„Chiarezza mentale”, „supporto alla concentrazione” e „terapia di recupero cerebrale con NAD+” sono espressioni comuni utilizzate nel marketing legato alle funzioni cognitive. Queste affermazioni vanno distinte dalla ricerca su malattie specifiche, come il morbo di Alzheimer e il morbo di Parkinson, di cui trattiamo nella nostra guida alla ricerca sulle malattie. Questo articolo si concentra su ciò che è attualmente noto sul NAD+ nel cervello in un contesto più ampio, compreso il suo ruolo nel metabolismo energetico dei neuroni, le basi scientifiche delle affermazioni su concentrazione e chiarezza mentale, se la „terapia di recupero cerebrale con NAD+” sia un trattamento riconosciuto e cosa dimostrino gli studi in merito a sonno, ansia e umore.
Il ruolo del NAD+ nel metabolismo energetico dei neuroni
Il cervello è uno degli organi con il maggior fabbisogno metabolico nel corpo umano. Sebbene costituisca solo una piccola parte del peso corporeo totale, a riposo consuma una quota sproporzionatamente ampia dell'energia dell'organismo. I neuroni dipendono in larga misura dal corretto funzionamento dei mitocondri per soddisfare questo costante fabbisogno energetico [1].
Il ruolo fondamentale del NAD+ nel metabolismo energetico riguarda direttamente anche il tessuto cerebrale. Il NAD+ partecipa alle reazioni di trasferimento degli elettroni legate alla produzione di ATP, di cui i neuroni hanno costantemente bisogno per i processi fondamentali, come il mantenimento del potenziale di membrana elettrico, la produzione di neurotrasmettitori, il trasporto degli ioni e il supporto della segnalazione sinaptica [1,2].
Oltre al metabolismo energetico, il NAD+ partecipa anche ad altri processi cellulari importanti per il cervello. Svolge la funzione di substrato per le sirtuine e gli enzimi PARP, che sono attivi nei neuroni e partecipano, tra le altre cose, alla regolazione genica, alla risposta cellulare allo stress e alla riparazione del DNA [2].
Il livello di NAD+ nel cervello umano può ora essere misurato in modo non invasivo utilizzando tecniche specialistiche di spettroscopia di risonanza magnetica, ovvero MRS. Gli studi che utilizzano questi metodi hanno dimostrato che il livello di NAD+ nel cervello sembra diminuire con l'età, come osservato in diversi altri tessuti [3]. Questo calo misurabile è uno dei risultati che hanno contribuito all'interesse scientifico per il metabolismo del NAD+ e l'invecchiamento cerebrale.
Su cosa si basano le affermazioni di marketing sulla „chiarezza mentale” e sulla „concentrazione”?
Le affermazioni relative alla „chiarezza mentale” e alla „concentrazione” sono spesso associate ai prodotti a base di NAD+, ma le prove scientifiche a sostegno di questi specifici termini sono molto meno dirette di quanto la loro formulazione possa suggerire.
Il ragionamento generale di solito inizia con il metabolismo energetico dei neuroni. I neuroni richiedono una quantità elevata e costante di energia e il NAD+ è essenziale per le vie metaboliche coinvolte nella produzione di ATP. Su questa base, a volte si ipotizza che aumentare la disponibilità di NAD+ migliorerà il metabolismo energetico del cervello e, di conseguenza, anche le funzioni cognitive come la concentrazione, la messa a fuoco o la lucidità mentale.
Questo ragionamento è biologicamente plausibile, poiché le singole fasi comprendono processi biologici ben stabiliti. Tuttavia, la combinazione di questi meccanismi non dimostra di per sé che l'integrazione di precursori del NAD+ migliori la concentrazione soggettiva o la lucidità mentale negli esseri umani.
Non sono stati identificati studi clinici randomizzati, controllati con placebo, pubblicati sull'uomo che utilizzassero misurazioni validate e standardizzate di „concentrazione” o „chiarezza mentale” come endpoint primari dell'integrazione di precursori del NAD+ in adulti sani.
Le prove più vicine provengono da studi su popolazioni cliniche specifiche, tra cui individui con lieve declino cognitivo o malattia di Parkinson. In questi studi sono stati generalmente utilizzati test cognitivi oggettivi, neuroimaging, biomarcatori o parametri specifici della malattia, piuttosto che valutazioni soggettive di „chiarezza mentale”.
È importante notare che alcuni studi hanno dimostrato che i precursori del NAD+ possono aumentare i livelli di NAD+ nel cervello senza un simultaneo miglioramento significativo di tutte le funzioni cognitive valutate. Questa distinzione evidenzia bene la differenza tra la modifica di un biomarker e la dimostrazione di un beneficio cognitivo significativo.
