A investigação sobre o NAD+ abrange um leque excepcionalmente vasto de doenças e perturbações, incluindo doenças neurodegenerativas, metabolismo tumoral, lesões renais, perturbações do humor e investigação sobre dependências.
Neste artigo, analisamos os estudos publicados separadamente para cada uma das doenças. Explicamos em que casos as evidências são relativamente mais sólidas, em que casos ainda são preliminares e em que casos praticamente não existem dados clínicos relevantes.
Nenhuma das secções abaixo deve ser interpretada como uma recomendação relativa ao tratamento de uma doença específica. O objetivo é apresentar um panorama atualizado da investigação, e não diagnosticar, prevenir ou tratar doenças.
O NAD+ causa cancros ou previne-os? O que revelam realmente os estudos
A relação entre o NAD+ e o cancro é complexa. As evidências atuais não permitem chegar à conclusão simples de que o NAD+ provoca ou previne o cancro.
O efeito biológico parece depender fortemente do contexto, incluindo o tipo de tecido, o subtipo de tumor, o estado metabólico e o facto de as células em estudo serem saudáveis ou já malignas.
A origem mecanicista dos receios
As células cancerígenas, tal como outras células que se dividem rapidamente, necessitam de grandes quantidades de energia e de materiais essenciais à síntese de novas estruturas.
Em muitos tipos de cancro, observou-se um aumento da atividade metabólica do NAD+, em particular na via de recuperação dependente da enzima NAMPT, o que pode favorecer a proliferação e a sobrevivência das células cancerígenas. [1,2]
Esta é uma das razões pelas quais os inibidores da NAMPT estão a ser estudados como potenciais medicamentos anticancerígenos.
O conceito básico consiste em limitar a capacidade das células tumorais de regenerar NAD+, o que pode, potencialmente, reduzir a disponibilidade dos recursos metabólicos de que necessitam para continuar a crescer.
Isso não significa, contudo, que o NAD+, por si só, seja uma substância cancerígena para as células saudáveis.
Os estudos parecem indicar, pelo contrário, que as células cancerígenas já existentes podem utilizar o metabolismo do NAD+ para satisfazer as suas necessidades metabólicas extremamente elevadas.
Um estudo específico que suscita cautela
Num estudo pré-clínico, foi utilizada uma sonda de bioluminescência para o rastreio do ribosídeo de nicotinamida, ou NR, num modelo murino de cancro da mama triplo-negativo. [3]
Os investigadores observaram que, neste modelo específico, a suplementação com NR estava associada a uma maior incidência de cancro e a um maior número de metástases cerebrais.
Esta é uma observação importante, pois levanta questões sobre se a suplementação com precursores do NAD+ pode, em determinadas condições, influenciar a biologia de um tumor já existente.
Este resultado serve também para lembrar que o facto de o medicamento estar disponível sem receita médica não deve ser equiparado à segurança em todas as situações clínicas.
No entanto, o âmbito deste estudo deve ser interpretado com cautela.
Tratava-se de um modelo animal relativo a um subtipo específico de cancro. O resultado não foi confirmado em ensaios clínicos controlados em seres humanos.
O outro lado da investigação
A investigação sobre o cancro abrange também o sentido inverso.
Alguns tumores parecem ser sensíveis à deficiência de NAD+, pelo que os investigadores estão a estudar estratégias que interfiram na sua síntese como uma potencial abordagem anticancerígena. [1,2]
Ao mesmo tempo, as células saudáveis necessitam de NAD+ para os processos relacionados com a reparação do ADN.
Uma disponibilidade adequada de NAD+ pode apoiar as enzimas que respondem a danos no ADN, o que, nas células saudáveis, pode ajudar a manter a estabilidade do genoma.
Por esse motivo, a relação entre o NAD+ e os tumores não pode ser resumida à afirmação de que „mais NAD+ é bom” ou „mais NAD+ é mau”.
O mesmo sistema metabólico pode ter um significado diferente numa célula saudável, numa célula submetida a stress ou numa célula cancerosa já existente.
A conclusão mais importante
Não existe uma resposta simples e unívoca à questão de saber se o NAD+ provoca cancro.
