Tymozyna alfa-1 (Tα1): regulacja układu odpornościowego, badania kliniczne i nowe kierunki badań eksperymentalnych

Czym jest tymozyna alfa-1?

Tymozyna alfa-1 (Tα1), znana również jako tymalfazyna, jest naturalnie występującym peptydem, który po raz pierwszy wyizolowano z grasicy. Jej aktywność biologiczna jest ściśle związana z regulacją układu odpornościowego, w tym dojrzewaniem limfocytów T, funkcjonowaniem komórek immunologicznych oraz koordynacją odpowiedzi zapalnych. Peptyd został dopuszczony do stosowania w wybranych wskazaniach, między innymi w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby, w wielu krajach. Status rejestracyjny i dokładny zakres zatwierdzonych wskazań różnią się jednak w zależności od jurysdykcji. Dopuszczenie do obrotu w jednym państwie nie oznacza automatycznie zezwolenia na stosowanie we wszystkich chorobach omawianych w tym przeglądzie.

Ponieważ sygnalizacja immunologiczna oddziałuje na szlaki neurologiczne, hormonalne i związane z regeneracją tkanek, naukowcy zaczęli badać Tα1 również poza jej tradycyjnymi zastosowaniami w chorobach zakaźnych. Badania obejmowały ciężkie zapalenie trzustki, odpowiedzi poszczepienne, zaburzenia odporności związane z HIV, powikłania po przeszczepach, objawy depresyjne, gojenie tkanek przyzębia, funkcje rozrodcze oraz powikłania chemioterapii. Znaczna część tych prac ma nadal charakter wstępny, a wyniki doświadczeń na zwierzętach lub izolowanych komórkach nie stanowią dowodu skuteczności klinicznej u ludzi.

Poniższy przegląd przedstawia opublikowane wyniki według obszarów badawczych, rozróżniając kontrolowane badania kliniczne, obserwacyjne lub niekontrolowane doniesienia dotyczące ludzi oraz eksperymenty przedkliniczne. Eksperymentalne schematy podawania opisano wyłącznie w celu przedstawienia metodologii opublikowanych badań, a nie jako zalecenia dotyczące indywidualnego stosowania.

Ilustracja: struktura molekularna tymalfazyny (PubChem [1]).

Badania kliniczne tymozyny alfa-1 u ludzi

Depresja i zaburzenia odporności w pospolitym zmiennym niedoborze odporności

W niewielkim, otwartym badaniu weryfikującym wstępną koncepcję naukową Mersha i współpracownicy (2025) ocenili Tα1 u pięciu osób z pospolitym zmiennym niedoborem odporności (CVID) i depresją. Uczestnicy otrzymywali 1,6 mg dziennie przez pierwszy tydzień, a następnie zastrzyki dwa razy w tygodniu przez kolejne siedem tygodni. Średnie wyniki w skalach oceny depresji zmniejszyły się o 52%, w porównaniu z redukcją o 36% w grupie porównawczej otrzymującej standardową opiekę.

Badacze zaobserwowali również niższe stężenia interleukiny 6 (IL-6) oraz oznaki zwiększonej produkcji dziewiczych limfocytów T. Po zakończeniu podawania peptydu objawy depresyjne powróciły u dwóch uczestników z najcięższymi objawami, a część zmian immunologicznych osłabła. Chociaż wyniki sugerują możliwy związek między odbudową funkcji odpornościowych a nastrojem, badanie obejmujące pięć osób, bez zaślepienia, nie pozwala ustalić, czy Tα1 jest skutecznym lekiem przeciwdepresyjnym [2].

Ciężkie ostre zapalenie trzustki: dowody z badań randomizowanych

Tian i współpracownicy (2025) przeprowadzili zbiorczą analizę pięciu randomizowanych badań kontrolowanych obejmujących 706 pacjentów z ciężkim ostrym zapaleniem trzustki. W porównaniu ze standardowym leczeniem stosowanie Tα1 wiązało się z wyższymi wartościami dotyczącymi limfocytów T CD4⁺ (średnia różnica [MD] 4,53) oraz poprawą stosunku CD4⁺/CD8⁺ (MD 0,42).

Analiza podgrup wykazała zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego (CRP) przy niższych badanych dawkach (MD −30,12 mg/l), natomiast w grupach otrzymujących wyższe dawki nie zaobserwowano jednoznacznej analogicznej zmiany. Zakażenia pozatrzustkowe występowały rzadziej (ryzyko względne [RR] 0,56), w tym zakażenia krwi (RR 0,60) i zakażenia jamy brzusznej (RR 0,38). Nie wykazano natomiast wyraźnego zmniejszenia częstości zakażeń płucnych.

Wyniki w skali ciężkości APACHE II uległy niewielkiej poprawie (MD −1,52), ale nie stwierdzono statystycznie jednoznacznego skrócenia hospitalizacji. Wyniki uzasadniają dalszą ocenę Tα1 jako potencjalnego leczenia wspomagającego u wybranych pacjentów w ciężkim stanie, a nie jako zamiennika uznanych metod leczenia zapalenia trzustki [3].

We wcześniejszym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą Wang i współpracownicy (2011) analizowali podskórne podawanie Tα1 w dawce 3,2 mg dwa razy dziennie przez siedem dni u pacjentów z ciężkim ostrym zapaleniem trzustki. W 8. i 28. dniu u uczestników otrzymujących peptyd obserwowano szybsze przywracanie ekspresji HLA-DR na monocytach oraz poprawę stosunku CD4/CD8.

