Cercetările privind NAD+ acoperă o gamă extrem de largă de boli și tulburări, printre care bolile neurodegenerative, metabolismul tumorilor, leziunile renale, tulburările de dispoziție și studiile privind dependențele.
În acest articol analizăm studiile publicate, separat pentru fiecare boală în parte. Explicăm în ce cazuri dovezile sunt relativ mai solide, în ce cazuri sunt încă preliminare și în ce cazuri lipsesc practic datele clinice relevante.
Niciuna dintre secțiunile de mai jos nu trebuie interpretată ca o recomandare privind tratamentul unei boli anume. Scopul este de a prezenta o imagine actuală a cercetărilor, nu de a diagnostica, preveni sau trata bolile.
NAD+ provoacă cancerul sau îl previne? Ce arată de fapt studiile
Relația dintre NAD+ și cancer este complexă. Dovezile actuale nu permit să se tragă o concluzie simplă conform căreia NAD+ ar provoca cancerul sau l-ar preveni.
Efectul biologic pare să depindă în mare măsură de context, inclusiv de tipul de țesut, de subtipul de tumoră, de starea metabolică și de faptul dacă celulele studiate sunt sănătoase sau deja maligne.
O sursă mecanicistă de îngrijorare
Celulele canceroase, la fel ca și alte celule cu diviziune rapidă, au nevoie de cantități mari de energie și de substanțe necesare pentru sinteza unor noi structuri.
În multe tipuri de tumori s-a observat o activitate metabolică crescută a NAD+, în special în cadrul căii de regenerare dependente de enzima NAMPT, ceea ce poate favoriza proliferarea și supraviețuirea celulelor tumorale. [1,2]
Acesta este unul dintre motivele pentru care inhibitorii NAMPT sunt studiați ca potențiale medicamente anticanceroase.
Conceptul de bază constă în limitarea capacității celulelor canceroase de a regenera NAD+, ceea ce ar putea reduce disponibilitatea resurselor metabolice de care au nevoie pentru a-și continua creșterea.
Acest lucru nu înseamnă însă că NAD+ în sine este o substanță cancerigenă pentru celulele sănătoase.
Studiile arată mai degrabă că celulele canceroase deja existente pot utiliza metabolismul NAD+ pentru a-și satisface nevoile metabolice extrem de ridicate.
Un studiu concret care trezește îngrijorare
Într-un studiu preclinic s-a utilizat o sondă de imagistică bioluminiscentă pentru urmărirea nicotinamid-ribozidului (NR) într-un model murin de cancer mamar triplu negativ. [3]
Cercetătorii au constatat că, în acest model specific, suplimentarea cu NR a fost asociată cu o incidență mai mare a cancerului și cu un număr mai mare de metastaze cerebrale.
Aceasta este o observație importantă, deoarece ridică întrebări cu privire la faptul dacă suplimentarea cu precursori ai NAD+ poate influența, în anumite condiții, biologia unei tumori deja existente.
Acest rezultat reamintește, de asemenea, că disponibilitatea medicamentului fără rețetă nu trebuie echivalată cu siguranța în orice situație clinică.
Cu toate acestea, rezultatele acestui studiu trebuie interpretate cu prudență.
A fost vorba de un singur model animal referitor la un subtip specific de cancer. Rezultatul nu a fost confirmat în cadrul unor studii clinice controlate efectuate pe oameni.
Cealaltă fațetă a cercetărilor
Cercetările în domeniul cancerului se îndreaptă și în direcția opusă.
Anumite tumori par a fi sensibile la deficitul de NAD+, motiv pentru care cercetătorii studiază strategii care să interfereze cu sinteza acestuia ca potențială abordare anticanceroasă. [1,2]
În același timp, celulele sănătoase au nevoie de NAD+ pentru procesele legate de repararea ADN-ului.
O disponibilitate adecvată de NAD+ poate susține enzimele care intervin în cazul leziunilor ADN-ului, ceea ce, în celulele sănătoase, poate contribui la menținerea stabilității genomului.
