„Clareza mental”, „apoio à concentração” e „terapia de regeneração cerebral com NAD+” são termos frequentemente utilizados no marketing relacionado com as funções cognitivas. Estas afirmações devem ser distinguidas dos estudos relativos a doenças específicas, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson, que abordamos no nosso guia sobre investigação clínica. Este artigo centra-se no que se sabe atualmente sobre o NAD+ no cérebro num contexto mais amplo, incluindo o seu papel no metabolismo energético dos neurónios, os fundamentos científicos das alegações relativas à concentração e à clareza mental, se se a „terapia de regeneração cerebral com NAD+” é um método de tratamento reconhecido, bem como no que as investigações revelam em relação ao sono, à ansiedade e ao humor.
O papel do NAD+ no metabolismo energético dos neurónios
O cérebro é um dos órgãos com maior necessidade metabólica no corpo humano. Embora represente apenas uma pequena parte da massa corporal total, em repouso consome uma parte desproporcionalmente grande da energia do organismo. Os neurónios dependem, em grande medida, do bom funcionamento das mitocôndrias para satisfazer essa necessidade energética constante [1].
O papel fundamental do NAD+ no metabolismo energético diz também diretamente respeito ao tecido cerebral. O NAD+ participa nas reações de transferência de eletrões relacionadas com a produção de ATP, de que os neurónios necessitam constantemente para processos fundamentais, tais como a manutenção do potencial elétrico da membrana, a produção de neurotransmissores, o transporte de iões e o apoio à sinalização sináptica [1,2].
Para além do metabolismo energético, o NAD+ também participa em vários outros processos celulares importantes para o cérebro. Desempenha a função de substrato para as sirtuínas e as enzimas PARP, que estão ativas nos neurónios e participam, entre outras coisas, na regulação genética, na resposta celular ao stress e na reparação do ADN [2].
Atualmente, é possível medir o nível de NAD+ no cérebro humano de forma não invasiva, através de técnicas especializadas de espectroscopia por ressonância magnética, ou seja, a MRS. Estudos que utilizaram estes métodos demonstraram que os níveis de NAD+ no cérebro parecem diminuir com a idade, tal como se observa em vários outros tecidos [3]. Esta diminuição mensurável é um dos resultados que contribuiu para o interesse científico pelo metabolismo do NAD+ e pelo envelhecimento cerebral.
Em que se baseiam as alegações de marketing sobre a „clareza mental” e a „concentração”?
As alegações relativas à „clareza mental” e à „concentração” são frequentemente associadas aos produtos com NAD+, mas as provas científicas subjacentes a estes termos específicos são muito menos diretas do que a sua formulação possa sugerir.
O raciocínio geral começa normalmente pelo metabolismo energético dos neurónios. Os neurónios necessitam de uma quantidade elevada e constante de energia, e o NAD+ é essencial para as vias metabólicas envolvidas na produção de ATP. Com base nisso, supõe-se por vezes que o aumento da disponibilidade de NAD+ irá melhorar o metabolismo energético do cérebro e, consequentemente, também as funções cognitivas, tais como a concentração, a atenção ou a lucidez mental.
Este raciocínio é biologicamente plausível, uma vez que as diferentes etapas envolvem processos biológicos bem estabelecidos. No entanto, a simples combinação destes mecanismos não prova que a suplementação com precursores do NAD+ melhore a concentração subjetiva ou a clareza mental nas pessoas.
Não foram identificados estudos publicados, aleatórios e controlados por placebo em seres humanos, que utilizassem medidas validadas e padronizadas da „concentração” ou „lucidez mental” como desfechos principais da suplementação com precursores do NAD+ em adultos saudáveis.
As evidências mais relevantes provêm de estudos realizados em determinadas populações clínicas, incluindo pessoas com perturbações cognitivas ligeiras ou com a doença de Parkinson. Nesses estudos, foram normalmente utilizados testes cognitivos objetivos, imagiologia, biomarcadores ou parâmetros específicos da doença, em vez de avaliações subjetivas da „lucidez mental”.
É importante referir que alguns estudos demonstraram que os precursores do NAD+ podem aumentar os níveis de NAD+ no cérebro sem que se verifique, simultaneamente, uma melhoria significativa em todas as funções cognitivas avaliadas. Esta distinção ilustra bem a diferença entre a alteração de um biomarcador e a demonstração de um benefício cognitivo significativo.
