Il legame biochimico tra NAD+ e il metabolismo energetico cellulare è reale e ben documentato. Tuttavia, il passaggio dall'affermazione che „il NAD+ partecipa alla produzione di energia” a quella che „l'assunzione di un integratore di NAD+ ti farà sentire più energico” richiede diversi presupposti che gli attuali dati degli studi sugli umani non confermano pienamente. In questo articolo spieghiamo il meccanismo di base, distinguiamo tra NAD+ e NADH e discutiamo ciò che è stato effettivamente misurato negli studi sugli umani in relazione all'energia e all'efficienza fisica.
Il NAD+ aumenta direttamente l'energia o è una semplificazione eccessiva?
La risposta breve è: il NAD+ è essenziale per la produzione di energia cellulare, ma affermare che „aumenta l'energia” è una descrizione semplicistica di un processo metabolico molto più complesso. Tale semplificazione può creare aspettative che vanno oltre quanto dimostrato negli studi clinici sugli esseri umani.
Il NAD+ non produce energia direttamente nel modo in cui la caffeina provoca un effetto stimolante o come i carboidrati forniscono calorie che possono essere utilizzate per la produzione di energia. Al contrario, il NAD+ agisce come trasportatore di elettroni essenziale nelle reazioni biochimiche legate alla conversione dei nutrienti in ATP, ovvero adenosina trifosfato, che è la principale forma di energia utilizzabile all'interno delle cellule [1].
Quando la disponibilità di NAD+ è ridotta, alcuni processi metabolici da esso dipendenti possono essere alterati, il che aiuta a spiegare perché il calo dei livelli di NAD+ è stato associato a cambiamenti nel metabolismo energetico in diversi modelli di ricerca [1,2]. Il solo fatto che il NAD+ sia essenziale per lo svolgimento di queste reazioni non significa tuttavia automaticamente che l'aumento dei livelli di NAD+ o dei suoi precursori al di sopra del livello di base di un individuo provocherà un aumento percettibile dell'energia soggettivamente avvertita. Questa è una questione distinta che richiede prove cliniche dirette.
Meccanismo reale: il ruolo del NAD+ nella produzione di ATP
Il ruolo del NAD+ nel metabolismo energetico è più facile da comprendere quando il processo viene suddiviso nei principali stadi biochimici.
La scomposizione dei nutrienti inizia, tra l'altro, durante la glicolisi e il ciclo dell'acido citrico. Nel corso di queste reazioni, gli enzimi sottraggono elettroni dalle molecole derivate da carboidrati e grassi. Il NAD+ accetta questi elettroni e viene convertito nella sua forma ridotta, il NADH [1].
L'NADH trasporta quindi questi elettroni alla catena di trasporto degli elettroni mitocondriale. Nel complesso I, gli elettroni derivanti dall'NADH entrano nella catena e passano attraverso una serie di complessi proteici. L'energia rilasciata durante questo flusso viene utilizzata per pompare protoni attraverso la membrana mitocondriale interna [1].
Il gradiente protonico risultante fornisce l'energia necessaria all'ATP sintasi per produrre ATP. L'ATP viene poi utilizzato in tutto l'organismo nei processi che richiedono energia, come la contrazione muscolare, la conduzione nervosa, il trasporto di ioni, la biosintesi e il corretto mantenimento delle funzioni cellulari.
Dopo il trasferimento degli elettroni, il NADH viene nuovamente convertito in NAD+. Il NAD+ rigenerato può quindi partecipare a un successivo ciclo di metabolismo dei nutrienti e di trasporto degli elettroni [1].
Questo processo avviene continuamente in tutto l'organismo e con altissima intensità. Studi che analizzano la sintesi e il turnover del NAD+ hanno dimostrato che il metabolismo del NAD+ differisce significativamente tra i tessuti, il che riflette le differenze nel fabbisogno metabolico e nelle funzioni cellulari [3]. Per questo motivo, una singola misurazione del NAD+ nel sangue non deve necessariamente riflettere il quadro completo del metabolismo energetico dipendente dal NAD+ in tessuti specifici, come i muscoli scheletrici, il fegato, il cuore o il cervello.
Da NAD+ a NADH: quale forma ha una maggiore relazione con l'energia utile?
La differenza tra NAD+ e NADH è fondamentale, poiché entrambe le forme svolgono funzioni biochimiche correlate ma distinte.