Din acest motiv, relația dintre NAD+ și cancer nu poate fi redusă la afirmația „un nivel mai ridicat de NAD+ este benefic” sau „un nivel mai ridicat de NAD+ este dăunător”.
Același proces metabolic poate avea semnificații diferite într-o celulă sănătoasă, într-o celulă supusă stresului sau într-o celulă canceroasă deja existentă.
Concluzia cea mai importantă
Nu există un răspuns simplu și unidirecțional la întrebarea dacă NAD+ provoacă cancer.
Studiile actuale arată că metabolismul NAD+ este strâns legat de supraviețuirea și proliferarea celulelor canceroase, iar cel puțin un studiu pe animale indică un posibil risc asociat cu suplimentarea cu NR într-un anumit model de cancer mamar metastatic. [1–3]
În același timp, NAD+ susține procesele celulare normale, inclusiv repararea ADN-ului.
În cazul persoanelor cu antecedente personale sau familiale de cancer, aceasta reprezintă, așadar, mai degrabă o chestiune individuală de evaluare a riscului decât o problemă tipică legată de suplimentele pentru sănătate.
Într-o astfel de situație, este mai indicat să se consulte un oncolog sau un alt cadru medical cu pregătirea adecvată, decât să se bazeze pe analize generale privind suplimentele alimentare.
NAD+ și boala Alzheimer: ce se cercetează în prezent?
Cercetările privind boala Alzheimer analizează NAD+ din mai multe perspective diferite.
O mare parte din interesul manifestat se datorează observației că metabolismul NAD+ se modifică odată cu înaintarea în vârstă și poate fi asociat cu disfuncția mitocondrială, neuroinflamația și tulburările metabolice observate în boala Alzheimer.
Studii pe modele murine
Într-un studiu s-a utilizat un model transgenic de șoarece 3xTg pentru boala Alzheimer în vederea analizării metabolismului legat de NAD+ în țesutul cerebral. [4]
Cercetătorii au constatat diferențe legate de sex în calea triptofan-kinurenină, care participă la sinteza de novo a NAD+, precum și modificări ale metaboliților din calea de recuperare.
Nivelul mononucleotidului de nicotinamidă, cunoscut sub numele de NMN, a fost semnificativ mai scăzut atât la șoarecii masculi, cât și la cei femele cu un model de boală Alzheimer, în comparație cu animalele de control sănătoase. [4]
Aceste studii mecaniciste sunt importante, deoarece demonstrează că tulburările metabolismului NAD+ pot fi într-adevăr măsurate în modelele bolii Alzheimer.
De asemenea, aceștia subliniază că sexul poate influența aceste modificări metabolice, ceea ce ar putea fi important în conceperea viitoarelor studii clinice.
Studii efectuate pe persoane cu tulburări cognitive ușoare
O parte din studiile efectuate pe oameni se concentrează asupra tulburărilor cognitive ușoare (MCI), deoarece această afecțiune este adesea studiată ca o etapă potențială premergătoare dezvoltării bolii Alzheimer.
Studiile care au utilizat precursori ai NAD+ în această grupă au dat rezultate mixte.
O constatare esențială este aceea că, uneori, cercetătorii au reușit să crească nivelurile biomarkerilor asociați cu NAD+ din sânge sau din creier fără ca acest lucru să fie însoțit de o îmbunătățire a funcțiilor cognitive.
Este un model important și recurent.
Modificarea obiectivului biochimic nu înseamnă în mod automat o îmbunătățire a memoriei, a funcțiilor executive sau a altor rezultate clinice.
Cu alte cuvinte, un nivel mai ridicat de NAD+ nu înseamnă neapărat o funcție cognitivă mai bună.
Ce rezultă din asta?
Cercetările privind NAD+ în cazul bolii Alzheimer se află încă într-un stadiu relativ incipient.
Majoritatea dovezilor sunt de natură mecanicistă, preclinică sau provin din studii de mică amploare efectuate pe oameni, și nu din studii ample care să confirme eficacitatea.
Nu s-a efectuat niciun studiu clinic amplu și decisiv care să demonstreze că precursorii NAD+ tratează eficient boala Alzheimer sau o previn.