Por esse motivo, as alegações de que os produtos à base de NAD+ melhoram de forma fiável a concentração ou a lucidez mental não devem ser consideradas efeitos clínicos comprovados, a menos que sejam corroboradas por estudos controlados em seres humanos que utilizem parâmetros de avaliação adequados das funções cognitivas.
O que é a „terapia de regeneração cerebral com NAD+” e é um método de tratamento reconhecido?
„A ”terapia de regeneração cerebral com NAD+» não é uma categoria de tratamento médico reconhecida, nem definida na literatura clínica sujeita a revisão por pares, nem pelas principais entidades reguladoras. Trata-se, acima de tudo, de um termo comercial ou de marketing.
Este termo é normalmente utilizado para descrever a administração intravenosa ou por injeção de NAD+, promovida para fins cognitivos ou neurológicos, incluindo em relação a alegações como a melhoria da „névoa cerebral”, o abrandamento do declínio das funções cognitivas, apoio na recuperação de dependências ou «recuperação neurológica» geral.
Existem estudos reais em seres humanos que analisam se o aumento do NAD+ tem um efeito mensurável no cérebro, mas o âmbito dessas evidências é significativamente mais restrito do que o que sugere a definição abrangente de „regeneração cerebral”.
Um dos exemplos importantes é o estudo de fase I NADPARK. Neste estudo, foi administrado ribosida de nicotinamida por via oral a pessoas com doença de Parkinson. Os investigadores constataram que o NR aumentava os níveis de NAD+ no cérebro e estava associado a alterações em vários biomarcadores biológicos, bem como a pequenas alterações clínicas [4].
Este estudo recorreu a métodos clínicos controlados e a medições diretas do metabolismo do NAD+ no cérebro. No entanto, foi realizado numa população específica de doentes e utilizou-se ribosida de nicotinamida por via oral, em vez de NAD+ administrado por via intravenosa ou por injeção.
Num estudo farmacocinético separado de fase I, foram avaliadas as alterações nos níveis de NAD+ no sangue e no cérebro durante a administração oral repetida do precursor. Os níveis de NAD+ no sangue aumentavam mais cedo, enquanto as alterações mensuráveis do NAD+ no cérebro se desenvolviam mais lentamente e tornavam-se detetáveis após cerca de quatro semanas de utilização regular [5].
Estes resultados fornecem provas de que os precursores orais do NAD+ podem, ao longo do tempo, alterar os níveis mensuráveis de NAD+ no cérebro.
No entanto, não confirmam a „terapia de regeneração cerebral com NAD+” como método geral de tratamento da névoa cerebral, do declínio das funções cognitivas, dos problemas de concentração ou da recuperação neurológica. Também não comprovam que o NAD+ administrado por via intravenosa ou injetável produza efeitos equivalentes no cérebro.
As evidências comprovadas de estudos em seres humanos relativas ao aumento dos níveis de NAD+ no cérebro provêm, em grande parte, de condições de investigação rigorosamente definidas, de populações específicas, da administração oral de precursores e de métodos objetivos de imagiologia ou de determinação de biomarcadores. Isto difere significativamente das afirmações genéricas frequentemente associadas a programas comerciais de „regeneração cerebral”.
O NAD+ tem algum efeito no sono, na ansiedade ou no humor?
O sono foi avaliado em, pelo menos, um ensaio clínico controlado relevante em seres humanos.
Num estudo aleatório, controlado por placebo e duplamente cego, foram administrados 250 mg de NMN por dia durante 12 semanas a adultos mais velhos. Foram avaliadas a aptidão física, os metabolitos relacionados com o NAD+ no sangue e vários outros parâmetros relacionados com o sono e o stress [6].
O desfecho principal, que incluiu o teste de subida de degraus, não revelou diferenças significativas entre os grupos. No entanto, nos participantes que receberam NMN, a velocidade de marcha manteve-se estável, enquanto no grupo do placebo se observou uma diminuição; além disso, no grupo do NMN, registou-se também uma melhoria na qualidade do sono como resultado secundário [6].
Isto constitui uma evidência controlada, proveniente de um estudo em seres humanos, relevante para o sono, mas a interpretação deve ser feita com cautela. A qualidade do sono foi um desfecho secundário, e não principal, o que significa que o estudo não foi concebido nem dotado de poder estatístico adequado, em primeiro lugar, para determinar a eficácia do NMN em problemas de sono.
Este resultado teria, portanto, de ser replicado em estudos concebidos especificamente para avaliar o sono, utilizando medidas de sono validadas como desfechos principais previamente definidos.
