baixo de MOTS-c na corrente sanguínea e na massa tumoral em pacientes com câncer de ovário.

Uma expressão baixa do peptídeo também foi associada a um pior prognóstico.

Nos modelos de células cancerosas, MOTS-c limitou significativamente o crescimento, a migração e a invasão de células, ao mesmo tempo que aumentou a intensidade da morte celular programada e impediu o avanço do ciclo celular.

Em nível molecular, o MOTS-c se ligou ao proteína LARS1, que é um marcador tumoral, e favoreceu sua degradação, bloqueando a ação estabilizadora da deubiquitinase USP7.

Isso levou a uma diminuição no nível de LARS1, uma proteína envolvida em processos que apoiam o crescimento dos tumores.

Nos modelos de rato, a administração de MOTS-c reduziu significativamente o tamanho dos tumores sem causar toxicidade detectável nos parâmetros estudados.

Os resultados indicam que o MOTS-c pode inibir o crescimento do câncer de ovário em modelos experimentais através da desestabilização da proteína que suporta o desenvolvimento do tumor.

No entanto, não constituem evidência de eficácia anticancerígena do MOTS-c em pacientes.

Tabela 1. Resumo das funções biológicas do MOTS-c em diferentes órgãos e modelos de doenças

As perguntas mais frequentes sobre o MOTS-c

O MOTS-c é um suplemento alimentar?

Não. O MOTS-c não é um suplemento alimentar aprovado, um nutriente, um alimento funcional ou uma vitamina. É um peptídeo sinalizador composto por 16 aminoácidos, codificado pelo DNA mitocondrial e produzido naturalmente nas células humanas e animais. É formado a partir de uma pequena sequência de leitura aberta localizada no gene 12S rRNA mitocondrial. Biologicamente, o MOTS-c funciona como mitocina, ou seja, um sinal de origem mitocondrial que funciona como um hormônio. Participa na regulação da resposta ao estresse, no metabolismo energético e na expressão de genes, e não desempenha funções como um componente nutricional fornecido pela alimentação.

Os produtos vendidos na internet com a marca MOTS-c são frequentemente identificados como destinados exclusivamente a fins de investigação científica (RUO, Usado apenas para fins de investigação). Essa indicação não confirma a autorização nem a adequação do produto para uso em humanos. Também não garante os padrões adequados para medicamentos ou suplementos autorizados, incluindo condições de produção adequadas, identidade e pureza confirmadas, repetibilidade da série, estudos toxicológicos, estabilidade ou segurança a longo prazo.

O MOTS-c não possui status oficial de ingrediente permitido em suplementos alimentares. A classificação legal depende da jurisdição. As pesquisas abordadas neste artigo se referem principalmente a um peptídeo biologicamente ativo experimental, e não ao ingrediente alimentar destinado a suplementação.

O MOTS-c é utilizado para queimar gordura ou para emagrecer?

Não existe um uso clinicamente comprovado ou aprovado do MOTS-c para a redução da massa gorda ou do peso corporal em humanos. O interesse por esse peptídeo é principalmente devido à sua ação no metabolismo, mas a maioria dos dados provém de estudos em animais e experiências laboratoriais.

Nos modelos de rato e camundongo, o MOTS-c influenciou o metabolismo lipídico, aumentou a oxidação dos ácidos graxos, reforçou a sinalização termogênica na massa gorda e limitou a acumulação de lipídios nos músculos esqueléticos e na hepatidade. Além disso, foi observada uma melhoria na flexibilidade metabólica durante o estresse energético ou nutricional.

Estas alterações refletem a regulação do metabolismo e do funcionamento dos tecidos, e não confirmam um efeito termogênico farmacológico.

Não existem estudos clínicos controlados que comprovem que a administração de MOTS-c reduz a massa corporal, a quantidade de tecido adiposo ou o perímetro da cintura em humanos. Além disso, não foi estabelecido um efeito clinicamente significativo de perda de peso e também não foi comparado o MOTS-c com métodos de tratamento convencionais para a obesidade. Portanto, as alegações online sobre perda de peso baseiam-se principalmente na extrapolação de resultados animais ou em relatos anedóticos.

Qual é a dosagem recomendada do MOTS-c?

Não existe uma dosagem aprovada ou recomendada para o MOTS-c em humanos. Nenhuma das autoridades reguladoras mencionadas no artigo, incluindo a FDA, a EMA e a MHRA, estabeleceu diretrizes oficiais de dosagem para este peptídeo.

As doses e concentrações apresentadas nos estudos são experimentais e referem-se a modelos animais específicos ou a culturas celulares. Em ratos, o MOTS-c foi frequentemente estudado em doses de cerca de 5–20 mg/kg de peso corporal, dependendo do modelo de doença e do tempo do experimento. Em estudos in vitro, foram utilizados concentrações que variam de nanomoles a micromoles.