Estudos recentes demonstram que o metabolismo do NAD+ está fortemente associado à sobrevivência e à proliferação das células cancerígenas, e pelo menos um estudo em animais aponta para um possível risco associado à suplementação com NR num determinado modelo de cancro da mama metastático. [1–3]
Ao mesmo tempo, o NAD+ contribui para o bom funcionamento dos processos celulares, incluindo a reparação do ADN.
Para as pessoas com antecedentes pessoais ou familiares de cancro, trata-se, portanto, de uma questão de avaliação de risco mais individual do que de um tema típico relacionado com a suplementação para o bem-estar.
Nessa situação, é mais adequado consultar um oncologista ou outro profissional de saúde devidamente qualificado do que basear-se em exames genéricos de avaliação de suplementos.
O NAD+ e a doença de Alzheimer: o que está a ser investigado atualmente?
Os estudos sobre a doença de Alzheimer analisam o NAD+ sob várias perspetivas diferentes.
Grande parte do interesse deve-se à constatação de que o metabolismo do NAD+ se altera com a idade e pode estar associado à disfunção mitocondrial, à neuroinflamação e às perturbações metabólicas observadas na doença de Alzheimer.
Estudos em modelos murinos
Num estudo, foi utilizado um modelo transgénico de ratinho 3xTg da doença de Alzheimer para analisar o metabolismo relacionado com o NAD+ no tecido cerebral. [4]
Os investigadores constataram diferenças relacionadas com o sexo na via do triptofano-quinurenina, que participa na síntese de NAD+ de novo, bem como alterações nos metabolitos da via de recuperação.
Os níveis de mononucleótido de nicotinamida, ou NMN, eram significativamente mais baixos tanto nos ratos machos como nas fêmeas com um modelo da doença de Alzheimer, em comparação com os animais de controlo saudáveis. [4]
Este tipo de estudos mecanísticos é importante, pois demonstra que as alterações no metabolismo do NAD+ podem, de facto, ser medidas em modelos da doença de Alzheimer.
Salientam ainda que o sexo pode influenciar essas alterações metabólicas, o que pode ser importante na conceção de futuros ensaios clínicos.
Estudos em pessoas com perturbações cognitivas ligeiras
Parte dos estudos em seres humanos centra-se nos distúrbios cognitivos ligeiros, ou seja, no MCI, uma vez que esta condição é frequentemente estudada como uma fase potencialmente mais precoce que antecede o desenvolvimento da doença de Alzheimer.
Os estudos que utilizaram precursores do NAD+ neste grupo apresentaram resultados mistos.
Uma observação fundamental é que, por vezes, os investigadores conseguiram aumentar os níveis de biomarcadores associados ao NAD+ no sangue ou no cérebro sem que isso se traduzisse numa melhoria simultânea das funções cognitivas.
Trata-se de um padrão importante e recorrente.
A alteração de um parâmetro bioquímico não implica automaticamente uma melhoria da memória, das funções executivas ou de outros resultados clínicos.
Por outras palavras, um nível mais elevado de NAD+ não significa necessariamente melhores funções cognitivas.
O que é que daí resulta?
A investigação sobre o NAD+ na doença de Alzheimer ainda se encontra numa fase relativamente inicial.
A maioria das evidências é de natureza mecanicista, pré-clínica ou provém de pequenos estudos em seres humanos, e não de estudos de grande escala que comprovem a eficácia.
Não foi realizado nenhum ensaio clínico de grande dimensão e conclusivo que demonstrasse que os precursores do NAD+ tratam eficazmente a doença de Alzheimer ou a previnem.
Os dados atuais justificam a realização de mais estudos, mas ainda não permitem tirar conclusões clínicas.
O NAD+ e a doença de Parkinson
Entre as doenças neurodegenerativas, a doença de Parkinson conta com uma das bases de investigação mais avançadas em seres humanos no que diz respeito aos precursores do NAD+.
Uma das razões é a forte ligação entre a disfunção mitocondrial e a biologia da doença de Parkinson, bem como o papel central do NAD+ no metabolismo energético das mitocôndrias.
Estudos em células e em animais
Estudos laboratoriais que utilizaram células estaminais provenientes de doentes e modelos da mosca-da-fruta com uma forma genética da doença de Parkinson associada ao gene GBA analisaram a ação da nicotinamida ribosida. [5]
Nestes modelos, o NR corrigiu algumas perturbações mitocondriais e reduziu a perda de neurónios.