Datele actuale justifică continuarea cercetărilor, dar nu permit încă formularea unor concluzii clinice.
NAD+ și boala Parkinson
Dintre bolile neurodegenerative, boala Parkinson are una dintre cele mai dezvoltate baze de cercetare la om privind precursorii NAD+.
Unul dintre motive este legătura strânsă dintre disfuncția mitocondrială și biologia bolii Parkinson, precum și rolul central al NAD+ în metabolismul energetic al mitocondriilor.
Studii celulare și pe animale
Studiile de laborator care au utilizat celule stem provenite de la pacienți, precum și modele de musca fructelor cu forma genetică a bolii Parkinson asociată cu gena GBA, au analizat acțiunea ribozidului de nicotinamidă. [5]
În aceste modele, NR a ameliorat anumite tulburări mitocondriale și a redus pierderea neuronilor.
În studiile efectuate pe muște s-a observat, de asemenea, o protecție împotriva atrofiei neuronilor dopaminergici asociate cu vârsta și împotriva deteriorării funcțiilor motorii. [5]
Aceste rezultate preclinice au contribuit la justificarea trecerii la studiile clinice pe oameni.
Studiul de fază I NADPARK
Studiul clinic randomizat, dublu-orb, de fază I, denumit NADPARK, a evaluat ribozidul de nicotinamid administrat pe cale orală la persoanele cu boala Parkinson. [6]
Studiul a avut ca scop principal să răspundă la câteva întrebări fundamentale din faza inițială.
Cercetătorii au dorit să stabilească dacă NR este sigur, dacă poate crește nivelul de NAD+ în creier, și nu doar în sânge, precum și dacă se pot detecta modificări măsurabile în metabolismul cerebral.
Studiul a arătat că NR a fost, în general, bine tolerat și a crescut nivelul de NAD+ în creier. [6]
S-a observat, de asemenea, o ușoară îmbunătățire clinică, precum și modificări ale markerilor lichidului cefalorahidian asociate cu patologia bolii Parkinson și cu starea inflamatorie.
A fost însă un studiu de fază I.
Scopul său principal a fost evaluarea siguranței și confirmarea mecanismului biologic de acțiune, și nu demonstrarea eficacității clinice definitive.
Autorii au subliniat necesitatea desfășurării unor studii controlate cu placebo mai ample și de mai lungă durată, concepute special pentru evaluarea rezultatelor clinice.
O precizare importantă din alte studii mecaniciste
Nu toate studiile privind NAD+ și boala Parkinson prezintă o imagine clar pozitivă.
Studii mecaniciste separate au arătat că simpla restabilire a regenerării NAD+ în mitocondrii s-ar putea să nu corecteze tulburările neuronilor dopaminergici, dacă problema de bază ține de complexul I al lanțului mitocondrial de transport al electronilor.
Acest lucru sugerează că ceea ce contează este tipul specific de defect bioenergetic.
Restabilirea nivelului de NAD+ nu remediază automat toate tulburările mitocondriale implicate în neurodegenerarea din boala Parkinson.
Concluzia cea mai importantă
Boala Parkinson prezintă în prezent unele dintre cele mai promițătoare date preliminare privind NAD+ la om, dintre afecțiunile discutate aici.
Cu toate acestea, cercetările se află încă într-un stadiu incipient.
Datele disponibile susțin mai mult siguranța și validarea mecanismului decât eficacitatea terapeutică dovedită.
Studiile mecaniciste sugerează, de asemenea, că simpla suplimentare cu NAD+ ar putea să nu fie suficientă pentru a influența toate procesele implicate în neurodegenerarea din boala Parkinson.
NAD+, ADHD și funcțiile cognitive: există o legătură reală?
În acest domeniu, dovezile sunt extrem de limitate.
Practic, nu există studii clinice dedicate efectuate pe oameni care să demonstreze că NAD+ sau suplimentarea cu precursori ai NAD+ tratează ADHD-ul.
Acest lucru plasează ADHD-ul într-o categorie de dovezi cu totul diferită față de boala Alzheimer sau Parkinson, pentru care există cel puțin studii specifice fiecărei afecțiuni.