Essas validades não podem ser transferidas diretamente para os humanos.

Não existem dados farmacocinéticos estabelecidos em humanos que definam a absorção, distribuição, metabolismo e eliminação do MOTS-c. Não foi determinada uma dose inicial segura, a dose máxima tolerável, a frequência de administração ou a duração do tratamento. Portanto, os protocolos de dosagem publicados na internet não têm suporte clínico suficiente.

Existe uma tabela de dosagem MOTS-c?

Não. Não existe uma tabela de dosagem padrão, aprovada por médicos, nem baseada em estudos clínicos para o MOTS-c.

As tabelas disponíveis na internet são não oficiais e de natureza especulativa. Não se baseiam em estudos farmacocinéticos, toxicológicos adequados, estudos de dose-resposta ou em diretrizes clínicas para humanos.

Frequentemente, utilizam dados provenientes de experiências em animais, sem considerar adequadamente as diferenças entre espécies, os limites de segurança e os requisitos regulatórios.

O uso dessas tabelas para a administração autônoma do peptídeo envolve um risco desconhecido, pois a segurança e a eficácia do MOTS-c em humanos ainda não foram estabelecidas.

Como o MOTS-c é administrado em estudos científicos?

Na maioria dos experimentos in vivo, o MOTS-c era administrado por via injetável, geralmente intraperitonealmente (IP) ou intravenosamente (IV).

Em estudos relativos ao sistema nervoso central, também foi utilizado o método de administração endovenosa ou endomicótica para garantir o acesso direto do peptídeo à massa nervosa.

Esses caminhos de administração foram selecionados devido às propriedades do peptídeo, incluindo a sua susceptibilidade à degradação no trato digestivo e a necessidade de controlar a sua disponibilidade biológica.

A administração injetável permite que os pesquisadores controlem com mais precisão a exposição e o tempo de ação, algo que o uso oral de MOTS-c não oferece.

As procedimentos descritos referem-se a condições laboratoriais e não a recomendações de uso em humanos.

O MOTS-c pode ser tomado por via oral?

O MOTS-c não modificado apresenta baixa disponibilidade biológica após administração oral e não é considerado uma substância adequada para essa forma de administração.

Os estudos indicam que o peptídeo sofre uma rápida degradação enzimática no trato digestivo, o que limita sua absorção no sistema circulatório geral.

Para resolver esse problema, os pesquisadores avaliaram análogos modificados do MOTS-c, incluindo formas com maior capacidade de penetração através das membranas celulares e estruturas peptídicas que melhoram a estabilidade e a absorção pelas células.

Estas soluções, no entanto, permanecem experimentais, não foram devidamente verificadas em seres humanos e não estão aprovadas para uso clínico ou comercial.

Atualmente, a administração oral de MOTS-c não é uma metodologia com eficácia comprovada.

Qual é a semi-vida do MOTS-c?

Os dados experimentais disponíveis sugerem que o MOTS-c pode ter um período de meia-vida biológico relativamente curto.

Estudos em animais indicam a rápida eliminação do peptídeo, o que, em alguns experimentos, exigiu a administração repetida para manter os efeitos observados.

Além disso, o nível natural de MOTS-c aumenta temporariamente durante o estresse metabólico ou o esforço físico e depois diminui. Isso é consistente com a caracterização de uma molécula sinalizadora de ação de curta duração.

No entanto, não foi estabelecido o período de meia-vida exato do MOTS-c em humanos, pois não foram realizados estudos farmacocinéticos adequados.

O tempo de ação, a velocidade de eliminação e o perfil de exposição em humanos permanecem desconhecidos.

O MOTS-c é utilizado na musculação?

O MOTS-c é frequentemente discutido em ambientes culturais e esportivos, principalmente no contexto da resistência, da eficiência metabólica e do metabolismo das gorduras.

Estas discussões, no entanto, são de natureza especulativa e baseiam-se principalmente em estudos com animais ou em relatórios subjetivos dos utilizadores.

O MOTS-c não é um medicamento aprovado para melhorar a performance esportiva.

Não existem estudos clínicos em humanos que confirm que a administração deste peptídeo aumenta a massa muscular, a hipertrofia, a força máxima ou os resultados esportivos.

As alegações que ligam o MOTS-c à melhoria dos resultados em termos de musculação não têm atualmente uma confirmação clínica suficiente.

O MOTS-c causa efeitos colaterais?

Nos modelos animais, o MOTS-c foi geralmente descrito como relativamente bem tolerado.

Durante os experimentos de curta duração, não foram observados efeitos tóxicos sistêmicos expressivos, alterações significativas na pressão arterial ou alterações recorrentes e adversas nos marcadores de função hepática e renal.