As evidências relativas à ansiedade e ao humor são mais indiretas.
Estudos que analisaram dados genéticos do Taiwan Biobank revelaram associações entre variantes de genes envolvidos em vias metabólicas relacionadas com o NAD+, incluindo a via da quinurenina e o metabolismo do nicotinato, e o risco de perturbação depressiva grave [7].
Isto sugere que o metabolismo relacionado com o NAD+ pode estar associado à predisposição para a depressão ou a vias biológicas relacionadas em algumas pessoas.
No entanto, tratava-se de estudos de associação genética. Estes não comprovam que o aumento dos níveis de NAD+ através da suplementação melhore os sintomas da depressão, da ansiedade ou dos distúrbios do humor.
Não foi identificado nenhum estudo aleatório e controlado por placebo, realizado em seres humanos, que avaliasse especificamente o precursor do NAD+ como método de tratamento da ansiedade ou da depressão.
Por isso, as evidências que associam o NAD+ a perturbações do humor continuam a ser, na sua maioria, de natureza mecanista, genética ou associativa, e não de natureza intervencionista.
O que foi realmente estudado e o que continua a ser apenas anedótico?
As provas atuais podem ser divididas em vários níveis de confirmação.
Estudos controlados em seres humanos analisaram diretamente as alterações relacionadas com a idade nos níveis de NAD+ no cérebro, recorrendo a técnicas especializadas de imagiologia por MRS [3].
Estudos farmacocinéticos em seres humanos demonstraram também que os precursores orais do NAD+ podem aumentar os níveis de NAD+ no sangue e, de forma mais lenta, também no cérebro [5].
O estudo de fase I do NADPARK revelou um aumento dos níveis de NAD+ no cérebro de pessoas com doença de Parkinson, bem como alterações associadas nos biomarcadores e pequenas alterações clínicas [4].
Um estudo de 12 semanas sobre o NMN em adultos mais velhos revelou também uma melhoria na qualidade do sono como resultado secundário [6].
Noutro nível de evidência, estudos genéticos demonstraram associações entre as vias metabólicas relacionadas com o NAD+ e o risco de perturbação depressiva grave [7]. Estes resultados são úteis para compreender possíveis relações biológicas, mas não confirmam efeitos terapêuticos.
Por outro lado, algumas alegações populares dirigidas aos consumidores não foram diretamente comprovadas em estudos controlados realizados em seres humanos.
Isto diz respeito à melhoria comprovada da „concentração”, da „clareza mental” ou de funções cognitivas subjetivas semelhantes em adultos saudáveis.
O mesmo se aplica à utilização de precursores do NAD+ como método comprovado de tratamento da ansiedade ou da depressão.
„A ”terapia de regeneração cerebral com NAD+» continua a ser também um termo de marketing e não uma categoria de tratamento clínico validada.
O panorama geral das evidências é, portanto, ambíguo. Existem estudos relevantes em seres humanos sobre o metabolismo do NAD+ no cérebro, especialmente no que diz respeito à farmacocinética cerebral, às alterações relacionadas com a idade e a determinados contextos patológicos. No entanto, muitas das afirmações frequentemente repetidas sobre o aumento geral das capacidades cognitivas, da concentração, da lucidez mental ou da regeneração neurológica, em sentido lato, continuam a ter uma confirmação direta muito mais fraca.
Expectativas realistas relativamente aos resultados cognitivos
O papel do NAD+ no metabolismo energético dos neurónios está bem documentado. Os neurónios necessitam de vias metabólicas dependentes do NAD+ para a produção de ATP, e o NAD+ também participa em funções celulares que envolvem as sirtuínas, a PARP, a resposta ao stress e a reparação do ADN [1,2].
Estudos controlados em seres humanos demonstraram também que os precursores orais do NAD+ podem aumentar os níveis de NAD+ no sangue e, de forma mais gradual, também no cérebro [5].
Em determinadas condições, foram também observados resultados adicionais. Estes incluem um aumento dos níveis de NAD+ no cérebro e alterações associadas nos biomarcadores ou pequenas alterações clínicas em estudos sobre a doença de Parkinson [4], bem como uma melhoria na qualidade do sono como resultado secundário num estudo sobre o NMN em adultos idosos [6].
Estes resultados são cientificamente relevantes, mas têm um âmbito muito mais restrito do que as afirmações gerais sobre a melhoria das funções cognitivas.