Cum arată o ipoteză credibilă din punct de vedere biologic, dar netestată?
NAD+ îndeplinește funcții bine cunoscute în metabolismul energetic al celulelor și în funcționarea mitocondriilor.
Deoarece o parte din studiile privind ADHD analizează factorii metabolici și mitocondriali, iar dopamina joacă un rol esențial în biologia ADHD, apar uneori speculații cu privire la o posibilă legătură cu NAD+.
Examinările imagistice arată, de asemenea, că nivelul de NAD+ din creierul uman poate fi măsurat în mod neinvaziv și că acesta poate scădea odată cu înaintarea în vârstă.
Acest lucru confirmă faptul că nivelul de NAD+ din creier este o variabilă biologică reală.
Totuși, acest lucru nu s-a concretizat în studii clinice semnificative privind suplimentarea cu NAD+ în cazul ADHD.
Ce înseamnă asta în practică?
În prezent, afirmațiile conform cărora suplimentarea cu NAD+ ameliorează simptomele ADHD nu se bazează pe date clinice specifice.
Astfel de afirmații se bazează pe credibilitatea generală a abordării mecaniciste, și nu pe studii efectuate pe persoane cu ADHD.
Această distincție este esențială.
Un mecanism biologic plauzibil nu este același lucru cu eficacitatea clinică demonstrată.
În stadiul actual, NAD+ și ADHD trebuie considerate o problemă de cercetare deschisă și, în mare măsură, neexplorată, și nu o aplicație stabilită sau chiar bine confirmată.
NAD+ și anxietatea și depresia: stadiul actual al cercetărilor
De asemenea, dovezile clinice directe privind precursorii NAD+ ca metode de tratament pentru anxietate sau depresie sunt, de asemenea, limitate.
Există însă mai multe studii genetice și mecaniciste care leagă metabolismul asociat cu NAD+ de tulburările de dispoziție decât în cazul ADHD-ului.
Totuși, este bine să le interpretăm cu prudență.
Analize genetice
Într-un studiu care a utilizat datele din Taiwan Biobank s-a analizat dacă variantele genetice din căile metabolice asociate cu NAD+ erau asociate cu riscul de depresie majoră. [7]
Cercetătorii s-au concentrat în primul rând pe calea kinureninică și pe metabolismul nicotinatului.
În populația clinică-martor din Taiwan studiată, câteva variante genetice din aceste căi au fost asociate cu riscul de depresie. [7]
Acest lucru ar putea sugera că diferențele ereditare în metabolismul asociat cu NAD+ ar putea influența, la unele persoane, predispoziția la depresie.
A fost însă un studiu privind asocierile genetice.
Studiul nu a verificat dacă administrarea de NMN, NR, NAD+ sau a altui precursor ameliorează simptomele depresiei.
Cercetări privind trauma și stresul
Studii genetice separate, de amploare, au analizat posibile legături între tulburările de anxietate, PTSD, îmbătrânirea biologică accelerată, metabolismul NAD+ și căile sirtuinelor. [8]
În cazul PTSD, a fost descris un model biologic propus care include metabolismul NAD+ și sirtuina mitocondrială SIRT3.
Studiile au descris, de asemenea, un anumit model de vulnerabilitate a fibrelor nervoase.
Cu toate acestea, autorul a caracterizat aceste subtipuri propuse drept ipoteze care necesită o verificare suplimentară.
Acestea nu sunt categorii clinice stabilite și nu ar trebui să constituie baza pentru diagnostic sau pentru deciziile terapeutice.
Ce mai lipsește?
Nu există niciun studiu clinic publicat, randomizat și controlat cu placebo, în care un precursor al NAD+ să fi fost testat în mod specific pentru tratamentul anxietății sau al depresiei ca obiectiv principal.
Calea kynureninică joacă un rol important în acest context, deoarece participă atât la sinteza NAD+, cât și la producerea mai multor metaboliți neuroactivi studiați separat în domeniul psihiatriei.