Per questo motivo, le affermazioni secondo cui i prodotti a base di NAD+ migliorano in modo affidabile la concentrazione o la lucidità mentale non devono essere considerate come effetti clinici accertati, a meno che non siano supportate da studi controllati sull'uomo che utilizzino endpoint adeguati per la funzione cognitiva.
Che cos'è la „terapia di recupero cerebrale NAD+” ed è un metodo di trattamento riconosciuto?
„La ”terapia di recupero cerebrale NAD+" non è una categoria di trattamento medico riconosciuta definita nella letteratura clinica sottoposta a revisione paritaria o dalle principali agenzie di regolamentazione. Si tratta principalmente di un termine commerciale o di marketing.
Questo termine è solitamente utilizzato per descrivere la somministrazione endovenosa o per iniezione di NAD+ promossa per scopi cognitivi o neurologici, comprese affermazioni come il miglioramento della nebbia cerebrale, il rallentamento del declino cognitivo, il supporto nel recupero dalle dipendenze o una generale „riabilitazione neurologica”.
Esistono studi reali sugli esseri umani che verificano se l'aumento del NAD+ influenzi il cervello in modo misurabile, ma la portata di queste prove è molto più ristretta di quanto suggerisca la vasta definizione di „rigenerazione cerebrale”.
Un importante esempio è lo studio di fase I NADPARK. In questo studio, il riboside nicotinammide orale è stato somministrato a persone affette da malattia di Parkinson. I ricercatori hanno scoperto che l'NR aumentava i livelli di NAD+ nel cervello ed era associato a cambiamenti di diversi biomarker biologici e a lievi cambiamenti clinici [4].
Questo studio ha utilizzato metodi clinici controllati e misurazioni dirette del metabolismo del NAD+ nel cervello. Tuttavia, è stato condotto su una popolazione specifica di persone affette da una malattia ed è stato impiegato il riboside di nicotinamide per via orale, anziché NAD+ somministrato per via endovenosa o tramite iniezione.
In uno studio farmacocinetico di fase I dedicato, sono state valutate le variazioni dei livelli di NAD+ nel sangue e nel cervello durante la somministrazione orale ripetuta di un precursore. I livelli di NAD+ nel sangue sono aumentati prima, mentre le variazioni misurabili di NAD+ nel cervello si sono sviluppate più lentamente e sono diventate rilevabili dopo circa quattro settimane di uso regolare [5].
Questi risultati forniscono prove del fatto che i precursori orali di NAD+ possono modificare nel tempo i livelli misurabili di NAD+ nel cervello.
Tuttavia, non confermano la „terapia di recupero cerebrale NAD+” come trattamento generale per la nebbia cerebrale, il declino cognitivo, i problemi di concentrazione o il recupero neurologico. Inoltre, non dimostrano che il NAD+ endovenoso o iniettabile produca effetti equivalenti nel cervello.
Le prove controllate da studi sugli esseri umani riguardanti l'aumento dei livelli di NAD+ nel cervello derivano in gran parte da condizioni di ricerca rigorosamente definite, popolazioni specifiche, somministrazione orale di precursori e metodi oggettivi di neuroimaging o dosaggio dei biomarker. Ciò differisce notevolmente dalle ampie affermazioni spesso associate ai programmi commerciali di „ristrutturazione cerebrale”.
Il NAD+ influisce sul sonno, sull'ansia o sull'umore?
Il sonno è stato valutato in almeno uno studio clinico controllato rilevante sull'uomo.
In uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, è stato somministrato NMN alla dose di 250 mg al giorno per 12 settimane ad adulti anziani. Sono state valutate la capacità fisica, i metaboliti correlati al NAD+ nel sangue e diversi risultati aggiuntivi relativi al sonno e allo stress [6].
L'endpoint primario, che comprendeva il test di salita sui gradini, non ha mostrato differenze significative tra i gruppi. Tuttavia, nei partecipanti che ricevevano NMN la velocità di marcia si è mantenuta, mentre nel gruppo placebo è stata osservata una diminuzione, e nel gruppo NMN è stato registrato anche un miglioramento della qualità del sonno come endpoint secondario [6].
Ciò costituisce una prova controllata da uno studio sugli uomini rilevante per il sonno, ma l'interpretazione dovrebbe rimanere cauta. La qualità del sonno è stata un endpoint secondario e non primario, il che significa che lo studio non è stato progettato né adeguatamente dimensionato statisticamente prima di tutto per determinare l'efficacia dell'NMN sui problemi del sonno.