Odnotowano również mniej dodatnich posiewów krwi i materiału z jamy brzusznej oraz krótszy pobyt na oddziale intensywnej terapii. Badanie sugeruje, że zmiany sprawności układu odpornościowego mogą towarzyszyć poprawie wyników związanych z zakażeniami. Wnioski pozostają jednak ograniczone do badanej populacji szpitalnej i zastosowanego protokołu [6].

Huang i współpracownicy (2024) przeprowadzili analizę post hoc, aby sprawdzić, czy zaburzenia metaboliczne wpływały na odpowiedź na leczenie u 502 pacjentów z ostrym martwiczym zapaleniem trzustki. Wśród 271 osób z hiperglikemią zakażona martwica trzustki wystąpiła w ciągu 90 dni u 18,8% otrzymujących Tα1, w porównaniu z 29,7% w grupie placebo. Podany współczynnik hazardu wynosił 0,80, przy 95% przedziale ufności 0,37–0,97 i p = 0,03.

Podobnych korzyści nie potwierdzono u pacjentów z samą hipertriglicerydemią ani u osób, u których współistniały oba zaburzenia. Kilka analiz uwzględniających dodatkowe zmienne wspierało zaobserwowaną zależność w podgrupie. Porównania post hoc służą jednak przede wszystkim formułowaniu hipotez i wymagają potwierdzenia w badaniach prospektywnych [11].

Reimplantacja zębów i gojenie tkanek przyzębia

Loo i współpracownicy (2008) badali 73 pacjentów poddawanych reimplantacji wybitych zębów w randomizowanym badaniu pilotażowym z podwójnie ślepą próbą. W porównaniu z roztworem soli fizjologicznej stosowanie Tα1 w okresie okołozabiegowym wiązało się z niższymi wartościami interferonu, czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-α) i IL-6 oraz wyższą liczbą leukocytów. Wszystkie te różnice osiągnęły zgłoszony poziom istotności p < 0,05.

Badacze opisali również lepsze gojenie przyzębia, mniejszą ruchomość zębów, rzadsze występowanie ankylozy oraz dłuższe utrzymywanie się reimplantowanych zębów (p < 0,05). Wyniki sugerują, że miejscowa lub ogólnoustrojowa modulacja odporności może wpływać na gojenie po urazach stomatologicznych. Niewielka liczebność badania ogranicza jednak możliwość przenoszenia tych obserwacji na rutynową praktykę stomatologiczną [4].

HIV: odbudowa odporności i leczenie skojarzone

Ramachandran i współpracownicy (1996) oceniali Tα1 w połączeniu z interleukiną 2 modyfikowaną glikolem polietylenowym (PEG-IL-2) u dorosłych zakażonych HIV-1, którzy otrzymywali zydowudynę i mieli liczbę limfocytów CD4 wynoszącą 50–250 komórek/µl.

PEG-IL-2 podawano dożylnie w ilości 10⁶ IU/m² co dwa tygodnie przez 20 tygodni. Po czterech podaniach wprowadzono Tα1 raz w tygodniu, stopniowo zwiększając badaną dawkę od 400 do 1600 µg/m² w ciągu dwóch miesięcy.

Podczas leczenia PEG-IL-2 liczba limfocytów CD4 wzrosła o około 30–40%, ale dodanie Tα1 nie przyniosło dalszego mierzalnego wzrostu. Badania prowirusowego DNA, RNA w osoczu i antygenu p24 nie wskazywały na reaktywację wirusa, a połączenie było na ogół dobrze tolerowane. Badanie dostarcza zatem silniejszych dowodów na możliwość zastosowania takiego połączenia niż na jego dodatkową skuteczność immunologiczną [5].

Chadwick i współpracownicy (2003) przeprowadzili pilotażowe badanie fazy II u stabilnych klinicznie dorosłych otrzymujących wysoce aktywną terapię antyretrowirusową (HAART), z poziomem RNA HIV poniżej 400 kopii/ml i liczbą CD4 poniżej 200 komórek/µl.

Uczestnicy kontynuowali samą HAART albo otrzymywali dodatkowo Tα1 w dawce 3,2 mg podskórnie dwa razy w tygodniu przez 12 tygodni. Całkowita liczba komórek CD4, CD8 i CD45 nie wzrosła istotnie w porównaniu z grupą kontrolną. W grupie Tα1 zwiększyła się jednak liczba kręgów DNA powstających podczas rearanżacji receptora limfocytów T (sjTREC), uznawanych za marker związany z niedawnym opuszczeniem grasicy przez limfocyty T.

Nie opisano poważnego sygnału dotyczącego bezpieczeństwa związanego z leczeniem. Wzrost sjTREC nie powinien być jednak utożsamiany z udowodnioną długoterminową odbudową odporności ani poprawą wyników leczenia HIV [7].

W starszym, niezaślepionym, 12-miesięcznym badaniu randomizowanym Garaci i współpracownicy (1994) porównali samą zydowudynę z kombinacjami obejmującymi interferon alfa, Tα1 lub oba związki u dorosłych z liczbą CD4 wynoszącą 200–500 komórek/µl.

Potrójne połączenie wiązało się z większą liczbą limfocytów CD4 i lepszymi parametrami funkcjonalnymi niż sama zydowudyna lub którekolwiek połączenie dwóch leków. Badania laboratoryjne sugerowały również uzupełniające się oddziaływanie Tα1 i interferonu alfa na aktywność limfocytów.