Em estudos realizados com moscas, observou-se igualmente uma proteção contra a perda de neurónios dopaminérgicos associada à idade e contra o deterioração das funções motoras. [5]
Estes resultados pré-clínicos ajudaram a justificar a transição para os ensaios clínicos em seres humanos.
Ensaio clínico de fase I do NADPARK
Um ensaio clínico aleatório, duplo-cego, de fase I, denominado NADPARK, avaliou a ribosida de nicotinamida por via oral em pessoas com doença de Parkinson. [6]
O estudo tinha como objetivo principal responder a algumas questões fundamentais da fase inicial.
Os investigadores pretendiam determinar se o NR é seguro, se pode aumentar os níveis de NAD+ no cérebro — e não apenas no sangue — e se é possível detetar alterações mensuráveis no metabolismo cerebral.
O estudo concluiu que o NR foi, em geral, bem tolerado e aumentou os níveis de NAD+ no cérebro. [6]
Verificou-se também uma ligeira melhoria clínica, bem como alterações nos marcadores do líquido cefalorraquidiano associados à patologia da doença de Parkinson e à inflamação.
No entanto, tratava-se de um ensaio clínico de fase I.
O seu principal objetivo era avaliar a segurança e confirmar o mecanismo de ação biológico, e não demonstrar uma eficácia clínica definitiva.
Os autores salientaram a necessidade de realizar estudos controlados por placebo de maior dimensão e duração, concebidos especificamente para avaliar os resultados clínicos.
Uma ressalva importante proveniente de outros estudos mecanísticos
Nem todos os estudos sobre o NAD+ e a doença de Parkinson apresentam um quadro inequivocamente positivo.
Estudos mecanísticos independentes demonstraram que a simples restauração da regeneração do NAD+ nas mitocôndrias pode não corrigir as disfunções dos neurónios dopaminérgicos, caso o problema subjacente diga respeito ao complexo I da cadeia de transporte de eletrões mitocondrial.
Isto sugere que o que importa é um tipo específico de deficiência bioenergética.
A reposição de NAD+ não corrige automaticamente todas as perturbações mitocondriais envolvidas na neurodegeneração na doença de Parkinson.
A conclusão mais importante
A doença de Parkinson apresenta atualmente alguns dos dados iniciais mais promissores relativos ao NAD+ em seres humanos, entre as doenças aqui discutidas.
Apesar disso, a investigação ainda se encontra numa fase inicial.
Os dados disponíveis sustentam mais a segurança e a validação do mecanismo do que a eficácia terapêutica comprovada.
Estudos mecanísticos sugerem também que a simples reposição de NAD+ pode não ser suficiente para influenciar todos os processos envolvidos na neurodegeneração na doença de Parkinson.
NAD+, TDAH e funções cognitivas: existe realmente uma relação?
Nesta área, as provas são extremamente escassas.
Praticamente não existem ensaios clínicos específicos em seres humanos que demonstrem que o NAD+ ou a suplementação com precursores do NAD+ tratam o TDAH.
Isto coloca o TDAH numa categoria de evidência completamente diferente da da doença de Alzheimer ou da doença de Parkinson, para as quais existem, pelo menos, estudos específicos para cada uma dessas doenças.
Como é uma hipótese biologicamente plausível, mas ainda não testada?
O NAD+ desempenha funções bem conhecidas no metabolismo energético das células e no funcionamento das mitocôndrias.
Uma vez que parte da investigação sobre o TDAH analisa fatores metabólicos e mitocondriais, e a dopamina desempenha um papel fundamental na biologia do TDAH, surgem por vezes especulações sobre uma possível ligação com o NAD+.
Os exames de imagem revelam também que os níveis de NAD+ no cérebro humano podem ser medidos de forma não invasiva e que podem diminuir com a idade.
Isto confirma que o nível de NAD+ no cérebro é uma variável biológica real.
No entanto, isso não se traduziu em estudos clínicos significativos sobre a suplementação com NAD+ no TDAH.
O que é que isto significa na prática?
Atualmente, as alegações de que a suplementação com NAD+ melhora os sintomas do TDAH não têm fundamento em dados clínicos específicos.