Acest lucru explică parțial de ce metabolismul NAD+ și tulburările de dispoziție apar împreună în literatura științifică.
Totuși, acest lucru nu dovedește că creșterea nivelului de NAD+ tratează anxietatea sau depresia.
Concluzia cea mai importantă
Există date genetice și mecaniciste concrete care indică faptul că căile legate de NAD+ se intersectează cu biologia depresiei, a stresului și a tulburărilor post-traumatice. [7,8]
Totuși, acest lucru nu s-a concretizat până în prezent în studii clinice care să demonstreze că suplimentarea cu NAD+ ameliorează simptomele anxietății sau ale depresiei.
Persoanele care suferă de aceste tulburări ar trebui să-și bazeze tratamentul pe metode dovedite și pe colaborarea cu specialiști calificați în sănătate mintală, în loc să înlocuiască terapiile recunoscute cu suplimente pe bază de NAD+.
Alte domenii de cercetare: afecțiunile renale, dependențele și sindromul Cushing
Boli renale
Bolile renale reprezintă unul dintre domeniile cele mai bine dezvoltate ale cercetării privind NAD+, în afară de neurodegenerare.
În numeroase studii experimentale, scăderea nivelului de NAD+ în țesutul renal a fost asociată cu insuficiența renală acută.
În diverse modele animale, s-a observat, de asemenea, un efect protector în ceea ce privește restabilirea sau menținerea metabolismului NAD+.
Într-un studiu s-a analizat o formulă tradițională chineză pe bază de plante în două modele de boală renală cronică la șobolani. [9]
Intervenția a avut ca scop reducerea leziunilor renale și modificările la nivelul căii care implică QPRT, NAD+ și enzima mitocondrială SIRT3.
Cercetătorii au observat, de asemenea, o îmbunătățire a echilibrului dintre diviziunea și fuziunea mitocondriilor, care era perturbat în modelele de boală renală cronică. [9]
Acest lucru se înscrie într-o tendință mai amplă a cercetărilor în domeniul nefrologiei.
Protejarea sau restabilirea metabolismului NAD+ reprezintă un domeniu activ și potențial important al cercetării preclinice.
Cu toate acestea, studiile randomizate efectuate pe oameni privind precursorii NAD+ ca tratament pentru afecțiunile renale rămân mult mai limitate decât datele obținute pe animale.
Dependențele
De mulți ani, NAD+ administrat intravenos este promovat ca o metodă menită să reducă simptomele de sevraj și să sprijine procesul de ieșire din dependența de alcool, opioide și alte substanțe.
Această utilizare comercială a apărut înainte de recenta creștere a interesului pentru cercetările privind NR și NMN.
Aceasta se bazează în principal pe rapoarte clinice mai vechi, și nu pe studii moderne, randomizate și controlate cu placebo, care sunt necesare pentru confirmarea eficacității tratamentului.
Nu s-a stabilit o bază solidă de studii contemporane, randomizate și evaluate de experți, care să demonstreze că NAD+ administrat intravenos reprezintă un tratament eficient pentru dependențe sau pentru simptomele de sevraj.
Acesta este un domeniu în care diferența dintre marketing și dovezile clinice verificate pare să fie deosebit de mare.
Persoanele care iau în considerare utilizarea NAD+ în tratamentul dependenței ar trebui să rețină că există deja metode bine studiate și eficiente de tratare a tulburărilor legate de consumul de substanțe.
Deciziile terapeutice ar trebui, așadar, să fie discutate cu un specialist în medicina dependențelor, și nu să se bazeze pe materialele publicitare ale clinicilor.
Boala Cushing
Studiile dedicate legăturii dintre NAD+ sau precursorii săi și boala Cushing par a fi extrem de limitate.
Boala Cushing este asociată cu o producție excesivă de cortizol, de obicei din cauza unei tumori hipofizare.
Nu s-a identificat o bază extinsă de studii efectuate pe oameni sau animale care să demonstreze că suplimentarea cu NAD+ joacă un rol bine stabilit în această boală.
Se pare că este într-adevăr o temă puțin studiată, și nu un domeniu bine dezvoltat despre care pur și simplu se vorbește rar.