Ponieważ leczenie antyretrowirusowe znacznie zmieniło się od czasu przeprowadzenia badania, jego wyniki należy traktować jako historyczne dowody z badań immunologicznych, a nie podstawę współczesnych decyzji dotyczących leczenia HIV [9].

Szczepienia przeciw grypie u osób starszych

Ershler i współpracownicy (2007) przeanalizowali doświadczenia na zwierzętach i badania kliniczne dotyczące stosowania Tα1 w połączeniu ze szczepieniami przeciw grypie u osób starszych.

W części analizowanych badań opisano większą częstość serokonwersji i wyższe miana przeciwciał przeciw hemaglutyninie wirusa grypy, przy ogólnie akceptowalnej tolerancji. Protokoły i badane populacje różniły się jednak między sobą.

Przegląd nie wykazał, że dodanie Tα1 konsekwentnie zapobiega grypie potwierdzonej laboratoryjnie lub jej powikłaniom. Do ustalenia znaczenia klinicznego konieczne byłyby większe, współczesne badania [8].

Funkcje plemników i niepłodność męska

Naz i współpracownicy (1995) opisali wieloośrodkowe badanie obejmujące 68 mężczyzn z niepłodnością związaną z zaburzeniami funkcji plemników.

Po ekspozycji na Tα1 w badanych warunkach wyniki testów penetracji oocytów chomika poprawiły się u 50 z 68 uczestników, czyli u około 76%. Zgłoszony wzrost wskaźnika penetracji wynosił 31–45%, przy wartościach p od 0,0006 do poniżej 0,0001.

Zmiany korelowały ze stężeniami Tα1 w osoczu nasienia (r = 0,65–0,74; p = 0,039–0,01).

Obserwacje dotyczą laboratoryjnych parametrów związanych z zapłodnieniem, a nie udowodnionej poprawy częstości ciąż lub żywych urodzeń. Nie potwierdzają więc Tα1 jako metody leczenia niepłodności [10].

Małopłytkowość immunologiczna i odbudowa liczby płytek krwi

W badaniu porównawczym opisanym przez Wanga i współpracowników (2007) 27 pacjentów otrzymywało sam deksametazon w dużej dawce, natomiast 39 osób otrzymywało deksametazon w połączeniu z Tα1.

Deksametazon podawano doustnie w dawce 40 mg przez cztery dni. Grupa leczenia skojarzonego otrzymywała dodatkowo 1,6 mg Tα1 podskórnie trzy razy w tygodniu przez cztery tygodnie.

Całkowitą odpowiedź odnotowano u 76,9% uczestników grupy leczenia skojarzonego, w porównaniu z 44,4% w grupie porównawczej. Utrzymująca się odpowiedź po sześciu miesiącach wynosiła odpowiednio 61,5% i 34,6%. Nawrót wystąpił u 38,5% wobec 65,4% uczestników (zgłoszone p < 0,05).

Profil cytokin wykazał wyższe wartości IFN-γ, IL-2 i TGF-β1 oraz niższe IL-4 i IL-10. Stężenie TGF-β1 korelowało z krążącą Tα1 (r = 0,6028; p < 0,05).

Wyniki uzasadniają dalsze badania, ale nie ustanawiają schematu leczenia małopłytkowości, który można byłoby szeroko stosować w praktyce klinicznej [12].

Zespół ostrej niewydolności oddechowej związany z cytomegalowirusem po przeszczepieniu nerki

Ji i współpracownicy (2007) badali 46 biorców przeszczepu nerki z zakażeniem cytomegalowirusem (CMV), powikłanym zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS).

Wszyscy uczestnicy otrzymywali intensywne leczenie ratunkowe, obejmujące gancyklowir oraz odpowiednio dobrane leki przeciwbakteryjne lub przeciwgrzybicze. Dodatkowo 32 osoby otrzymywały Tα1 podskórnie w dawce 1,6 mg codziennie lub co drugi dzień, natomiast 14 osób nie otrzymywało tego peptydu.

Zgłoszony odsetek skutecznego leczenia ratunkowego wynosił 78,1% wobec 50%, a śmiertelność odpowiednio 21,9% wobec 50%.

Podczas obserwacji poprawiły się liczba limfocytów CD4⁺ oraz stosunek CD4⁺/CD8⁺. U osób, które przeżyły, obserwowano również wzrost liczby komórek CD4⁺ i CD8⁺ w 7., 14. i 21. dniu.

Niewielkie grupy o nierównej liczebności oraz złożone leczenie jednoczesne oznaczają, że wyniki należy traktować jako wstępne dowody dotyczące potencjalnego leczenia wspomagającego [13].

Immunoterapia nowotworów: opis przypadku leczenia wielomodalnego

Yu i współpracownicy (2024) opisali przypadek 48-letniego pacjenta z opornym na leczenie, przerzutowym, potrójnie ujemnym rakiem piersi.

Zastosowano stereotaktyczną radioterapię ciała (SBRT), inhibitor PD-1, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) oraz Tα1.

Po dwóch cyklach pierwotna zmiana nowotworowa zmniejszyła się według doniesienia o około 79%, a trzy przerzuty do płuc o niemal 57%. Odpowiedź spełniała kryteria częściowej odpowiedzi według RECIST v1.1.

Parametry morfologii krwi pozostawały stabilne, stężenie CA19-9 spadło, a głównym zgłoszonym działaniem niepożądanym była możliwa do opanowania reakcja skórna.

Ponieważ jednocześnie zastosowano kilka aktywnych metod przeciwnowotworowych, a opis dotyczył tylko jednego pacjenta, uzyskanej odpowiedzi nie można przypisać konkretnie Tα1 [14].

