O interesse pelo NAD+ é particularmente comum entre as mulheres na faixa dos 40 e 50 anos, muitas vezes associado ao período da perimenopausa e da menopausa. Isto deve-se tanto a um interesse mais generalizado pelo envelhecimento saudável, como a um número menor, mas em crescimento gradual, de estudos sobre o metabolismo do NAD+, as alterações hormonais e a saúde metabólica das mulheres. Neste artigo, discutimos de onde provém esse interesse, o que os estudos atuais sobre o NAD+ e a menopausa realmente revelam, como as evidências variam entre os diferentes grupos etários e quais as questões de segurança que são particularmente relevantes para as mulheres.
Por que razão o NAD+ é um tema frequente no contexto da saúde das mulheres?
Existem várias razões biológicas pelas quais o NAD+ suscita um interesse especial nas mulheres de meia-idade, para além das tendências gerais relacionadas com o bem-estar e a longevidade.
Um estudo realizado com 205 participantes — 91 homens e 114 mulheres com idades compreendidas entre os 18 e os 83 anos — revelou diferenças entre os sexos na relação NAD+/NADH no plasma. Nas mulheres, a mediana desta relação era superior à dos homens, situando-se em 1,33, em comparação com 1,09, embora esta diferença diminuísse com a idade [1].
Este resultado sugere que as diferenças relacionadas com o sexo neste marcador metabólico podem variar ao longo do tempo. No entanto, este resultado provém de um estudo observacional e não prova que a diminuição da relação NAD+/NADH provoque sintomas da menopausa, nem que a suplementação possa corrigi-los.
O NAD+ também está associado a vias envolvidas na produção de hormonas, incluindo o metabolismo do estradiol, e tanto os níveis de NAD+ como os de estradiol diminuem com a idade [2].
Esta possível relação biológica contribuiu para o crescente interesse na investigação sobre o NAD+ e a menopausa, enquanto tema mais específico no âmbito mais vasto da investigação sobre o NAD+ e o envelhecimento.
NAD+ e a menopausa: o que revelam os estudos?
Os dados mais diretos dos estudos em seres humanos provêm de um pequeno estudo piloto aberto, que não incluiu um grupo de placebo.
Num estudo, foram administrados diariamente, durante 7 dias, a 40 mulheres com mais de 35 anos, uma combinação de 250 mg de ribosídeo de nicotinamida e 50 mg de pterostilbeno [2].
Entre as 32 participantes que, no início do estudo, relataram sintomas relacionados com a menopausa, verificou-se uma redução de, pelo menos, 50% na frequência e na intensidade das ondas de calor, do inchaço e da perturbação do sono. No estudo, observou-se também uma alteração na relação entre o estradiol e a estrona, duas formas de estrogénio [2].
Setenta e cinco por cento das participantes referiram uma diminuição da frequência das ondas de calor, enquanto 21% referiram o desaparecimento total das ondas de calor ao fim de 7 dias [2].
Estes resultados são interessantes, mas o estudo apresenta limitações significativas. Foi de pequena dimensão, durou apenas uma semana, foi de caráter aberto e não incluiu um grupo de placebo.
Sem um grupo de placebo, é difícil distinguir os efeitos associados à própria intervenção das expectativas, do efeito placebo, das flutuações naturais dos sintomas ou das alterações que possam ter ocorrido durante o estudo por outras razões.
A equipa de investigação incluía também colaboradores da empresa que produz e comercializa o suplemento em estudo, o que constitui um potencial conflito de interesses significativo.
Os próprios autores do estudo apontaram essas limitações e salientaram que são necessários estudos de maior dimensão, independentes, aleatórios e controlados por placebo, antes de se poder considerar que os resultados são conclusivos [2].
Um estudo separado fornece informações adicionais especificamente sobre mulheres na menopausa, embora não tenha sido concebido para avaliar os sintomas da menopausa.
Num estudo aleatório, duplamente cego e controlado por placebo, mulheres na menopausa com excesso de peso ou obesidade e pré-diabetes receberam 250 mg de NMN por dia durante 10 semanas [3].