Dacă apar afirmații conform cărora NAD+ ar putea trata boala Cushing, abordarea corectă este aceea de a solicita dovezi științifice concrete.
În prezent, nu pare să existe o bază solidă de studii clinice pentru o astfel de aplicație.
Limitele dovezilor actuale
O mare parte din studiile privind NAD+ în contextul unor boli specifice se bazează pe culturi celulare și modele animale.
Acest lucru este valabil în special în cazul cancerului, al bolii Alzheimer și al afecțiunilor renale, unde literatura științifică privind mecanismele este mult mai vastă decât datele clinice referitoare la oameni. [1,3,4,9]
În cazul în care există studii clinice pe oameni, acestea sunt adesea studii de fază I, studii pilot de mică amploare sau proiecte exploratorii, și nu studii ample care să confirme eficacitatea.
O altă limitare recurentă o reprezintă diferența dintre modificarea biomarkerului și beneficiul clinic real.
Câteva studii efectuate pe oameni au demonstrat că precursorii NAD+ pot crește nivelul de NAD+ din sânge sau din creier, fără a determina o îmbunătățire semnificativă din punct de vedere statistic a rezultatului clinic evaluat.
Acesta este unul dintre cele mai importante modele observate în acest domeniu.
Nu există studii clinice dedicate care să confirme utilizarea NAD+ sau a precursorilor săi în tratamentul ADHD.
În cazul anxietății și al depresiei, datele actuale au în principal un caracter genetic sau mecanicist, și nu unul intervențional.
Avertismentul privind cancerul menționat în acest articol se bazează pe un singur model animal specific și nu a fost confirmat la oameni.
În același timp, literatura de specialitate în domeniul oncologiei arată că metabolismul NAD+ poate juca roluri diferite în funcție de tipul de tumoare, țesutul afectat și contextul celular.
De asemenea, nu există studii clinice randomizate și controlate recente, solide, care să confirme eficacitatea NAD+ în tratarea dependențelor.
De asemenea, nu s-a identificat o bază științifică semnificativă care să indice un rol terapeutic specific al NAD+ în boala Cushing.
Mențiune
Prezentul articol are un caracter exclusiv educativ și științifico-informativ. Nu constituie un sfat medical, o diagnosticare, îndrumări privind tratamentul, instrucțiuni de dozare sau recomandări privind utilizarea NAD+, NMN, NR sau a altor compuși asociați cu NAD+ în cazul cancerului, bolii Alzheimer, bolii Parkinson, ADHD, anxietății, depresiei, bolilor renale, dependențelor, sindromului Cushing sau altor afecțiuni.
Cercetările privind NAD+ includ mecanisme biochimice bine cunoscute, precum și rezultate ale studiilor celulare, pe animale, genetice și clinice, cu un nivel de fiabilitate foarte variat. Modificările la nivelul metabolismului NAD+, al funcției mitocondriale, al semnalizării sirtuinelor, al reparării ADN-ului sau al altor căi celulare nu ar trebui interpretate ca dovadă că creșterea nivelului de NAD+ previne, tratează, încetinește sau inversează vreo boală.
În cazul câtorva dintre bolile discutate aici, cele mai solide date disponibile sunt încă de natură preclinică sau provin din studii în fază incipientă, în timp ce dovezile clinice directe privind tratamentul rămân limitate sau inexistent. Creșterea nivelului de NAD+ în sânge sau în creier nu trebuie asociată automat cu un beneficiu clinic doar pentru că se modifică o anumită cale biologică. Persoanele cu cancer, cu antecedente personale sau familiale de cancer, cu afecțiuni neurologice, tulburări psihice, boli renale, tulburări legate de consumul de substanțe, boli endocrine sau alte probleme grave de sănătate ar trebui să discute despre suplimentele și intervențiile legate de NAD+ cu un medic calificat corespunzător sau cu un specialist competent. Produsele legate de NAD+ nu ar trebui să înlocuiască tratamentele oncologice, neurologice, psihiatrice, nefrologice, de tratare a dependențelor sau alte metode bazate pe dovezi științifice.