Questo risultato richiederebbe quindi di essere replicato in studi progettati specificamente per valutare il sonno, utilizzando misurazioni convalidate del sonno come endpoint primari prespecificati.
Le prove riguardanti l'ansia e l'umore sono più indirette.
Studi che hanno analizzato i dati genetici della Taiwan Biobank hanno evidenziato associazioni tra varianti geniche coinvolte nei percorsi metabolici correlati al NAD+, inclusi la via della kynurenina e il metabolismo del nicotinato, e il rischio di disturbo depressivo maggiore [7].
Ciò suggerisce che il metabolismo legato al NAD+ potrebbe essere correlato alla suscettibilità alla depressione o ai relativi percorsi biologici in alcune persone.
Si trattava tuttavia di studi di associazione genetica. Essi non dimostrano che l'aumento del NAD+ tramite integrazione migliora i sintomi della depressione, dell'ansia o dei disturbi dell'umore.
Non è stato identificato alcuno studio clinico randomizzato e controllato con placebo pubblicato sugli esseri umani che valuti un precursore del NAD+ specificamente come trattamento per l'ansia o la depressione.
Pertanto, le prove che collegano il NAD+ ai disturbi dell'umore rimangono principalmente meccanicistiche, genetiche o associative, piuttosto che interventistiche.
Che cosa è stato effettivamente studiato e che cosa rimane aneddotico?
Le attuali prove possono essere suddivise in diversi livelli di conferma.
Studi controllati sull'uomo hanno analizzato direttamente i cambiamenti nei livelli di NAD+ nel cervello legati all'età utilizzando una speciale tecnica di imaging MRS [3].
Gli studi farmacocinetici sull'uomo hanno anche dimostrato che i precursori orali del NAD+ possono aumentare i livelli di NAD+ nel sangue e, più lentamente, anche nel cervello [5].
Lo studio di fase I NADPARK ha dimostrato un aumento dei livelli di NAD+ nel cervello in pazienti con malattia di Parkinson, associato a cambiamenti dei biomarcatori e a lievi variazioni cliniche [4].
Uno studio di 12 settimane sul NMN negli adulti più anziani ha anche mostrato un miglioramento della qualità del sonno come risultato secondario [6].
A un altro livello di prova, gli studi genetici hanno evidenziato legami tra i percorsi metabolici correlati al NAD+ e il rischio di disturbo depressivo maggiore [7]. Questi risultati sono utili per comprendere le possibili relazioni biologiche, ma non confermano gli effetti terapeutici.
D'altra parte, alcune affermazioni popolari rivolte ai consumatori non sono state direttamente confermate da studi controllati sull'uomo.
Ciò riguarda il miglioramento affidabile della „concentrazione”, della „chiarezza mentale” o di simili funzioni cognitive soggettive negli adulti sani.
Ciò vale anche per l'uso dei precursori del NAD+ come metodo comprovato per il trattamento dell'ansia o della depressione.
„Anche la ”terapia di recupero cerebrale con NAD+" rimane un termine di marketing e non una categoria di trattamento clinico convalidata.
Il quadro generale delle prove è quindi ambiguo. Esistono studi significativi sugli esseri umani riguardanti il metabolismo del NAD+ nel cervello, in particolare per quanto riguarda la farmacocinetica cerebrale, i cambiamenti legati all'età e contesti di malattia selezionati. Tuttavia, molte affermazioni ripetutamente diffuse su un generale miglioramento delle capacità cognitive, della concentrazione, della chiarezza mentale o di un recupero neurologico in senso ampio rimangono molto meno direttamente confermate.
Realistiche aspettative riguardo agli effetti cognitivi
Il ruolo del NAD+ nel metabolismo energetico dei neuroni è ben documentato. I neuroni richiedono vie metaboliche dipendenti dal NAD+ per la produzione di ATP, e il NAD+ partecipa anche a funzioni cellulari che includono sirtuine, PARP, risposta allo stress e riparazione del DNA [1,2].
Studi controllati sugli esseri umani hanno anche dimostrato che i precursori orali di NAD+ possono aumentare i livelli di NAD+ nel sangue e, più gradualmente, anche nel cervello [5].
In determinate condizioni sono stati osservati anche risultati aggiuntivi. Questi includono un aumento del NAD+ nel cervello e correlati cambiamenti dei biomarcatori o lievi cambiamenti clinici negli studi sulla malattia di Parkinson [4], nonché un miglioramento della qualità del sonno come esito secondario in uno studio sull'NMN negli adulti più anziani [6].
