L'interesse per il NAD+ è particolarmente diffuso tra le donne di 40 e 50 anni, spesso in relazione al periodo della perimenopausa e della menopausa. Ciò è dovuto sia a un interesse più ampio per l'invecchiamento in salute, sia a un numero minore, ma gradualmente crescente, di ricerche sul metabolismo del NAD+, sui cambiamenti ormonali e sulla salute metabolica delle donne. In questo articolo esaminiamo da dove deriva questo interesse, cosa dimostrano realmente le attuali ricerche sul NAD+ e la menopausa, come le prove differiscono tra le fasce d'età e quali questioni di sicurezza sono particolarmente importanti per le donne.
Perché il NAD+ è un argomento frequente nel contesto della salute delle donne?
Esistono diversi motivi biologici per cui il NAD+ attira particolare attenzione tra le donne di mezza età, al di là delle tendenze generali sul benessere e la longevità.
Uno studio condotto su 205 persone — 91 uomini e 114 donne di età compresa tra 18 e 83 anni — ha mostrato differenze di genere nel rapporto NAD+/NADH nel plasma. Nelle donne la mediana di questo rapporto era superiore rispetto agli uomini, risultando pari a 1,33 rispetto a 1,09, sebbene questa differenza diminuisca con l'età [1].
Questo risultato suggerisce che le differenze legate al sesso in questo marcatore metabolico possono variare nel tempo. Tuttavia, proviene da uno studio osservazionale e non dimostra che la diminuzione del rapporto NAD+/NADH causi i sintomi della menopausa, né che l'integrazione possa correggerli.
Il NAD+ è anche correlato alle vie coinvolte nella produzione di ormoni, compreso il metabolismo dell'estradiolo, e sia i livelli di NAD+ che quelli di estradiolo diminuiscono con l'età [2].
Questo possibile legame biologico ha contribuito al crescente interesse per la ricerca sul NAD+ e la menopausa come argomento più specifico all'interno del più ampio campo di studio sul NAD+ e l'invecchiamento.
NAD+ e menopausa: cosa dicono gli studi?
I dati più diretti provenienti da studi sugli uomini provengono da un piccolo studio pilota in aperto che non includeva un gruppo di controllo con placebo.
In uno studio, a 40 donne di età superiore ai 35 anni è stata somministrata quotidianamente per 7 giorni una combinazione di 250 mg di riboside di nicotinamide e 50 mg di pterostilbene [2].
Tra le 32 partecipanti che all’inizio dello studio riferivano sintomi legati alla menopausa, è stata osservata una riduzione di almeno il 50% della frequenza e dell’intensità delle vampate di calore, del gonfiore addominale e dei disturbi del sonno. Nello studio è stata inoltre osservata una variazione del rapporto tra estradiolo ed estrone, due forme di estrogeno [2].
Il 75% delle partecipanti ha riferito una diminuzione della frequenza delle vampate di calore, mentre il 21% ha segnalato la completa scomparsa delle vampate di calore dopo 7 giorni [2].
Questi risultati sono interessanti, ma lo studio presenta limiti significativi. Era di piccole dimensioni, è durato solo una settimana, era in aperto e non prevedeva un gruppo di controllo con placebo.
Senza un gruppo di placebo è difficile separare gli effetti legati all'intervento stesso dalle aspettative, dall'effetto placebo, dalle fluttuazioni naturali dei sintomi o dai cambiamenti che potrebbero essersi verificati durante lo studio per altri motivi.
Del team di ricerca facevano parte anche dipendenti dell'azienda produttrice e venditrice dell'integratore oggetto di studio, il che costituisce un significativo potenziale conflitto di interessi.
Gli stessi autori dello studio hanno indicato questi limiti e hanno evidenziato che sono necessari studi più ampi, indipendenti, randomizzati e controllati con placebo prima che i risultati possano essere considerati definitivi [2].
Lo studio personale fornisce ulteriori informazioni specifiche sulle donne in postmenopausa, sebbene non fosse stato progettato per valutare i sintomi della menopausa.