O estudo revelou uma melhoria significativa da sensibilidade muscular à insulina no grupo NMN [3].
Este resultado não confirma qualquer efeito sobre as ondas de calor, os distúrbios do sono, os sintomas hormonais nem outras características da menopausa. No entanto, demonstra que o precursor do NAD+ provocou um efeito metabólico mensurável numa população especificamente definida de mulheres na menopausa.
De um modo geral, as evidências relativas à menopausa continuam a ser preliminares. Os resultados mais diretos relativos aos sintomas provêm de um único estudo piloto de pequena dimensão e não controlado, enquanto os dados controlados mais sólidos referem-se atualmente aos resultados metabólicos em mulheres na menopausa, e não aos próprios sintomas da menopausa.
Diferenças relacionadas com a idade: aos 40, aos 50 anos e mais tarde
As mulheres com 40 anos encontram-se frequentemente na perimenopausa, ou seja, numa fase de transição durante a qual os níveis das hormonas reprodutivas podem variar significativamente antes do início da menopausa.
Os estudos que se centram especificamente na suplementação com NAD+ durante a perimenopausa continuam a ser limitados. O estudo piloto anteriormente descrito incluiu mulheres com mais de 35 anos, mas não foi concebido especificamente para uma população claramente definida na fase da perimenopausa [2].
Consequentemente, os dados disponíveis não permitem determinar se as mulheres na fase da perimenopausa reagem de forma diferente das mulheres mais jovens ou das mulheres que já passaram pela menopausa.
No caso das mulheres com 50 anos ou mais, existem um pouco mais de estudos diretamente relevantes.
Estes incluem tanto um estudo piloto sobre os sintomas da menopausa [2] como um estudo aleatório sobre o NMN em mulheres na pós-menopausa com pré-diabetes [3].
Esta faixa etária também coincide, em maior medida, com estudos mais abrangentes sobre a diminuição do NAD+ associada à idade, que parece agravar-se com o passar dos anos [4].
Este contexto biológico pode explicar por que razão os estudos sobre o NAD+ se centram mais frequentemente em pessoas de meia-idade e idosas. No entanto, a própria diminuição associada à idade não prova que a suplementação traga benefícios clínicos.
A maioria dos estudos gerais sobre o NR e o NMN incluiu tanto mulheres como homens, sem que os resultados fossem apresentados de forma consistente separadamente por sexo.
Por esse motivo, grande parte da informação disponível sobre tolerância, biomarcadores, intervalos de dosagem e efeitos metabólicos gerais provém de populações mistas em termos de género, e não de estudos concebidos especificamente para a saúde das mulheres.
Dosagem e momento de administração nos estudos realizados com mulheres
Não foi estabelecida uma dose do precursor do NAD+ específica para mulheres que fosse diferente das doses estudadas em populações mistas de adultos.
Num estudo piloto sobre a menopausa, foram administrados 250 mg de NR juntamente com 50 mg de pterostilbeno por dia [2]. Num estudo com mulheres na menopausa com pré-diabetes, foram administrados 250 mg de NMN por dia [3].
Estas doses situam-se na parte inferior do intervalo mais amplo de doses estudadas noutros estudos sobre precursores do NAD+ em adultos, alguns dos quais avaliaram o NR ou o NMN em doses que atingiram os 1000–2000 mg por dia.
No entanto, a utilização de uma determinada dose num ensaio clínico não significa que essa seja a dose ideal para as mulheres em geral, nem, especificamente, para os sintomas da menopausa.
Também não se constatou que a hora do dia tivesse um significado especial para as mulheres.
Os dados atuais de estudos em seres humanos não indicam que a toma pela manhã ou à noite conduza a melhores resultados nas mulheres, nem que as mulheres necessitem de um horário de administração diferente do dos homens.
A literatura farmacocinética disponível fornece mais informações sobre a exposição repetida e as alterações nos biomarcadores do NAD+ do que sobre a hora ideal para a toma do medicamento.