Essas afirmações baseiam-se numa credibilidade mecanicista geral e não em estudos realizados com pessoas com TDAH.
Esta distinção é fundamental.
Um mecanismo biologicamente plausível não é o mesmo que uma eficácia clínica comprovada.
Nesta fase, o NAD+ e o TDAH devem ser considerados uma questão de investigação em aberto e, em grande medida, ainda por explorar, e não uma aplicação estabelecida ou mesmo bem comprovada.
NAD+ e a ansiedade e a depressão: o estado atual da investigação
As evidências clínicas diretas relativas aos precursores do NAD+ como métodos de tratamento da ansiedade ou da depressão também são limitadas.
No entanto, existem mais estudos genéticos e mecanísticos que associam o metabolismo relacionado com o NAD+ a perturbações do humor do que no caso do TDAH.
No entanto, convém interpretá-las com cautela.
Testes genéticos
Num estudo que utilizou dados do Taiwan Biobank, analisou-se se as variantes genéticas nas vias metabólicas relacionadas com o NAD+ estavam associadas ao risco de depressão grave. [7]
Os investigadores centraram-se sobretudo na via da quinurenina e no metabolismo do nicotinato.
Na população taiwanesa de estudo, composta por doentes e controlos, várias variantes genéticas nestas vias estavam associadas ao risco de depressão. [7]
Isto pode sugerir que as diferenças hereditárias no metabolismo relacionado com o NAD+ possam, em algumas pessoas, influenciar a suscetibilidade à depressão.
No entanto, tratava-se de um estudo de associações genéticas.
O estudo não verificou se a utilização de NMN, NR, NAD+ ou de outro precursor alivia os sintomas da depressão.
Estudos sobre trauma e stress
Estudos genéticos independentes e de grande escala analisaram possíveis associações entre perturbações de ansiedade, PTSD, envelhecimento biológico acelerado, metabolismo do NAD+ e vias das sirtuínas. [8]
No caso do PTSD, foi descrito um modelo biológico proposto que envolve o metabolismo do NAD+ e a sirtuína mitocondrial SIRT3.
Os estudos descreveram também um padrão específico de vulnerabilidade das fibras nervosas.
No entanto, o autor caracterizou estes subtipos propostos como hipóteses que requerem uma verificação mais aprofundada.
Estas não são categorias clínicas estabelecidas e não devem servir de base para o diagnóstico nem para decisões terapêuticas.
O que é que ainda falta?
Não existe nenhum ensaio clínico publicado, aleatório e controlado por placebo, no qual um precursor do NAD+ tenha sido testado especificamente para o tratamento da ansiedade ou da depressão como desfecho principal.
A via da kynurenina reveste-se de importância neste contexto, uma vez que participa tanto na síntese do NAD+ como na produção de vários metabolitos neuroativos que têm sido estudados de forma independente na psiquiatria.
Isso explica, em parte, por que razão o metabolismo do NAD+ e os distúrbios do humor aparecem em conjunto na literatura científica.
No entanto, isso não prova que o aumento dos níveis de NAD+ trate a ansiedade ou a depressão.
A conclusão mais importante
Existem dados genéticos e mecanísticos concretos que indicam que as vias relacionadas com o NAD+ estão interligadas com a biologia da depressão, do stress e das perturbações pós-traumáticas. [7,8]
No entanto, isto ainda não se traduziu em ensaios clínicos que demonstrem que a suplementação com NAD+ melhora os sintomas de ansiedade ou depressão.
As pessoas com estas perturbações devem basear o seu tratamento em métodos comprovados e na colaboração com profissionais de saúde mental qualificados, em vez de substituírem as terapias reconhecidas por suplementos relacionados com o NAD+.
Outras áreas de investigação: doenças renais, dependências e doença de Cushing
Doenças renais
As doenças renais constituem uma das áreas de investigação mais desenvolvidas sobre o NAD+, para além da neurodegeneração.
Em muitos estudos experimentais, a diminuição dos níveis de NAD+ no tecido renal foi associada a lesões renais agudas.
Em vários modelos animais, observou-se igualmente um efeito protetor na restauração ou manutenção do metabolismo do NAD+.