L'NADH è la forma ridotta di una molecola e trasporta elettroni ad alta energia alla catena di trasporto degli elettroni mitocondriale, dove contribuiscono alla produzione di ATP. Il NAD+ è la forma ossidata e agisce come un accettore di elettroni che viene convertito in NADH durante il metabolismo dei nutrienti [1].
In questo senso biochimico ristretto, il NADH è più direttamente coinvolto nel fornire elettroni ai mitocondri in un dato momento. Ciò non significa tuttavia che il NADH sia intrinsecamente più importante del NAD+ o che debba essere considerato la forma preferita per aumentare l'energia.
La disponibilità di NAD+ determina se le cellule possono continuare ad accettare elettroni durante la glicolisi e altri percorsi metabolici. Se c'è troppo poco NAD+ disponibile, queste reazioni possono rallentare poiché una minore quantità di NAD+ ossidato è disponibile per essere convertita in NADH. Entrambe le forme funzionano quindi come parte dello stesso ciclo redox continuo.
Il NAD+ svolge anche importanti funzioni biologiche che l'NADH non svolge allo stesso modo. È richiesto come substrato dalle sirtuine e dagli enzimi PARP, che partecipano, tra le altre cose, alla regolazione genica, alla risposta cellulare allo stress e alla riparazione del DNA [1,2].
La loro relazione ha quindi un carattere complementare, e non competitivo. Il NADH trasporta gli elettroni utilizzati direttamente nella produzione di ATP, mentre il NAD+ è necessario sia per la rigenerazione del NADH sia per supportare diversi distinti pathway di segnalazione ed enzimatici.
Questa distinzione aiuta anche a spiegare perché la maggior parte degli studi clinici sui precursori orali di NAD+ si sia concentrata sull'aumento della disponibilità complessiva di NAD+, piuttosto che sul trattamento dell'NADH come forma indipendentemente superiore per aumentare l'energia.
Cosa segnalano gli utenti e cosa misurano le ricerche?
La differenza tra resoconti soggettivi e risultati clinici misurati oggettivamente è particolarmente importante nella discussione su NAD+ e energia.
In alcuni studi clinici è stato osservato un miglioramento dei risultati funzionali. In uno studio randomizzato, controllato con placebo e a dosi multiple, che ha coinvolto 80 soggetti sani di età media e avanzata, i partecipanti hanno ricevuto 300 mg, 600 mg o 900 mg di NMN al giorno per 60 giorni. Coloro che hanno assunto le dosi più elevate hanno ottenuto risultati migliori nel test del cammino dei 6 minuti [4].
Il test del cammino di 6 minuti è una misura oggettiva della forma fisica e della capacità funzionale. Sebbene il risultato possa essere correlato al funzionamento metabolico, non deve essere interpretato come prova diretta che i partecipanti abbiano sperimentato una „scarica di energia” soggettiva. Lo studio ha valutato le prestazioni nella marcia, non un livello di energia o di stanchezza standardizzato e valutato autonomamente.
Altri studi hanno prodotto risultati differenti. In uno di questi, uomini anziani hanno assunto riboside di nicotinamide per 21 giorni. L'intervento ha aumentato significativamente i livelli di metaboliti correlati al NAD+ nei muscoli scheletrici, ma non ha migliorato in modo significativo la forza della presa, la forza relativa, la capacità respiratoria massima, il contenuto mitocondriale o altri parametri diretti della bioenergetica mitocondriale del muscolo scheletrico [5].
Ciò costituisce un importante contrasto. L'aumento dei livelli di metaboliti correlati al NAD+ nei muscoli non ha portato automaticamente a un miglioramento misurabile della forza muscolare o della capacità dei mitocondri di produrre energia in questo studio.
Il livello di energia soggettivo è molto meno studiato. La maggior parte degli studi sui precursori del NAD+ non ha utilizzato misurazioni standardizzate di affaticamento, vitalità o energia percepita come endpoint principali. Si è invece concentrata su biomarcatori, test di efficienza fisica, parametri metabolici, risultati cardiovascolari o endpoint correlati a malattie specifiche.
Di conseguenza, le affermazioni ampiamente ripetute secondo cui l'integrazione di NAD+ provocherebbe in modo affidabile un aumento notevole dei livelli di energia quotidiani non sono adeguatamente supportate da studi clinici controllati. Esistono resoconti individuali di maggiore energia, ma è difficile separarli dall'effetto placebo, dai cambiamenti nel sonno, dall'attività fisica, dalla dieta, dall'assunzione di caffeina, dallo stress o da altri fattori che cambiano simultaneamente.