Questões de segurança particularmente importantes para as mulheres
Algumas questões de segurança assumem especial importância quando o NAD+ é abordado no contexto da saúde das mulheres.
A maior lacuna em termos de evidências continua a ser a gravidez e a amamentação.
Nenhum ensaio clínico controlado em seres humanos confirmou a segurança dos precursores do NAD+ durante a gravidez ou a amamentação.
Os estudos abordados neste artigo referem-se principalmente a mulheres de meia-idade, na menopausa ou pós-menopausa, e não devem ser interpretados como prova de segurança durante a gravidez.
Outra questão ainda por resolver é a combinação de precursores do NAD+ com a terapia hormonal de substituição.
Não foram identificados ensaios clínicos específicos que avaliassem concretamente o NR ou o NMN em conjunto com a terapia de substituição hormonal.
Isto é importante porque a terapia hormonal de substituição altera diretamente a exposição às hormonas, enquanto num estudo piloto sobre a menopausa se observou uma alteração na relação entre o estradiol e a estrona após a administração de NR em conjunto com pterostilbeno [2].
Esta observação não comprova a existência de uma interação clinicamente relevante, mas a ausência de estudos diretos sobre essa combinação significa que o perfil de interação continua a não estar suficientemente caracterizado.
Os antecedentes de cancro, especialmente de cancro da mama, constituem outra questão importante.
Num estudo pré-clínico, a suplementação com NR foi associada a um aumento do número de metástases cerebrais num modelo animal de cancro da mama triplo-negativo [5].
Este resultado provém de um modelo animal e não confirma um efeito comparável nos seres humanos.
No entanto, uma vez que o metabolismo do NAD+ está intimamente ligado à biologia das células cancerígenas, e muitos estudos gerais sobre o NAD+ não foram concebidos para avaliar recidivas ou metástases, os dados gerais de segurança em adultos fornecem informações limitadas para mulheres com cancro ativo ou com antecedentes de cancro da mama.
Deve-se ter o mesmo cuidado no caso das mulheres com um forte historial familiar de cancro da mama, embora o historial familiar, por si só, não signifique que tenha sido demonstrado um aumento do risco associado à suplementação com NAD+.
De um modo geral, a base de evidências relativa à saúde das mulheres continua a ser limitada. Os dados mais diretamente relevantes provenientes de estudos em seres humanos incluem um pequeno estudo piloto sobre os sintomas da menopausa e um estudo metabólico controlado em mulheres na pós-menopausa com pré-diabetes, enquanto algumas áreas importantes — incluindo interações com a terapia hormonal de substituição, gravidez, amamentação, efeitos a longo prazo sobre as hormonas e resultados relacionados com o cancro — continuam a não ter sido suficientemente estudadas.
Limitações das evidências atuais
- O estudo piloto sobre os sintomas da menopausa foi de pequena dimensão, teve uma duração de apenas 7 dias, foi de caráter aberto e não incluiu um grupo de placebo [2].
- No estudo sobre a menopausa participaram investigadores contratados pela empresa que produz o suplemento em análise, o que constitui um potencial conflito de interesses significativo [2].
- Os resultados relativos aos sintomas requerem, portanto, confirmação em estudos de maior dimensão, independentes, aleatórios e controlados por placebo.
- Um estudo aleatório sobre o NMN em mulheres na menopausa centrou-se na sensibilidade à insulina e não nos sintomas da menopausa [3].
- Não foram identificados ensaios clínicos específicos que avaliassem os precursores do NAD+ em conjunto com a terapia de substituição hormonal.
- A maioria dos estudos gerais sobre o NAD+ não apresenta resultados separados para mulheres e homens de forma consistente.
- Uma parte significativa dos dados disponíveis relativos à segurança e à dosagem provém, portanto, de populações adultas mistas em termos de sexo, e não de estudos realizados exclusivamente em mulheres.