Os estudos atuais não demonstram que a suplementação com precursores do NAD+ melhore de forma fiável a concentração, a lucidez mental, a atenção, a memória ou o desempenho cognitivo geral em adultos saudáveis.
Também não confirmam que a „terapia de reconstrução cerebral com NAD+” seja uma categoria validada de tratamento para o declínio das funções cognitivas, a névoa cerebral, os distúrbios de humor ou a recuperação neurológica.
É particularmente importante distinguir entre alterações mensuráveis nos níveis de NAD+ no cérebro e uma melhoria clinicamente significativa das funções cognitivas. O aumento deste biomarcador não implica automaticamente uma melhoria das funções cognitivas.
Da mesma forma, os resultados obtidos em determinadas populações com doenças não devem ser automaticamente extrapolados para adultos saudáveis que procuram melhorar as suas capacidades cognitivas.
As pessoas que estejam a considerar a suplementação com NAD+ devido a problemas cognitivos persistentes, distúrbios do sono, ansiedade ou alterações de humor devem também ter em conta que estes sintomas podem ter várias causas possíveis. Uma avaliação médica ou psicológica baseada em evidências pode ser mais adequada do que partir do princípio de que os sintomas resultam dos níveis de NAD+.
Limitações das evidências atuais
- Não foram identificados estudos controlados publicados em seres humanos que utilizassem medidas validadas de „concentração” ou „lucidez mental” como desfechos principais da suplementação com precursores do NAD+ em adultos saudáveis.
- As evidências mais sólidas relativas ao cérebro humano, incluindo dados farmacocinéticos sobre o NAD+ no cérebro e estudos de biomarcadores na doença de Parkinson, provêm de estudos relativamente pequenos e de populações clínicas bem definidas. Estes resultados não podem ser automaticamente extrapolados para adultos saudáveis que procuram um aumento geral das funções cognitivas [4,5].
- O facto de os precursores orais do NAD+ poderem aumentar os níveis de NAD+ no cérebro não significa que esse aumento melhore a memória, a atenção, a concentração, as funções executivas ou a clareza mental subjetiva.
- A melhoria da qualidade do sono aqui discutida foi um desfecho secundário e não o principal. Por isso, requer confirmação em estudos concebidos especificamente e com poder estatístico adequado para avaliar os parâmetros do sono [6].
- As evidências que associam o metabolismo relacionado com o NAD+ à depressão são principalmente genéticas e associativas, e não resultantes de intervenções. Tais resultados não comprovam que a suplementação com NAD+ trate a depressão ou a ansiedade [7].
- Não foi identificado qualquer ensaio clínico aleatório e controlado por placebo em seres humanos que confirmasse o precursor do NAD+ como método de tratamento para perturbações de ansiedade ou depressão.
- Os resultados dos estudos sobre a doença de Parkinson não devem ser generalizados a outras doenças neurológicas, ao envelhecimento saudável ou à melhoria geral das funções cognitivas sem a realização de estudos adequados nessas populações [4].
- „A ”terapia de regeneração cerebral com NAD+» não é uma categoria de tratamento definida nem reconhecida na literatura médica sujeita a revisão por pares, pelo que esta expressão não deve ser interpretada como prova da existência de uma terapia neurológica validada com essa denominação.
- As evidências comprovadas que demonstram que os precursores orais do NAD+ influenciam os níveis de NAD+ no cérebro não corroboram automaticamente afirmações equivalentes relativas às vias intravenosa, intramuscular, subcutânea, sublingual ou outras.
- As alterações nos biomarcadores de NAD+, nos exames de imagem, nos marcadores inflamatórios ou noutros sinais biológicos, por si só, não comprovam uma melhoria clinicamente significativa das funções cognitivas, do humor, do sono ou da saúde neurológica.
- Os relatos subjetivos relativos à melhoria da concentração, da clareza mental ou do humor podem ser influenciados pelo efeito placebo, pelo sono, pelo stress, pelo consumo de cafeína, por medicamentos, pela atividade física, pela alimentação, por doenças subjacentes e por outros fatores difíceis de controlar fora do contexto dos ensaios clínicos.
Aviso legal
Este artigo tem caráter exclusivamente educativo e destina-se a resumir estudos científicos. Não constitui aconselhamento médico, neurológico, psiquiátrico nem psicológico.
O NAD+ e os seus precursores não devem ser apresentados como métodos de tratamento aprovados pela FDA ou pela EMA para perturbações cognitivas, «névoa cerebral», ansiedade, depressão, distúrbios do sono, doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou outras doenças neurológicas ou psiquiátricas, a menos que se trate de um medicamento específico aprovado e da respetiva indicação.