Neuropatia obwodowa związana z chemioterapią

An i współpracownicy (2004) oceniali 22 osoby z zaawansowanym rakiem piersi lub płuca, u których występowała neurotoksyczność stopnia 2–4 związana z chemioterapią.

Uczestnicy kontynuowali schematy obejmujące takie leki jak winorelbina, cisplatyna, gemcytabina, paklitaksel, karboplatyna lub epirubicyna. Jednocześnie otrzymywali Tα1 w dawce 1,6 mg dziennie przez cztery dni przed chemioterapią oraz dwa razy w tygodniu przez jeden do trzech tygodni po niej.

U dziesięciu uczestników (45,4%) stwierdzono poprawę do poziomu poniżej drugiego stopnia neurotoksyczności w kolejnych ocenach neurologicznych.

Ze względu na brak grupy kontrolnej nie można odróżnić potencjalnego działania peptydu od samoistnej poprawy, zmian w chemioterapii lub innych czynników [15].

Badania przedkliniczne: modele zwierzęce i eksperymenty laboratoryjne

Rozwijający się mózg: neurogeneza, uczenie się i sygnalizacja immunologiczna

Wang i współpracownicy (2017) podawali Tα1 nowo narodzonym myszom, a następnie oceniali ich funkcje poznawcze i rozwój hipokampa.

Zwierzęta otrzymujące peptyd osiągały lepsze wyniki w zadaniach dotyczących uczenia się i pamięci. Obserwowano również intensywniejszą neurogenezę w hipokampie oraz zmiany równowagi immunologicznej, którym towarzyszył wzrost poziomu neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF), czynnika wzrostu nerwów (NGF) i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1).

W modelu eksperymentalnie wywołanego zapalenia Tα1 wydawała się również chronić proces powstawania nowych neuronów.

Podsumowanie źródłowe nie podawało dawki eksperymentalnej. Są to wyniki badań nad rozwojem mózgu myszy i nie powinny być interpretowane jako dowód poprawy funkcji poznawczych u dzieci [16].

W hodowlach neuronów hipokampa szczura Yang i współpracownicy (2003) analizowali Tα1 w stężeniach 1 i 10 µg/ml.

Ekspozycja zwiększała częstotliwość pobudzających zdarzeń synaptycznych bez odpowiadającego jej wzrostu amplitudy pojedynczych zdarzeń. Taki wzorzec sugeruje zmianę prawdopodobieństwa transmisji synaptycznej, a nie wzmocnienie pojedynczych sygnałów.

Wyniki wskazują na komórkowy mechanizm wymagający dalszych badań, ale nie potwierdzają poprawy pamięci u ludzi [17].

Urazowe uszkodzenie mózgu wywołane falą uderzeniową

Shi i współpracownicy (2020) badali szczury poddane urazowemu uszkodzeniu mózgu związanemu z działaniem fali uderzeniowej.

Zwierzęta otrzymywały Tα1 w dawce 200 µg/kg dwa razy dziennie przez trzy dni lub dwa tygodnie.

W zakresie przeżywalności odnotowano niewielką, statystycznie niejednoznaczną wczesną poprawę. Zwierzęta otrzymujące peptyd osiągały natomiast lepsze wyniki w testach labiryntowych oceniających uczenie się i pamięć przestrzenną.

Opisano także mniejszą fosforylację białka tau w miejscu Thr205, ograniczenie stanu zapalnego i mniejszy obrzęk mózgu.

Wyniki sugerują możliwy związek między modulacją odporności a szlakami uszkodzenia neuronów, ale wymagają niezależnego powtórzenia i badań z udziałem ludzi [18].

Czynniki pochodzące z grasicy i wczesny rozwój układu nerwowego

Turrini i współpracownicy (1998) badali zależności między grasicą a rozwijającym się układem nerwowym.

Usunięcie grasicy u nowo narodzonych zwierząt wiązało się z osłabieniem sygnalizacji NGF, zmianami połączeń nerwowych oraz zmniejszeniem aktywności cholinergicznej.

Podanie Tα1 bezpośrednio do mózgu częściowo przywracało parametry związane z NGF, połączenia neuronalne i aktywność zależną od acetylocholiny.

Ponieważ eksperyment obejmował model zwierzęcy na etapie rozwoju i bezpośrednie podawanie do mózgu, wyników nie można przenosić na zwykłe stosowanie ogólnoustrojowe [19].

Ból zapalny i sygnalizacja w rdzeniu kręgowym

W modelu zapalenia wywołanego kompletnym adiuwantem Freunda u gryzoni badanie oznaczone jako [20] wykazało, że Tα1 zmniejszała allodynię mechaniczną i hiperalgezję termiczną.

Pomiary w rdzeniu kręgowym wskazywały na niższe poziomy IFN-γ, TNF-α i BDNF oraz zmniejszoną aktywność szlaku Wnt3a/β-katenina.

Proponowany mechanizm obejmuje zmianę komunikacji między sygnalizacją immunologiczną i neuronalną w rdzeniu kręgowym.

Wyniki doświadczeń na zwierzętach nie potwierdzają skuteczności przeciwbólowej u ludzi ani nie ustanawiają protokołu leczenia bólu [20].

Ciężkie zapalenie trzustki: przeżywalność i uszkodzenia narządów u szczurów

Wang i współpracownicy (2015) oceniali osobno Tα1 i interferon alfa u szczurów z ciężkim zapaleniem trzustki wywołanym taurocholanem sodu.