In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, donne in postmenopausa in sovrappeso o obese e con prediabete hanno ricevuto 250 mg di NMN al giorno per 10 settimane [3].
Lo studio ha mostrato un miglioramento significativo della sensibilità dei muscoli all'insulina nel gruppo NMN [3].
Questo risultato non conferma un effetto sulle vampate di calore, sui disturbi del sonno, sui sintomi ormonali o su altre caratteristiche della menopausa. Mostra tuttavia che il precursore del NAD+ ha prodotto un effetto metabolico misurabile in una popolazione specificamente definita di donne in post-menopausa.
In generale, le prove relative alla menopausa rimangono preliminari. I risultati più diretti sui sintomi provengono da un unico piccolo studio pilota non controllato, mentre dati controllati più forti riguardano attualmente gli esiti metabolici nelle donne in postmenopausa, piuttosto che i sintomi della menopausa stessa.
Differenze legate all'età: i 40, i 50 anni e oltre
Le donne di 40 anni si trovano spesso nel periodo della perimenopausa, ovvero una fase di transizione in cui i livelli degli ormoni riproduttivi possono oscillare notevolmente prima dell'arrivo della menopausa.
Gli studi che si concentrano specificamente sulla supplementazione di NAD+ durante la perimenopausa sono ancora limitati. Lo studio pilota descritto in precedenza ha coinvolto donne di età superiore ai 35 anni, ma non è stato progettato specificamente per una popolazione chiaramente definita in perimenopausa [2].
Di conseguenza, le prove disponibili non consentono di stabilire se le donne in perimenopausa reagiscano in modo diverso rispetto alle donne più giovani o a quelle già in postmenopausa.
Nel caso delle donne di età pari o superiore a 50 anni, vi sono ricerche leggermente più direttamente rilevanti.
Essi comprendono sia uno studio pilota sui sintomi della menopausa [2], sia uno studio randomizzato sull'NMN in donne in postmenopausa con prediabete [3].
Questa fascia d'età coincide anche in misura maggiore con ricerche più ampie sul declino del NAD+ correlato all'età, che sembra accentuarsi con il passare degli anni [4].
Questo contesto biologico potrebbe spiegare perché la ricerca sul NAD+ si concentra più spesso su individui di mezza età e anziani. Tuttavia, il declino legato all'età in sé non dimostra che l'integrazione offra benefici clinici.
La maggior parte degli studi generali su NR e NMN ha incluso sia donne che uomini, senza presentare in modo coerente i risultati separatamente per sesso.
Per questo motivo, gran parte delle informazioni disponibili su tollerabilità, biomarcatori, intervalli di dosaggio e sugli effetti metabolici generali proviene da popolazioni di sesso misto, anziché da studi progettati specificamente per la salute delle donne.
Dosaggio e momento di somministrazione negli studi sulle donne
Non è stata stabilita una dose di precursore di NAD+ specifica per le donne che differisca da quelle studiate in popolazioni adulte miste.
Uno studio pilota sulla menopausa ha utilizzato 250 mg di NR insieme a 50 mg di pterostilbene al giorno [2]. Uno studio sulle donne in postmenopausa con prediabete ha utilizzato 250 mg di NMN al giorno [3].
Questi dosaggi rientrano nell'intervallo inferiore dei dosaggi più ampi testati in altri studi sui precursori del NAD+ negli adulti, alcuni dei quali hanno valutato NR o NMN a dosi che arrivano a 1000-2000 mg al giorno.
Tuttavia, l'uso di una dose specifica in uno studio clinico non significa che sia la dose ottimale per le donne in generale né specificamente per i sintomi della menopausa.
Non è stato inoltre stabilito che l'ora del giorno abbia una particolare importanza per le donne.
Gli attuali dati provenienti da ricerche sugli uomini non mostrano che assumere il farmaco al mattino o alla sera porti a risultati migliori nelle donne, né che le donne abbiano bisogno di un programma temporale diverso rispetto agli uomini.