Num estudo, foi analisada uma fórmula fitoterápica tradicional chinesa em dois modelos de doença renal crónica em ratos. [9]
A intervenção esteve associada à redução dos danos renais e a alterações na via que envolve a QPRT, o NAD+ e a enzima mitocondrial SIRT3.
Os investigadores também observaram uma melhoria no equilíbrio entre a divisão e a fusão das mitocôndrias, que se encontrava alterado em modelos de doença renal crónica. [9]
Isto insere-se numa linha mais ampla de investigação nefrológica.
A proteção ou a restauração do metabolismo do NAD+ constitui uma área de investigação pré-clínica ativa e potencialmente importante.
No entanto, os ensaios clínicos aleatórios em seres humanos relativos aos precursores do NAD+ como terapia para doenças renais continuam a ser significativamente mais limitados do que os dados obtidos em animais.
Dependências
Há muitos anos que o NAD+ administrado por via intravenosa é promovido como um método capaz de reduzir os sintomas de abstinência e apoiar a recuperação da dependência do álcool, dos opióides e de outras substâncias.
Essa aplicação comercial surgiu antes do recente aumento do interesse pela investigação sobre o NR e o NMN.
Baseia-se principalmente em relatos clínicos mais antigos, e não em estudos modernos, aleatórios e controlados por placebo, que são esperados para confirmar a eficácia do tratamento.
Não existe uma base sólida de estudos contemporâneos, revistos por pares e aleatórios que demonstrem que o NAD+ administrado por via intravenosa seja um tratamento eficaz para a dependência ou para os sintomas de abstinência.
Esta é uma área em que a diferença entre o marketing e as evidências clínicas controladas parece ser particularmente grande.
As pessoas que estão a considerar o uso de NAD+ no tratamento da dependência devem ter em conta que já existem métodos de tratamento bem estudados e eficazes para os transtornos relacionados com o consumo de substâncias.
As decisões terapêuticas devem, portanto, ser discutidas com um especialista em medicina das dependências, e não basear-se em material publicitário das clínicas.
Doença de Cushing
Os estudos específicos sobre a relação entre o NAD+ ou os seus precursores e a doença de Cushing parecem ser extremamente limitados.
A doença de Cushing está associada à produção excessiva de cortisol, normalmente devido a um tumor na hipófise.
Não foi identificada uma base de estudos abrangente em seres humanos ou animais que demonstre que a suplementação com NAD+ tenha um papel comprovado nesta doença.
Parece que se trata, de facto, de uma questão pouco estudada e não de um domínio bem desenvolvido, sobre o qual simplesmente se fala pouco.
Se surgirem alegações de que o NAD+ pode tratar a doença de Cushing, a abordagem correta é solicitar provas científicas concretas.
Atualmente, não parece existir uma base sólida de estudos clínicos para essa aplicação.
Limitações das evidências atuais
Uma parte significativa da investigação sobre o NAD+ no contexto de doenças específicas provém de culturas celulares e modelos animais.
Isto aplica-se especialmente ao cancro, à doença de Alzheimer e às doenças renais, em que a literatura sobre os mecanismos biológicos é significativamente mais extensa do que os dados clínicos relativos aos seres humanos. [1,3,4,9]
Nos casos em que existem estudos em seres humanos, trata-se frequentemente de estudos de fase I, pequenos estudos-piloto ou projetos exploratórios, e não de grandes estudos que comprovem a eficácia.
Outra limitação recorrente é a diferença entre a alteração do biomarcador e o benefício clínico real.
Vários estudos realizados em seres humanos demonstraram que os precursores do NAD+ podem aumentar os níveis de NAD+ no sangue ou no cérebro, sem que se verifique uma melhoria estatisticamente significativa no desfecho clínico avaliado.
Este é um dos padrões mais importantes observados nesta área.
Não existem ensaios clínicos específicos que comprovem a eficácia do NAD+ ou dos seus precursores no TDAH.
No que diz respeito à ansiedade e à depressão, os dados atuais são principalmente de natureza genética ou mecanicista, e não de intervenção.
O aviso relacionado com o cancro abordado neste artigo provém de um modelo animal específico e não foi confirmado em seres humanos.
Ao mesmo tempo, a literatura oncológica mais ampla demonstra que o metabolismo do NAD+ pode desempenhar diferentes papéis, dependendo do tipo de tumor, do tecido e do contexto celular.