- A diferença entre os sexos na relação NAD+/NADH no plasma, que foi relatada, provém de um único estudo observacional e não foi amplamente replicada [1].
- Os estudos que se centram especificamente nas mulheres na fase da perimenopausa continuam a ser limitados.
- Não foi determinada uma dose específica para as mulheres do precursor do NAD+, nem o momento ideal do dia para a sua ingestão.
- Os dados relativos à segurança durante a gravidez e a amamentação continuam a ser insuficientes.
- O risco de cancro da mama aqui referido provém de um modelo animal e não foi confirmado como um risco comparável nos seres humanos [5].
- O impacto a longo prazo da suplementação com precursores do NAD+ na regulação hormonal nas mulheres ainda não foi suficientemente caracterizado.
Aviso legal
Este artigo tem um caráter exclusivamente educativo e resume estudos científicos. Não constitui um conselho médico nem uma recomendação individual a favor ou contra a suplementação com NAD+.
O NAD+ e os seus precursores não devem ser apresentados como métodos aprovados pela FDA ou pela EMA para o tratamento dos sintomas da menopausa, distúrbios hormonais, doenças metabólicas, cancros, problemas relacionados com a fertilidade ou outras condições de saúde feminina, a menos que se trate de um medicamento específico aprovado e da respetiva indicação.
Os dados disponíveis sobre a saúde das mulheres continuam a ser limitados e variam consoante a idade, o estado menopáusico, o estado metabólico inicial, o desenho do estudo, o precursor específico do NAD+, a dose e o desfecho avaliado.
Os resultados de pequenos estudos-piloto, de estudos que envolvem populações mistas de mulheres e homens, nem de modelos animais não devem ser interpretados como prova de benefícios clínicos ou de segurança para as mulheres em geral.
Referências
[1] Schwarzmann, L., Pliquett, R. U., Simm, A., & Bartling, B. (2021). As diferenças relacionadas com o sexo nos níveis de NAD+/NADH no plasma humano dependem da idade. Relatórios de biociências, 41(1), BSR20200340. https://doi.org/10.1042/BSR20200340
[2] Holmes, H. E., Srivastava, K., Scalici, J. M., Dhuguru, J., Shea, A. E., Migaud, M. E., & Dellinger, R. W. (2026). O ribosídeo de nicotinamida e o pterostilbeno reduzem a frequência e a gravidade dos sintomas indesejáveis da transição para a menopausa: um ensaio clínico piloto aberto. Frontiers in Aging, 7, 1773667. https://doi.org/10.3389/fragi.2026.1773667
[3] Yoshino, M., Yoshino, J., Kayser, B. D., Patti, G. J., Franczyk, M. P., Mills, K. F., Sindelar, M., Pietka, T., Patterson, B. W., Imai, S.-I., & Klein, S. (2021). O mononucleótido de nicotinamida aumenta a sensibilidade muscular à insulina em mulheres pré-diabéticas. Ciência, 372(6547), 1224–1229. https://doi.org/10.1126/science.abe9985
[4] Camacho-Pereira, J., Tarragó, M. G., Chini, C. C. S., Nin, V., Escande, C., Warner, G. M., Puranik, A. S., Schoon, R. A., Reid, J. M., Galina, A., & Chini, E. N. (2016). O CD38 determina o declínio do NAD relacionado com a idade e a disfunção mitocondrial através de um mecanismo dependente da SIRT3. Metabolismo Celular, 23(6), 1127–1139. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.006
[5] Maric, T., Bazhin, A., Khodakivskyi, P., Mikhaylov, G., Solodnikova, E., Yevtodiyenko, A., Giordano Attianese, G. M. P., Coukos, G., Irving, M., Joffraud, M., Cantó, C., & Goun, E. (2023). Uma sonda baseada na bioluminescência para a monitorização in vivo não invasiva da absorção de ribosídeo de nicotinamida revela uma ligação entre a metástase e o metabolismo do NAD+. Biossensores e Bioeletrónica, 222, 114826. https://doi.org/10.1016/j.bios.2022.114826