Questi risultati sono scientificamente significativi, ma hanno un ambito molto più ristretto rispetto alle affermazioni generali sul miglioramento della funzione cognitiva.
Le ricerche attuali non dimostrano che l'integrazione con precursori di NAD+ migliori in modo affidabile la concentrazione, la lucidità mentale, l'attenzione, la memoria o le prestazioni cognitive generali negli adulti sani.
Inoltre, non confermano la „terapia di recupero cerebrale con NAD+” come categoria di trattamento convalidata per il declino cognitivo, la nebbia cerebrale, i disturbi dell'umore o il recupero neurologico.
È particolarmente importante distinguere tra i cambiamenti misurabili del livello di NAD+ nel cervello e un miglioramento clinicamente significativo della funzione cognitiva. L'aumento di un biomarker non implica automaticamente un miglioramento della funzione cognitiva.
Analogamente, i risultati ottenuti in specifiche popolazioni con patologie non dovrebbero essere automaticamente estesi agli adulti sani che cercano di migliorare le proprie capacità cognitive.
Le persone che prendono in considerazione l'integrazione di NAD+ a causa di problemi cognitivi persistenti, disturbi del sonno, ansia o alterazioni dell'umore dovrebbero anche ricordare che questi sintomi possono avere molteplici cause possibili. Una valutazione medica o psicologica basata sulle prove potrebbe essere più appropriata rispetto all'ipotizzare che i sintomi derivino dai livelli di NAD+.
Limiti delle prove attuali
- Non sono stati identificati studi clinici controllati pubblicati su esseri umani che utilizzino misurazioni validate di „concentrazione” o „chiarezza mentale” come endpoint primari dell'integrazione di precursori di NAD+ in adulti sani.
- Le prove più forti riguardanti il cervello umano, inclusi i dati farmacocinetici sul NAD+ nel cervello e gli studi sui biomarker nella malattia di Parkinson, provengono da studi relativamente piccoli e da popolazioni cliniche ben definite. Questi risultati non possono essere automaticamente estesi a soggetti adulti sani che cercano un potenziamento cognitivo generale [4,5].
- La prova che i precursori orali del NAD+ possano aumentare i livelli di NAD+ nel cervello non implica che tale aumento migliori la memoria, l'attenzione, la concentrazione, le funzioni esecutive o la chiarezza mentale soggettiva.
- Il miglioramento della qualità del sonno discusso è stato un endpoint secondario, non primario. Richiede pertanto conferma in studi appositamente progettati e adeguatamente potenziati dal punto di vista statistico per la valutazione dei parametri del sonno [6].
- Le prove che collegano il metabolismo legato al NAD+ alla depressione sono principalmente genetiche e associative, piuttosto che interventistiche. Tali risultati non dimostrano che l'integrazione di NAD+ curi la depressione o l'ansia [7].
- Non è stato identificato alcuno studio clinico randomizzato e controllato con placebo sull'uomo che confermi il precursore del NAD+ come trattamento per i disturbi d'ansia o depressivi.
- I risultati della ricerca sulla malattia di Parkinson non dovrebbero essere generalizzati ad altre malattie neurologiche, all'invecchiamento sano o al miglioramento generale delle funzioni cognitive senza ricerche adeguate in queste popolazioni [4].
- „La ”terapia di recupero cerebrale NAD+" non è una categoria di trattamento definita o riconosciuta nella letteratura medica sottoposta a revisione paritaria e il termine non deve essere interpretato come prova dell'esistenza di una terapia neurologica convalidata con tale nome.
- Prove controllate che dimostrano che i precursori orali di NAD+ influenzano i livelli di NAD+ nel cervello non supportano automaticamente affermazioni equivalenti riguardanti le vie endovenosa, intramuscolare, sottocutanea, sublinguale o altre.
- I cambiamenti nei biomarcatori del NAD+, nelle misurazioni di imaging, nei marker infiammatori o in altri segnali biologici da soli non dimostrano un miglioramento clinicamente significativo della funzione cognitiva, dell'umore, del sonno o della salute neurologica.
- Le relazioni soggettive sul miglioramento della concentrazione, della chiarezza mentale o dell'umore possono essere influenzate dall'effetto placebo, dal sonno, dallo stress, dal consumo di caffeina, dai farmaci, dall'attività fisica, dalla dieta, da condizioni mediche di base e da altri fattori difficili da controllare al di fuori degli studi clinici.
Disclaimer
L'articolo ha un carattere esclusivamente educativo e di sintesi della ricerca scientifica. Non costituisce alcun consiglio medico, neurologico, psichiatrico o psicologico.