La letteratura farmacocinetica disponibile fornisce maggiori informazioni sull'esposizione ripetuta e sui cambiamenti dei biomarker del NAD+ rispetto all'ora ideale di assunzione.
Questioni di sicurezza particolarmente importanti per le donne
Alcuni problemi di sicurezza assumono particolare rilevanza quando il NAD+ viene discusso nel contesto della salute delle donne.
La più grande lacuna probatoria rimane la gravidanza e l'allattamento al seno.
Nessuno studio clinico controllato sull'uomo ha confermato la sicurezza dei precursori del NAD+ durante la gravidanza o l'allattamento.
Gli studi discussi in questo articolo riguardano principalmente le donne di mezza età, in menopausa o in post-menopausa, e non devono essere interpretati come una prova di sicurezza durante la gravidanza.
Un altro problema irrisolto è la combinazione di precursori di NAD+ con la terapia ormonale sostitutiva.
Non sono stati identificati studi clinici dedicati che valutino specificamente NR o NMN insieme alla terapia ormonale sostitutiva.
Questo è importante perché la terapia ormonale sostitutiva altera direttamente l'esposizione agli ormoni, mentre in uno studio pilota sulla menopausa è stata osservata una variazione del rapporto tra estradiolo ed estrone in seguito all'uso di NR insieme a pterostilbene [2].
Questa osservazione non dimostra l'esistenza di un'interazione clinicamente rilevante, ma la mancanza di studi diretti su tale combinazione significa che il profilo di interazione rimane insufficientemente caratterizzato.
La storia della malattia oncologica, in particolare del cancro al seno, è un'altra questione importante.
In uno studio preclinico, l'integrazione di NR è stata associata a un aumento del numero di metastasi cerebrali in un modello animale di cancro al seno triplo negativo [5].
Questo risultato deriva da un modello animale e non conferma un effetto comparabile negli esseri umani.
Poiché tuttavia il metabolismo del NAD+ è strettamente legato alla biologia delle cellule tumorali e molti studi generali sul NAD+ non sono stati progettati per valutare la recidiva del cancro o le metastasi, i dati generali sulla sicurezza negli adulti forniscono informazioni limitate per le donne con tumore attivo o pregresso cancro al seno.
Simile cautela si applica alle donne con una forte storia familiare di cancro al seno, sebbene la sola storia familiare non significhi che sia stato dimostrato un aumento del rischio associato all'integrazione di NAD+.
In generale, la base di prove scientifiche riguardanti la salute delle donne rimane limitata. I dati più direttamente pertinenti derivano da studi sugli esseri umani, tra cui un piccolo studio pilota sui sintomi della menopausa e uno studio metabolico controllato su donne in postmenopausa con prediabete, mentre diverse aree importanti — tra cui le interazioni con la terapia ormonale sostitutiva, la gravidanza, l'allattamento al seno, l'impatto a lungo termine sugli ormoni e gli esiti legati ai tumori — rimangono insufficientemente studiate.
Limiti delle prove attuali
- Lo studio pilota sui sintomi della menopausa era di piccole dimensioni, è durato solo 7 giorni, era in aperto e non comprendeva un gruppo placebo [2].
- Uno studio sulla menopausa è stato condotto da ricercatori impiegati dall'azienda produttrice dell'integratore in esame, il che rappresenta un significativo potenziale conflitto di interessi [2].
- I risultati relativi ai sintomi richiedono pertanto conferma in studi più ampi, indipendenti, randomizzati e controllati con placebo.
- Uno studio randomizzato sul NMN nelle donne in postmenopausa si è concentrato sulla sensibilità all'insulina piuttosto che sui sintomi della menopausa [3].
- Non sono stati identificati studi clinici dedicati che valutino i precursori del NAD+ insieme alla terapia ormonale sostitutiva.
- La maggior parte degli studi generali sul NAD+ non presenta in modo coerente i risultati separatamente per donne e uomini.
- Gran parte dei dati disponibili sulla sicurezza e sul dosaggio proviene quindi da popolazioni adulte di sesso misto, anziché da studi condotti esclusivamente su donne.