No entanto, a falta de dados adequados sobre segurança em humanos é uma limitação importante.

Não existem estudos de segurança a longo prazo, estudos sobre exposição crônica ou uma avaliação adequada da toxicidade reprodutiva, da carcinogenicidade ou da interação entre MOTS-c e medicamentos em seres humanos.

A ausência de efeitos adversos relatados em estudos pré-clínicos não implica segurança para uso em humanos. O risco a longo prazo permanece desconhecido.

A compra de MOTS-c é legal?

O MOTS-c é mais frequentemente oferecido como um peptídeo de pesquisa, marcado como „não para uso em humanos” ou „exclusivamente para fins de pesquisa científica”.

Seu status legal depende do país, da destinação declarada do produto e da forma como ele é anunciado.

O MOTS-c não possui uma autorização estabelecida como medicamento ou suplemento dietético destinado ao uso em seres humanos nas jurisdições em questão.

A posse de material para fins de pesquisa pode ser legal em determinadas regiões, no entanto, a venda ou o uso do MOTS-c para consumo humano não se enquadra nos usos aprovados.

Mais informações sobre a distinção entre substâncias investigadas e produtos farmacêuticos aprovados podem ser encontradas nos artigos. Os peptídeos são legais? e Medicamentos peptídicos aprovados.

Como o MOTS-c se diferencia do NAD+?

MOTS-c e NAD+ estão relacionadas com o funcionamento dos mitocondriais, mas pertencem a classes completamente diferentes de moléculas.

NAD+ é um coenzima metabólico formado em vias relacionadas à vitamina B3. Participa diretamente em reações de oxidação-redução e processos de transferência de energia.

Por outro lado, o MOTS-c é um peptídeo sinalizador codificado pelo DNA mitocondrial.

Atua como uma mitocina semelhante a um hormônio e participa na regulação da expressão gênica, da resposta ao estresse e da adaptação metabólica.

Os precursores da NAD+ são comercializados legalmente como suplementos alimentares em muitos países, enquanto o MOTS-c não é aprovado para uso como suplemento ou medicamento.

As suas funções biológicas podem complementar-se, mas não são intercambiáveis.

O MOTS-c é aprovado para uso médico?

Não. O MOTS-c continua a ser objeto de estudos pré-clínicos e translacionais.

Ele não foi aprovado para diagnosticar, prevenir ou tratar qualquer doença e não é considerado uma forma de tratamento nos diretrizes de prática clínica.

Todos os usos discutidos são de natureza experimental.

Quem deve evitar a MOTS-c?

Como o MOTS-c é um peptídeo experimental sem um uso aprovado em humanos, não deve ser utilizado sozinho.

É de particular importância a falta de dados sobre segurança em mulheres grávidas e lactantes, pessoas com doenças crônicas e pacientes que tomam medicamentos de prescrição médica.

Os peptídeos experimentais devem ser estudados apenas em condições científicas adequadamente controladas e não devem ser utilizados para uso próprio.

Resumo

O MOTS-c é um peptídeo de origem mitocondrial, composto por 16 aminoácidos, estudado em busca de sua função na sinalização metabólica, na comunicação entre as mitocôndrias e o núcleo celular, na adaptação ao estresse e na resposta das células a lesões.

As pesquisas abordadas no artigo incluem diabetes, biologia muscular, lesões cardiovasculares e pulmonares, inflamação, modelos neurológicos, doenças hepáticas e outras áreas de pesquisa experimental.

Em muitos resultados, os caminhos AMPK, Nrf2, CK2 e outros mecanismos de sinalização dependentes do tipo de tecido se repetem. No entanto, sua importância varia dependendo do modelo e do efeito analisado.

A distinção entre o fundamento biológico da ação e as evidências clínicas permanece fundamental.

Muitos dos efeitos descritos vêm de experiências laboratoriais controladas ou de modelos animais, enquanto os dados sobre humanos são frequentemente de natureza observacional ou referem-se a biomarcadores.

Esses resultados não confirmam que a administração de MOTS-c cause os mesmos efeitos em humanos.

As questões relativas à farmacocinética, segurança a longo prazo, eficácia clínica, qualidade dos produtos e status regulatório do MOTS-c permanecem sem resposta.

Aviso legal

O artigo tem caráter científico e educacional. Não constitui conselho médico nem recomendação para o uso do MOTS-c como suplemento autônomo, para a suplementação, tratamento de doenças, emagrecimento ou melhoria da performance esportiva.

As descrições dos métodos experimentais de administração, dos doses e dos mecanismos moleculares servem para apresentar de forma fiel os estudos científicos. Não constituem instruções de utilização do MOTS-c em seres humanos.

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