As evidências aqui resumidas abrangem a neurobiologia básica, estudos de biomarcadores, estudos farmacocinéticos, estudos de associação genética e ensaios clínicos iniciais em seres humanos. As alterações nos níveis de NAD+ no cérebro, nos biomarcadores ou noutras medições biológicas não devem ser interpretadas como prova de melhoria das funções cognitivas ou da eficácia do tratamento.
Problemas persistentes relacionados com a memória, a concentração, o sono, a ansiedade, o humor ou outros sintomas cognitivos podem ter várias causas possíveis, incluindo causas neurológicas, psiquiátricas, endócrinas, cardiovasculares, metabólicas, relacionadas com medicamentos, alimentação ou sono.
As pessoas que apresentem problemas cognitivos persistentes ou que se agravem, distúrbios do sono, ansiedade ou alterações de humor devem submeter-se a uma avaliação por um profissional de saúde devidamente qualificado ou por um especialista em saúde mental, em vez de confiarem exclusivamente na suplementação com NAD+. Antes de iniciar a utilização de um novo suplemento ou terapia, deve consultar-se um profissional de saúde qualificado, especialmente durante a gravidez ou a amamentação, durante o tratamento de uma doença somática ou mental crónica, ou em caso de utilização simultânea de medicamentos sujeitos a receita médica.
Referências
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). Intermediários do NAD+: A biologia e o potencial terapêutico do NMN e do NR. Metabolismo Celular, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). O metabolismo do NAD+ e os seus papéis nos processos celulares durante o envelhecimento. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[3] Bagga, P., Hariharan, H., Wilson, N. E., Beer, J. C., Shinohara, R. T., Elliott, M. A., Baur, J. A., Marincola, F. M., Witschey, W. R., Haris, M., Detre, J. A., & Reddy, R. (2020). Espectroscopia de RM ¹H de voxel único da nicotinamida-adenina-dinucleótido (NAD+) cerebral em seres humanos a 7T, utilizando uma bobina volumétrica de 32 canais. Ressonância Magnética na Medicina, 83(3), 806–814. https://doi.org/10.1002/mrm.27971
[4] Brakedal, B., Dölle, C., Riemer, F., Ma, Y., Nido, G. S., Skeie, G. O., Craven, A. R., Schwarzlmüller, T., Brekke, N., Diab, J., Sverkeli, L., Skjeie, V., Varhaug, K., Tysnes, O.-B., Peng, S., Haugarvoll, K., Ziegler, M., Grüner, R., Eidelberg, D., & Tzoulis, C. (2022). O estudo NADPARK: Um ensaio aleatório de fase I sobre a suplementação com ribosídeo de nicotinamida na doença de Parkinson. Metabolismo Celular, 34(3), 396–407.e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.001
[5] Berven, H., Svensen, M., Eikeland, H., Tvedten, N., Sheard, E. V., Amdahl Af Geijerstam, S., Søgnen, M., McCann, A., Arnsten, L., Årseth, O., Skjeie, V., Hjellbrekke, A., Skeie, G.-O., Torres Cleuren, Y. N., Nido, G. S., Haugarvoll, K., Riemer, F., Tzoulis, C., & Dölle, C. (2026). Estudo farmacocinético do NAD no cérebro: aumento dos níveis de NAD no sangue e no cérebro através da suplementação oral com precursores. iScience, 29(3), 114764. https://doi.org/10.1016/j.isci.2026.114764
[6] Morifuji, M., Higashi, S., Ebihara, S., & Nagata, M. (2024). A ingestão de mononucleótido de β-nicotinamida aumentou os níveis de NAD no sangue, manteve a velocidade de marcha e melhorou a qualidade do sono em idosos, num estudo aleatório, duplo-cego e controlado por placebo. GeroScience, 46(5), 4671–4688. https://doi.org/10.1007/s11357-024-01204-1
[7] Chen, D. T.-L., Cheng, S.-W., Chen, T., Chang, J. P.-C., Hwang, B.-F., Chang, H.-H., Chuang, E. Y., Chen, C.-H., & Su, K.-P. (2022). Identificação de variações genéticas nas vias relacionadas com o NAD em doentes com perturbação depressiva maior: um estudo de caso-controlo em Taiwan. Revista de Medicina Clínica, 11(13), 3622. https://doi.org/10.3390/jcm11133622