- La differenza di genere segnalata nel rapporto NAD+/NADH nel plasma proviene da un singolo studio osservazionale e non è stata ampiamente replicata [1].
- La ricerca incentrata specificamente sulle donne in perimenopausa è ancora limitata.
- Non è stata stabilita una dose specifica per le donne del precursore di NAD+ né il momento ottimale della giornata per l'assunzione.
- I dati sulla sicurezza in gravidanza e durante l'allattamento rimangono insufficienti.
- Il rischio discusso di cancro al seno deriva da un modello animale e non è stato confermato come un rischio comparabile negli esseri umani [5].
- L'impatto a lungo termine dell'integrazione di precursori di NAD+ sulla regolazione ormonale nelle donne rimane insufficientemente caratterizzato.
Disclaimer
L'articolo ha esclusivamente carattere educativo e riassume ricerche scientifiche. Non costituisce un consiglio medico né una raccomandazione individuale a favore o contro l'integrazione di NAD+.
Il NAD+ e i suoi precursori non dovrebbero essere presentati come trattamenti approvati dalla FDA o dall'EMA per i sintomi della menopausa, i disturbi ormonali, le malattie metaboliche, i tumori, i problemi di fertilità o altre condizioni riguardanti la salute delle donne, a meno che non si tratti di uno specifico medicinale e indicazione approvati.
Le prove disponibili sulla salute delle donne rimangono limitate e variano a seconda dell'età, dello stato menopausale, dello stato metabolico di base, del disegno dello studio, del precursore di NAD+ specifico, della dose e del risultato valutato.
I risultati di piccoli studi pilota, di studi che coinvolgono popolazioni miste di donne e uomini o di modelli animali non devono essere interpretati come prova di un beneficio clinico o di sicurezza per le donne in generale.
Riferimenti
[1] Schwarzmann, L., Pliquett, R. U., Simm, A., & Bartling, B. (2021). Sex-related differences in human plasma NAD+/NADH levels depend on age. Rapporti sulle bioscienze, 41(1), BSR20200340. https://doi.org/10.1042/BSR20200340
[2] Holmes, H. E., Srivastava, K., Scalici, J. M., Dhuguru, J., Shea, A. E., Migaud, M. E., & Dellinger, R. W. (2026). Nicotinamide riboside and pterostilbene reduces frequency and severity of undesirable symptoms of the menopause transition: An open-label, pilot clinical trial. Frontiers in Aging, 7, 1773667. https://doi.org/10.3389/fragi.2026.1773667
[3] Yoshino, M., Yoshino, J., Kayser, B. D., Patti, G. J., Franczyk, M. P., Mills, K. F., Sindelar, M., Pietka, T., Patterson, B. W., Imai, S.-I., & Klein, S. (2021). Il nicotinammide mononucleotide aumenta la sensibilità all'insulina muscolare nelle donne prediabetiche. Scienza, 372(6547), 1224–1229. https://doi.org/10.1126/science.abe9985
[4] Camacho-Pereira, J., Tarragó, M. G., Chini, C. C. S., Nin, V., Escande, C., Warner, G. M., Puranik, A. S., Schoon, R. A., Reid, J. M., Galina, A., & Chini, E. N. (2016). CD38 dictates age-related NAD decline and mitochondrial dysfunction through a SIRT3-dependent mechanism. Metabolismo cellulare, 23(6), 1127–1139. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.006
[5] Maric, T., Bazhin, A., Khodakivskyi, P., Mikhaylov, G., Solodnikova, E., Yevtodiyenko, A., Giordano Attianese, G. M. P., Coukos, G., Irving, M., Joffraud, M., Cantó, C., & Goun, E. (2023). A bioluminescent-based probe for in vivo non-invasive monitoring of nicotinamide riboside uptake reveals a link between metastasis and NAD+ metabolism. Biosensori e Bioelettronica, 222, 114826. https://doi.org/10.1016/j.bios.2022.114826