Il NAD+ e i suoi precursori non dovrebbero essere presentati come trattamenti approvati dalla FDA o dall'EMA per i disturbi cognitivi, la nebbia cerebrale, l'ansia, la depressione, i disturbi del sonno, il morbo di Parkinson, il morbo di Alzheimer o altre malattie neurologiche o psichiatriche, a meno che non si tratti di uno specifico medicinale e'indicazione approvati.
Le prove qui riassunte comprendono la neurobiologia di base, gli studi sui biomarker, gli studi farmacocinetici, gli studi di associazione genetica e i primi studi clinici sull'uomo. Le variazioni dei livelli di NAD+ nel cervello, dei biomarker o di altre misurazioni biologiche non devono essere interpretate come prova di un miglioramento della funzione cognitiva o dell'efficacia del trattamento.
Problemi persistenti di memoria, concentrazione, sonno, ansia, umore o altri sintomi cognitivi possono avere molte cause possibili, tra cui neurologiche, psichiatriche, endocrinologiche, cardiovascolari, metaboliche, correlate a farmaci, nutrizione o sonno.
Le persone che manifestano problemi cognitivi persistenti o in peggioramento, disturbi del sonno, ansia o alterazioni dell'umore dovrebbero sottoporsi alla valutazione di un operatore sanitario adeguatamente qualificato o di uno specialista in salute mentale, anziché affidarsi esclusivamente all'integrazione di NAD+. Prima di iniziare l'uso di un nuovo integratore o di una nuova terapia è necessario consultare un operatore sanitario qualificato, in particolare durante la gravidanza o l'allattamento, in caso di trattamento per una malattia cronica fisica o mentale, o se si stanno assumendo contemporaneamente farmaci prescritti.
Riferimenti
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). NAD+ intermediates: The biology and therapeutic potential of NMN and NR. Metabolismo cellulare, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). Metabolismo del NAD+ e suoi ruoli nei processi cellulari durante l'invecchiamento. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[3] Bagga, P., Hariharan, H., Wilson, N. E., Beer, J. C., Shinohara, R. T., Elliott, M. A., Baur, J. A., Marincola, F. M., Witschey, W. R., Haris, M., Detre, J. A., & Reddy, R. (2020). Spettroscopia RM a singolo voxel di ¹H del nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+) cerebrale nell'uomo a 7T mediante una bobina di volume a 32 canali. Risonanza Magnetica in Medicina, 83(3), 806–814. https://doi.org/10.1002/mrm.27971
[4] Brakedal, B., Dölle, C., Riemer, F., Ma, Y., Nido, G. S., Skeie, G. O., Craven, A. R., Schwarzlmüller, T., Brekke, N., Diab, J., Sverkeli, L., Skjeie, V., Varhaug, K., Tysnes, O.-B., Peng, S., Haugarvoll, K., Ziegler, M., Grüner, R., Eidelberg, D., & Tzoulis, C. (2022). Lo studio NADPARK: uno studio randomizzato di fase I sull'integrazione di nicotinammide riboside nella malattia di Parkinson. Metabolismo cellulare, 34(3), 396–407.e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.001
[5] Berven, H., Svensen, M., Eikeland, H., Tvedten, N., Sheard, E. V., Amdahl Af Geijerstam, S., Søgnen, M., McCann, A., Arnsten, L., Årseth, O., Skjeie, V., Hjellbrekke, A., Skeie, G.-O., Torres Cleuren, Y. N., Nido, G. S., Haugarvoll, K., Riemer, F., Tzoulis, C., & Dölle, C. (2026). The NAD-brain pharmacokinetic study of NAD augmentation in blood and brain using oral precursor supplementation. iScience, 29(3), 114764. https://doi.org/10.1016/j.isci.2026.114764
[6] Morifuji, M., Higashi, S., Ebihara, S., & Nagata, M. (2024). Ingestion of β-nicotinamide mononucleotide increased blood NAD levels, maintained walking speed, and improved sleep quality in older adults in a double-blind randomized, placebo-controlled study. Geroscienza, 46(5), 4671–4688. https://doi.org/10.1007/s11357-024-01204-1
[7] Chen, D. T.-L., Cheng, S.-W., Chen, T., Chang, J. P.-C., Hwang, B.-F., Chang, H.-H., Chuang, E. Y., Chen, C.-H., & Su, K.-P. (2022). Identification of genetic variations in the NAD-related pathways for patients with major depressive disorder: A case-control study in Taiwan. Journal of Clinical Medicine, 11(13), 3622. https://doi.org/10.3390/jcm11133622