Eksperymentalne interwencje obejmowały dożylne podawanie Tα1 w dawce 26,7 µg/kg lub interferonu alfa w dawce 4,0 × 10⁵ U/kg.

Obie interwencje zmniejszały markery uszkodzenia trzustki i wątroby, w tym AST, LDH, α-amylazę i lipazę, a także prokalcytoninę oraz cytokiny zapalne TNF-α, IL-4, IL-5 i IL-18.

Poprawiły się parametry dotyczące limfocytów T CD3⁺, CD4⁺ i CD8⁺, a badania histologiczne wykazały mniejsze uszkodzenia trzustki i płuc.

Śmiertelność wynosiła 50% u zwierząt nieleczonych, 25% w grupie Tα1 i 33% w grupie interferonu alfa.

Eksperyment dostarcza mechanistycznych przesłanek dotyczących modulacji odporności w ostrym uszkodzeniu narządów, ale nie stanowi bezpośredniego dowodu klinicznego [21].

Yao i współpracownicy (2007) badali podskórne podawanie Tα1 w dawce 100 µg/kg bezpośrednio po wywołaniu ciężkiego zapalenia trzustki u szczurów oraz ponownie po dwóch godzinach.

Poziomy IL-1β i TNF-α zmniejszyły się, obrzęk trzustki był mniejszy, a rozkład subpopulacji limfocytów T uległ zmianie.

W preparatach tkankowych obserwowano mniejsze uszkodzenia trzustki, a przeżywalność po 72 godzinach była wyższa niż u zwierząt nieleczonych.

Jednocześnie aktywność amylazy i lipazy nie zmieniła się istotnie. Niejednorodne wyniki biomarkerów pokazują, dlaczego korzyści eksperymentalnych nie należy przedstawiać jako jednakowej poprawy wszystkich parametrów choroby [22].

Mukowiscydoza: stan zapalny i przetwarzanie białka CFTR

Romani i współpracownicy (2017) oceniali Tα1 w mysich modelach mukowiscydozy oraz komórkach nabłonka dróg oddechowych pochodzących od pacjentów, zawierających wariant p.Phe508del białka CFTR.

W eksperymentach opisano mniejszy stan zapalny dróg oddechowych oraz poprawę fałdowania, dojrzewania i stabilności CFTR, a także transportu jonów chlorkowych.

Takie połączenie efektów wzbudziło zainteresowanie cząsteczką, która mogłaby oddziaływać zarówno na sygnalizację immunologiczną, jak i funkcjonowanie nabłonkowych kanałów jonowych.

Wyniki badań na myszach i komórkach ex vivo nie dowodzą jednak skuteczności u pacjentów, a opisane mechanizmy wymagają potwierdzenia klinicznego [23].

Eksperymenty na ludzkich plemnikach i zależności między strukturą a aktywnością peptydu

Naz i współpracownicy (1992) badali ludzkie plemniki w laboratoryjnych testach penetracji i ruchliwości.

Syntetyczna Tα1 zwiększała zdolność plemników do penetracji (p < 0,001), natomiast tymozyna beta-4 nie wywoływała takiego samego efektu.

Przeciwciała skierowane przeciw Tα1 lub tymozynie beta-4 również zwiększały penetrację, w niektórych porównaniach nawet 4,7-krotnie (p < 0,001).

Wiązanie przeciwciał koncentrowało się w okolicy akrosomu. Interwencje związane z Tα1 zmieniały spontaniczną i stymulowaną wapniem reakcję akrosomalną, uwalnianie akrozyny oraz wybrane cechy ruchu związane z hiperaktywacją.

Ogólna ruchliwość plemników nie uległa zmianie. W próbkach nasienia mężczyzn z zaburzeniami funkcji plemników stężenia Tα1 były niższe niż u płodnych mężczyzn (p = 0,002).

Są to laboratoryjne punkty końcowe, a nie dowody poprawy płodności w praktyce klinicznej [24].

W kolejnym badaniu zależności struktura–aktywność Naz i współpracownicy (1995) porównali nienaruszoną Tα1 z sześcioma zmodyfikowanymi peptydami.

Naturalna cząsteczka zwiększała penetrację plemników (p < 0,0001), a najsilniejszą odpowiedź w opisanym teście uzyskano przy 0,5 µg na 100 µl.

Spośród wariantów aktywność zachowały Tα1-Gly-NH₂ oraz C-końcowy fragment złożony z 14 aminokwasów (Tα1-C14).

Wyniki wskazywały na znaczenie regionu C-końcowego, sugerując jednocześnie, że pełna struktura peptydu przyczynia się do maksymalnej aktywności.

Żaden z badanych wariantów nie zmniejszał penetracji ani nie zmieniał ogólnej ruchliwości względem kontroli. Dane wspierają badania biochemiczne nad peptydem, ale nie potwierdzają skutecznej terapii niepłodności [25].

Eksperymentalna cukrzyca i ochrona komórek beta trzustki

Qiu i współpracownicy (2009) badali Tα1 u myszy C57BL/6 z cukrzycą wywołaną streptozotocyną.

Zwierzęta otrzymywały dootrzewnowo Tα1 w dawkach 0,1 lub 1 µg/kg dziennie przez 35 dni.

W obu grupach stężenia glukozy były niższe niż u nieleczonych myszy z cukrzycą, chociaż nie powróciły do wartości prawidłowych.

Przy wyższej dawce eksperymentalnej stężenie krążącej insuliny wzrosło około dwukrotnie (p < 0,001).