Una domanda correlata riguarda la frequenza cardiaca. Il NAD+ non è classificato come un tipico stimolante e non agisce attraverso gli stessi meccanismi della caffeina o di altre sostanze stimolanti.
Una revisione retrospettiva dell'uso effettivo di NAD+ per via endovenosa ha tuttavia mostrato un numero maggiore di sintomi legati al cuore, comprese le palpitazioni, rispetto al riboside di nicotinammide per via endovenosa somministrato nelle stesse condizioni cliniche [6]. Questo risultato riguarda specificamente la somministrazione endovenosa e non dovrebbe essere generalizzato ai precursori di NAD+ per via orale. Si tratta inoltre di un'osservazione relativa alla tolleranza, e non della prova che il NAD+ aumenti l'energia agendo come stimolante.
Aspettative realistiche riguardo alla „scossa di energia”
Il ruolo del NAD+ nel metabolismo energetico cellulare è ben stabilito. Il NAD+ è essenziale per le reazioni chiave associate alla conversione dei nutrienti in ATP e al mantenimento del corretto metabolismo mitocondriale e cellulare.
Meno certo rimane se l'aumento del NAD+ attraverso la supplementazione porti nell'uomo a un aumento costante e percepibile dell'energia soggettivamente avvertita.
Gli studi sull'uomo forniscono prove relativamente forti che diversi precursori del NAD+ possono aumentare i livelli di metaboliti circolanti o tissutali correlati al NAD+ [3,4,5]. Tuttavia, le variazioni dei biomarker non devono essere interpretate come la prova che un individuo si sentirà più energico.
Alcuni studi hanno registrato un miglioramento delle misure oggettive della capacità fisica, come il test del cammino dei 6 minuti [4]. Altri studi che hanno valutato risultati correlati, tra cui la forza muscolare e la bioenergetica mitocondriale, non hanno mostrato miglioramenti significativi nonostante un evidente aumento dei metaboliti correlati al NAD+ [5].
Pertanto, le ricerche attuali non confermano un „aumento di energia” prevedibile o universale, percepito soggettivamente, come effetto clinico dell'integrazione di precursori del NAD+.
Un'interpretazione più precisa è che il NAD+ supporta i principali percorsi metabolici coinvolti nella produzione di energia cellulare. L'aumento della disponibilità di NAD+ può influenzare i biomarcatori correlati al NAD+, ma ciò non equivale all'effetto immediato di uno stimolante o a una sensazione di maggiore energia che compare rapidamente.
Le affermazioni secondo cui un determinato prodotto a base di NAD+ farà sì che qualcuno si senta in modo affidabile più energico dovrebbero quindi essere trattate con cautela, a meno che non siano supportate da studi controllati sull'uomo che utilizzino misurazioni convalidate di stanchezza, vitalità o energia soggettivamente percepita.
Limiti delle prove attuali
- La maggior parte degli studi pubblicati sull'uomo riguardanti i precursori del NAD+ non ha utilizzato scale standardizzate e validate di stanchezza, vitalità o energia soggettivamente percepita come endpoint principali. Ciò limita la possibilità di stabilire se l'integrazione modifichi in modo ripetibile il livello di energia avvertito dalle persone [4,5].
- I risultati funzionali relativi all'efficienza fisica e al metabolismo energetico sono stati inconcludenti nei diversi studi. In alcuni è stato osservato un miglioramento della capacità di marcia, mentre in altri non sono state riscontrate variazioni significative della forza o della bioenergetica mitocondriale dei muscoli scheletrici [4,5].
- Il legame tra l'aumento dei biomarker di NAD+ nel sangue o nei tessuti e l'energia percepita soggettivamente non è stato stabilito direttamente e sistematicamente negli studi clinici sugli esseri umani.
- Un aumento misurabile di NAD+ o di metaboliti correlati al NAD+ non si traduce automaticamente in un miglioramento della produzione di ATP, della capacità di esercizio, di una riduzione della fatica o in un aumento dei livelli di energia quotidiana.
- I risultati relativi ai sintomi cardiaci provengono da un singolo studio retrospettivo sull'uso reale di NAD+ endovenoso e non devono essere generalizzati all'integrazione orale di precursori del NAD+ [6].