Referințe
[1] Yoshino, J., Baur, J. A. și Imai, S. (2018). Intermediari ai NAD+: biologia și potențialul terapeutic al NMN și NR. Metabolismul celular, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A. și Verdin, E. (2021). Metabolismul NAD+ și rolurile sale în procesele celulare pe parcursul îmbătrânirii. Nature Reviews: Biologie celulară moleculară, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[3] Maric, T., Bazhin, A., Khodakivskyi, P., Mikhaylov, G., Solodnikova, E., Yevtodiyenko, A., Giordano Attianese, G. M. P., Coukos, G., Irving, M., Joffraud, M., Cantó, C., & Goun, E. (2023). O sondă bazată pe bioluminescență pentru monitorizarea non-invazivă in vivo a absorbției ribozidului de nicotinamidă relevă o legătură între metastaze și metabolismul NAD+. Biosenzori și bioelectronică, 222, 114826. https://doi.org/10.1016/j.bios.2022.114826
[4] van der Velpen, V., Rosenberg, N., Maillard, V., Teav, T., Chatton, J.-Y., Gallart-Ayala, H., & Ivanisevic, J. (2021). Modificări specifice sexului în metabolismul NAD+ în creierul șoarecilor cu boala Alzheimer 3xTg, evaluate prin LC-MS cantitativă țintită. Revista de Neurochimie, 159(2), 378–388. https://doi.org/10.1111/jnc.15367
[5] Schöndorf, D. C., Ivanyuk, D., Baden, P., Sanchez-Martinez, A., De Cicco, S., Yu, C., Giunta, I., Schwarz, L. K., Di Napoli, G., Panagiotakopoulou, V., Nestel, S., Keatinge, M., Pruszak, J., Bandmann, O., Heimrich, B., Gasser, T., Whitworth, A. J., & Deleidi, M. (2018). Precursorul NAD+, ribozidul de nicotinamidă, remediază defectele mitocondriale și pierderea neuronilor în modelele de boală Parkinson bazate pe celule iPSC și pe muște. Cell Reports, 23(10), 2976–2988. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.05.009
[6] Brakedal, B., Dölle, C., Riemer, F., Ma, Y., Nido, G. S., Skeie, G. O., Craven, A. R., Schwarzlmüller, T., Brekke, N., Diab, J., Sverkeli, L., Skjeie, V., Varhaug, K., Tysnes, O.-B., Peng, S., Haugarvoll, K., Ziegler, M., Grüner, R., Eidelberg, D., & Tzoulis, C. (2022). Studiul NADPARK: un studiu randomizat de fază I privind suplimentarea cu ribozid de nicotinamidă în boala Parkinson. Metabolismul celular, 34(3), 396–407.e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.001
[7] Chen, D. T.-L., Cheng, S.-W., Chen, T., Chang, J. P.-C., Hwang, B.-F., Chang, H.-H., Chuang, E. Y., Chen, C.-H., & Su, K.-P. (2022). Identificarea variațiilor genetice în căile metabolice legate de NAD la pacienții cu tulburare depresivă majoră: un studiu caz-martor în Taiwan. Revista de Medicină Clinică, 11(13), 3622. https://doi.org/10.3390/jcm11133622
[8] Cheung, N. (2026). Tulburarea de stres posttraumatic (PTSD), deficitul de NAD/sirtuină și vulnerabilitatea sinaptică mediată de SARM1: Dovezi privind subtipurile de îmbătrânire cerebrală accelerată. Cureus, 18(6), e110755. https://doi.org/10.7759/cureus.110755
[9] Liu, X., Liu, S., Zhang, B., Luo, D., Huang, S., Wang, F., Zheng, L., Lu, J., Chen, J. și Li, S. (2021). Formula Jian-Pi-Yi-Shen ameliorează boala renală cronică în două modele de șobolani prin modularea căii QPRT/NAD+/SIRT3/dinamica mitocondrială. Medicină complementară și alternativă bazată pe dovezi, 2021, 6625345. https://doi.org/10.1155/2021/6625345