Analiza histologiczna sugerowała mniejsze nasilenie zapalenia trzustki, zaniku wysp trzustkowych i utraty komórek beta.

Zmieniły się również wskaźniki stresu oksydacyjnego. Poziom glutationu wzrósł około 1,92-krotnie (p < 0,01), stężenie malondialdehydu spadło do 81,9% wartości obserwowanej w grupie porównawczej z cukrzycą (p < 0,05), a aktywność dysmutazy ponadtlenkowej i katalazy zwiększyła się.

Wyniki wskazują na możliwe szlaki przeciwzapalne i związane ze stresem oksydacyjnym, ale nie potwierdzają Tα1 jako metody leczenia cukrzycy [26].

Zapalenie jelita grubego związane z inhibitorami punktów kontrolnych i odporność przeciwnowotworowa

Renga i współpracownicy (2020) wykorzystali modele mysie do badania zapalenia jelit wywołanego blokadą CTLA-4.

Tα1 zmniejszała eksperymentalne zapalenie jelita grubego i uszkodzenia tkanek, jednocześnie zachowując przeciwnowotworową aktywność leczenia blokującego punkty kontrolne.

Badania mechanistyczne wskazywały na zależny od indoloamino-2,3-dioksygenazy 1 (IDO1) szlak tolerogenny w jelicie, bez równoległego wzrostu IDO1 w guzie.

Odnotowano również zmiany w sygnalizacji komórek dendrytycznych oraz równowadze między limfocytami T CD8⁺ a limfocytami T regulatorowymi w środowisku guza.

Wyniki wskazują na możliwość oddzielenia toksyczności immunologicznej w jelitach od aktywności przeciwnowotworowej, ale korzyści kliniczne i bezpieczeństwo pozostają niepotwierdzone [27].

Kandydoza układowa w warunkach eksperymentalnej immunosupresji

Di Francesco i współpracownicy (1994) badali układowe zakażenie Candida albicans u myszy, w tym u zwierząt, których funkcje odpornościowe osłabiono morfiną.

Eksperymentalna liczba drobnoustrojów użytych do zakażenia wynosiła 10⁶.

Połączenie Tα1 z flukonazolem wydłużało przeżycie i zmniejszało obciążenie grzybicze nerek bardziej niż każda z tych interwencji osobno.

Badacze wiązali te efekty z przywróceniem przeciwgrzybiczej aktywności neutrofili, funkcji komórek NK oraz zmianami sygnalizacji limfokin.

Flukonazol był mniej skuteczny u zwierząt z odpornością osłabioną przez morfinę, natomiast dodanie Tα1 wydawało się częściowo przywracać jego aktywność.

Wyniki ograniczają się do eksperymentalnego modelu zakażenia i nie uzasadniają klinicznego stosowania takiego połączenia przeciwgrzybiczego bez odpowiednich badań [28].

Jak interpretować schematy podawania Tα1 opisane w badaniach?

W literaturze naukowej opisano różne schematy podawania Tα1 w zależności od choroby, projektu badania i warunków leczenia.

W kilku badaniach u ludzi stosowano stałe dawki podskórne wynoszące 1,6 mg, niekiedy dwa razy w tygodniu. W badaniu dotyczącym małopłytkowości peptyd podawano trzy razy w tygodniu, natomiast w części badań nad ostrymi stanami klinicznymi lub powikłaniami chemioterapii stosowano krótkie cykle codziennego podawania.

W jednym z badań ciężkiego zapalenia trzustki oceniano 3,2 mg dwa razy dziennie przez siedem dni. W badaniach leczenia wspomagającego HIV analizowano również cotygodniowe wstrzyknięcia dostosowane do powierzchni ciała, w zakresie od 400 do 1600 µg/m².

Opisywane okresy badań obejmowały zarówno krótkie interwencje szpitalne, jak i około 8–12 tygodni w badaniach nad odbudową odporności lub objawami depresyjnymi.

Wartości te opisują historyczne protokoły badawcze. Nie stanowią uniwersalnej dawki, zalecanego schematu ani dowodu, że Tα1 powinna być stosowana w eksperymentalnych wskazaniach omawianych w artykule.

Decyzje dotyczące leczenia zależą od lokalnego statusu rejestracyjnego, jakości produktu, wskazania, sytuacji klinicznej i oceny specjalisty.

Jakie wnioski można wyciągnąć z dostępnych dowodów?

Tymozyna alfa-1 ma długą historię badań jako peptyd o działaniu immunomodulującym. Najsilniejsze wyniki badań u ludzi przedstawione w tym przeglądzie dotyczą parametrów związanych z odpornością w określonych sytuacjach klinicznych, w tym w ciężkim ostrym zapaleniu trzustki.

Pozostałe wskazania opierają się na niewielkich badaniach klinicznych, analizach post hoc, niekontrolowanych doniesieniach lub eksperymentach laboratoryjnych.

Poprawa parametrów cytokin, markerów limfocytów T, zachowania zwierząt lub funkcji komórek dostarcza ważnych informacji biologicznych. Nie musi jednak przekładać się na mniejszą częstość chorób, poprawę przeżywalności czy lepszą jakość życia.

Szczególnie ostrożnej interpretacji wymagają wyniki dotyczące depresji, płodności, odpowiedzi przeciwnowotworowej, uszkodzeń neurologicznych, cukrzycy i mukowiscydozy.

Dostępne dane uzasadniają zainteresowanie naukowe, ale nie pozwalają formułować szerokich twierdzeń o potwierdzonych korzyściach klinicznych.