- La necessità biochimica della presenza di NAD+ nel metabolismo energetico non dimostra che l'aumento dei livelli di NAD+ al di sopra dei valori fisiologici migliorerà le prestazioni legate all'energia in ogni individuo.
- I risultati di studi meccanistici, cellulari o su animali non devono essere presentati come benefici energetici confermati negli esseri umani senza prove cliniche dirette.
Disclaimer
L'articolo ha un carattere esclusivamente educativo e riassume ricerche scientifiche. Non costituisce consulenza medica, diagnosi, indicazioni terapeutiche né raccomandazioni per l'uso di NAD+, precursori del NAD+, integratori, iniezioni o terapie endovenose.
Il NAD+ e i suoi precursori non dovrebbero essere presentati come trattamenti approvati dalla FDA o dall'EMA per la stanchezza, i bassi livelli di energia o qualsiasi altra malattia, a meno che non si tratti di uno specifico prodotto medicinale e di un'indicazione approvati.
Le prove qui discusse includono una biochimica ben stabilita, studi sui biomarcatori, risultati clinici funzionali e osservazioni da studi di real-world evidence. Le variazioni della concentrazione di NAD+ o dei relativi percorsi metabolici non devono essere interpretate come prova di un aumento clinicamente significativo dell'energia.
La stanchezza persistente può avere molteplici cause, tra cui disturbi del sonno, anemia, malattie endocrine, patologie cardiovascolari, infezioni, effetti collaterali dei farmaci, carenze nutrizionali e problemi legati alla salute mentale. Le persone che sperimentano stanchezza persistente o inspiegabile o sintomi come palpitazioni cardiache dovrebbero sottoporsi a un'adeguata valutazione medica invece di affidarsi esclusivamente agli integratori. Prima di iniziare a usare un nuovo integratore o una nuova terapia, è necessario consultare un operatore sanitario qualificato, in particolare durante la gravidanza o l'allattamento, in caso di trattamento per una malattia cronica, inclusa una patologia cardiovascolare, o se si stanno assumendo contemporaneamente farmaci soggetti a prescrizione medica.
Riferimenti
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+ intermediates: The biology and therapeutic potential of NMN and NR. *Cell Metabolism*, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. *Nature Reviews Molecular Cell Biology*, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[3] Berven, H., Svensen, M., Eikeland, H., Tvedten, N., Sheard, E. V., Amdahl Af Geijerstam, S., Søgnen, M., McCann, A., Arnsten, L., Årseth, O., Skjeie, V., Hjellbrekke, A., Skeie, G.-O., Torres Cleuren, Y. N., Nido, G. S., Haugarvoll, K., Riemer, F., Tzoulis, C., & Dölle, C. (2026). The NAD-brain pharmacokinetic study of NAD augmentation in blood and brain using oral precursor supplementation. *iScience*, 29(3), 114764. https://doi.org/10.1016/j.isci.2026.114764
[4] Yi, L., Maier, A. B., Tao, R., Lin, Z., Vaidya, A., Pendse, S., Thasma, S., Andhalkar, N., Avhad, G., & Kumbhar, V. (2022). The efficacy and safety of β-nicotinamide mononucleotide (NMN) supplementation in healthy middle-aged adults: A randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-dependent clinical trial. *GeroScience*, 45, 29–43. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00705-1
[5] Elhassan, Y. S., Kluckova, K., Fletcher, R. S., Schmidt, M. S., Garten, A., Doig, C. L., Cartwright, D. M., Oakey, L., Burley, C. V., Jenkinson, N., Wilson, M., Lucas, S. J. E., Akerman, I., Seabright, A., Lai, Y., Tennant, D. A., Nightingale, P., Wallis, G. A., Manolopoulos, K. N., Brenner, C., Philp, A., & Lavery, G. G. (2019). Nicotinamide riboside augments the aged human skeletal muscle NAD+ metabolome and induces transcriptomic and anti-inflammatory signatures. *Cell Reports*, 28(7), 1717–1728.e6. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.07.043
[6] Reyna, K., Heinzen, G., Patel, N., Ritter, M., Siojo, A., Legere, H., & Pojednic, R. (2026). Intravenous infusion of nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) versus nicotinamide riboside (NR): A retrospective tolerability pilot study in a real-world setting. *Frontiers in Aging*, 7, 1652582. https://doi.org/10.3389/fragi.2026.1652582