Przyszłe badania powinny koncentrować się na odpowiednio licznych, zaślepionych próbach klinicznych, z klinicznie istotnymi punktami końcowymi i przejrzystym raportowaniem działań niepożądanych.

Zastrzeżenie redakcyjne: Niniejszy artykuł przedstawia wyniki opublikowanych badań naukowych i nie stanowi poradnika dotyczącego przepisywania, dawkowania ani samodzielnego podawania tymozyny alfa-1. Status kliniczny tymalfazyny i dozwolone wskazania do jej stosowania różnią się w zależności od kraju.

References

1. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Thymalfasin
2. Mersha, D. G. A., Fromme, S. E., van Boven, F., Arteaga-Henríquez, G., Wijkhuijs, A., van der Ent, M., Bergmans, R., Baune, B. T., Drexhage, H. A., & Dalm, V. (2025). Indications for an antidepressive effect of thymosin alpha-1 in a small open-label proof of concept study in common variable immune deficiency patients with depression. Brain, Behavior, and Immunity – Health, 43, https://doi.org/10.1016/j.bbih.2024.100934 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39867848/
3. Tian, Y., Yao, J., Ma, Y., Zhang, P., Zhou, X., Xie, W., & Tang, W. (2025). Thymosin alpha 1 alleviates inflammation and prevents infection in patients with severe acute pancreatitis through immune regulation: A systematic review and meta-analysis. Frontiers in Immunology, 16, 1571456. https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1571456https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40599771/
4. Loo, W. T. Y., Dou, Y. D., Chou, W. K. J., & Wang, M. (2008). Thymosin alpha 1 provides short-term and long-term benefits in the reimplantation of avulsed teeth: a double-blind randomized control pilot study. American Journal of Emergency Medicine, 26(5), 574–577. https://doi.org/10.1016/j.ajem.2007.09.007 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18534287/
5. Ramachandran, R., Katzenstein, D. A., Winters, M. A., Kundu, S. K., & Merigan, T. C. (1996). Polyethylene glycol-modified interleukin-2 and thymosin alpha 1 in human immunodeficiency virus type 1 infection. Journal of Infectious Diseases, 173(4), 1005–1008. https://doi.org/10.1093/infdis/173.4.1005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8603940/
6. Wang, X., Li, W., Niu, C., Pan, L., Li, N., & Li, J. (2011). Thymosin alpha 1 is associated with improved cellular immunity and reduced infection rate in severe acute pancreatitis patients in a double-blind randomized control study. Inflammation, 34(3), 198–202. https://doi.org/10.1007/s10753-010-9224-1 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20549321/
7. Chadwick, D., Pido-Lopez, J., Pires, A., Imami, N., Gotch, F., Villacian, J. S., Ravindran, S., & Paton, N. I. (2003). A pilot study of the safety and efficacy of thymosin alpha 1 in augmenting immune reconstitution in HIV-infected patients with low CD4 counts taking highly active antiretroviral therapy. Clinical and Experimental Immunology, 134(3), 477–481. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2003.02331.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14632754/
8. Ershler, W. B., Gravenstein, S., & Geloo, Z. S. (2007). Thymosin alpha 1 as an adjunct to influenza vaccination in the elderly: rationale and trial summaries. Annals of the New York Academy of Sciences, 1112(1), 375–384. https://doi.org/10.1196/annals.1415.050 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17600281/
9. Garaci, E., Rocchi, G., Perroni, L., D’Agostini, C., Soscia, F., Grelli, S., Mastino, A., & Favalli, C. (1994). Combination treatment with zidovudine, thymosin alpha 1 and interferon-alpha in human immunodeficiency virus infection. International Journal of Clinical & Laboratory Research, 24(1), 23–28. https://doi.org/10.1007/BF02592405 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7910053/
10. Naz, R. K., Menge, A. C., & Sacco, A. (1995). Treatment with thymosin alpha-1 increases fertilizing capacity of sperm of infertile men: a multicenter trial. Archives of Andrology, 35(2), 149–154. https://doi.org/10.3109/01485019508987866 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8579476/
11. Huang, X., Mao, W., Hu, X., Qin, F., Zhao, H., Zhang, A., Wang, X., Stoppe, C., Zhou, D., Ke, L., & Ni, H. (2024). Immune-enhancing treatment among acute necrotizing pancreatitis patients with metabolic abnormalities: A post hoc analysis of a randomized clinical trial. Gut and Liver, 18(5), 906–914. https://doi.org/10.5009/gnl230326 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38356344/
12. Wang, L., Guo, C., Hou, M., Li, L., Zhang, C., Chen, F., Qin, P., Peng, J., He, W., & Chu, X. (2007). Combination therapy of thymosin alpha1 and high dose dexamethasone in patients with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 46(4), 274–276. PMID: 17637261 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17637261/
13. Ji, S.-M., Li, L.-S., Sun, Q.-Q., Chen, J.-S., Sha, G.-Z., & Liu, Z.-H. (2007). Immunoregulation of thymosin alpha 1 treatment of cytomegalovirus infection accompanied with acute respiratory distress syndrome after renal transplantation. Transplantation Proceedings, 39(1), 115–119. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2006.10.005 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17275486/
14. Yu, J., Wang, Q., Wang, L., Zong, D., & He, X. (2024). PD-1 inhibitor combined with SBRT, GM-CSF, and thymosin alpha-1 in metastatic breast cancer: A case report and literature review. Medicine (Baltimore), 103(34), e39271. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000039271 【PMID: 39183403 | PMCID: PMC11346870】 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39183403/
15. An, T. T., Liu, X. Y., Fang, J., & Wu, M. N. (2004). Primary assessment of treatment effect of thymosin alpha1 on chemotherapy-induced neurotoxicity. Ai Zheng, 23(11 Suppl), 1428–1430. PMID: 15566650. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15566650/
16. Wang, G., He, F., Xu, Y., Zhang, Y., Wang, X., Zhou, C., Huang, Y., & Zou, J. (2017). Immunopotentiator thymosin alpha-1 promotes neurogenesis and cognition in the developing mouse via a systemic Th1 bias. Neuroscience Bulletin, 33(6), 675–684. https://doi.org/10.1007/s12264-017-0162-x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28780644/
17. Yang, S., Liu, Z. W., Zhou, W. X., & Zhang, Y. X. (2003). Thymosin alpha-1 modulates excitatory synaptic transmission in cultured hippocampal neurons in rats. Neuroscience Letters, 350(2), 81–84. https://doi.org/10.1016/s0304-3940(03)00862-0 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12972158/
18. Shi, Q. X., Chen, B., Nie, C., Zhao, Z. P., Zhang, J. H., Si, S. Y., Cui, S. J., & Gu, J. W. (2020). Improvement in cognitive dysfunction following blast induced traumatic brain injury by thymosin α1 in rats: Involvement of inhibition of tau phosphorylation at the Thr205 epitope. Brain Research, 1747, 147038. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2020.147038 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32738231/
19. Turrini, P., Tirassa, P., Vigneti, E., & Aloe, L. (1998). A role of the thymus and thymosin-alpha1 in brain NGF levels and NGF receptor expression. Journal of Neuroimmunology, 82(1), 64–72. https://doi.org/10.1016/S0165-5728(97)00189-6 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9526847/
20. Huang, J., Jiang, H., Pan, M., Jiang, Y., & Xie, L. (2020). Immunopotentiator thymosin alpha-1 attenuates inflammatory pain by modulating the Wnt3a/β-catenin pathway in spinal cord. NeuroReport, 31(1), 69–75. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000001370 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31764244/
21. Wang, X., Zeng, X., Yang, B., Zhao, S., Chen, W., & Guo, X. (2015). Efficacy of thymosin α1 and interferon α for the treatment of severe acute pancreatitis in a rat model. Molecular Medicine Reports, 12(5), 6775–6781. https://doi.org/10.3892/mmr.2015.4277 【PMID: 26330363 | PMCID: PMC4626153】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26330363/
22. Yao, W., Zhu, Q., Yuan, Y., Qiao, M., Zhang, Y., & Zhai, Z. (2007). Thymosin alpha 1 improves severe acute pancreatitis in rats via regulation of peripheral T cell number and cytokine serum level. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 22(11), 1866–1871. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2006.04699.x 【PMID: 17914961】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17914961/
23. Romani, L., Oikonomou, V., Moretti, S., Iannitti, R. G., D’Adamo, M. C., Villella, V. R., Pariano, M., Sforna, L., Borghi, M., Bellet, M. M., Fallarino, F., Pallotta, M. T., Servillo, G., Ferrari, E., Puccetti, P., Kroemer, G., Pessia, M., Maiuri, L., Goldstein, A. L., & Garaci, E. (2017). Thymosin α1 represents a potential potent single-molecule-based therapy for cystic fibrosis. Nature Medicine, 23(5), 590–600. https://doi.org/10.1038/nm.4305 【PMID: 28394330, PMCID: PMC5420451】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28394330/
24. Naz, R. K., Kaplan, P., & Goldstein, A. L. (1992). Thymosin alpha-1 enhances the fertilizing capacity of human sperm cell: Implication in diagnosis and treatment of male infertility. Biology of Reproduction, 47(6), 1064–1072. https://doi.org/10.1095/biolreprod47.6.1064 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1493170/
25. Naz, R. K., Kaplan, P., Badamchian, M., & Goldstein, A. L. (1995). Effects of synthetic thymosin-alpha 1 and its analogs on fertilizability of human sperm: search for a biologically active, stable epitope. Archives of Andrology, 35(1), 63–69. https://doi.org/10.3109/01485019508987855 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8554434/
26. Qiu, L., Zhang, C., Zhang, J., Liang, J., Liu, J., Ji, C., & Yang, J. Y. (2009). Intraperitoneal co-administration of thymosin alpha-1 ameliorates streptozotocin-induced pancreatic lesions and diabetes in C57BL/6 mice. International Journal of Molecular Medicine, 23(5), 597–602. https://doi.org/10.3892/ijmm_00000169 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19360317/
27. Renga, G., Bellet, M. M., Pariano, M., Gargaro, M., Stincardini, C., D’Onofrio, F., Mosci, P., Brancorsini, S., Bartoli, A., Goldstein, A. L., Garaci, E., Romani, L., & Costantini, C. (2020). Thymosin α1 protects from CTLA-4 intestinal immunopathology. Life Science Alliance, 3(10), e202000662. https://doi.org/10.26508/lsa.202000662 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32817121/
28. di Francesco, P., Gaziano, R., Casalinuovo, I. A., Belogi, L., Palamara, A. T., Favalli, C., & Garaci, E. (1994). Combined effect of fluconazole and thymosin alpha 1 on systemic candidiasis in mice immunosuppressed by morphine treatments. Clinical and Experimental Immunology, 97(3), 347–352. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.1994.tb06093.x https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8082290/