Também não existem estudos aleatórios controlados recentes e fiáveis que confirmem a eficácia do NAD+ no tratamento das dependências.
Da mesma forma, não foi identificada uma base de estudos significativa que aponte para um papel terapêutico específico do NAD+ na doença de Cushing.
Aviso legal
O presente artigo tem caráter exclusivamente educativo e científico-informativo. Não constitui aconselhamento médico, diagnóstico, orientações sobre tratamento, instruções de dosagem nem recomendações de utilização de NAD+, NMN, NR ou de outros compostos relacionados com o NAD+ no caso de cancros, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, TDAH, ansiedade, depressão, doenças renais, dependências, doença de Cushing ou outras patologias.
A investigação sobre o NAD+ abrange mecanismos bioquímicos bem conhecidos, bem como resultados de estudos celulares, em animais, genéticos e clínicos com níveis de fiabilidade muito variados. Alterações no metabolismo do NAD+, na função mitocondrial, na sinalização das sirtuínas, na reparação do ADN ou noutras vias celulares não devem ser interpretadas como prova de que o aumento do NAD+ previne, cura, retarda ou reverte qualquer doença.
No caso de algumas das doenças aqui abordadas, os dados mais sólidos disponíveis continuam a ser de natureza pré-clínica ou provêm de estudos em fase inicial, enquanto as evidências clínicas diretas relativas ao tratamento continuam a ser limitadas ou inexistentes. O aumento dos níveis de NAD+ no sangue ou no cérebro não deve ser automaticamente associado a um benefício clínico apenas pelo facto de uma determinada via biológica se alterar. As pessoas com cancro, antecedentes pessoais ou familiares de cancro, doenças neurológicas, perturbações mentais, doenças renais, perturbações relacionadas com o consumo de substâncias, doenças endócrinas ou outros problemas de saúde graves devem discutir os suplementos e as intervenções relacionadas com o NAD+ com um médico devidamente qualificado ou com um especialista adequado. Os produtos relacionados com o NAD+ não devem substituir tratamentos oncológicos, neurológicos, psiquiátricos, nefrológicos, de dependência ou outras metodologias comprovadas cientificamente.
Referências
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[2] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). O metabolismo do NAD+ e os seus papéis nos processos celulares durante o envelhecimento. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[3] Maric, T., Bazhin, A., Khodakivskyi, P., Mikhaylov, G., Solodnikova, E., Yevtodiyenko, A., Giordano Attianese, G. M. P., Coukos, G., Irving, M., Joffraud, M., Cantó, C., & Goun, E. (2023). Uma sonda baseada na bioluminescência para a monitorização não invasiva in vivo da absorção de ribosídeo de nicotinamida revela uma ligação entre a metástase e o metabolismo do NAD+. Biossensores e Bioeletrónica, 222, 114826. https://doi.org/10.1016/j.bios.2022.114826
[4] van der Velpen, V., Rosenberg, N., Maillard, V., Teav, T., Chatton, J.-Y., Gallart-Ayala, H., & Ivanisevic, J. (2021). Alterações específicas do sexo no metabolismo do NAD+ no cérebro de ratos com doença de Alzheimer 3xTg, avaliadas por LC-MS quantitativa direcionada. Revista de Neuroquímica, 159(2), 378–388. https://doi.org/10.1111/jnc.15367
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[6] Brakedal, B., Dölle, C., Riemer, F., Ma, Y., Nido, G. S., Skeie, G. O., Craven, A. R., Schwarzlmüller, T., Brekke, N., Diab, J., Sverkeli, L., Skjeie, V., Varhaug, K., Tysnes, O.-B., Peng, S., Haugarvoll, K., Ziegler, M., Grüner, R., Eidelberg, D., & Tzoulis, C. (2022). O estudo NADPARK: Um ensaio clínico aleatório de fase I sobre a suplementação com ribosídeo de nicotinamida na doença de Parkinson. Metabolismo Celular, 34(3), 396–407.e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.001
[7] Chen, D. T.-L., Cheng, S.-W., Chen, T., Chang, J. P.-C., Hwang, B.-F., Chang, H.-H., Chuang, E. Y., Chen, C.-H., & Su, K.-P. (2022). Identificação de variações genéticas nas vias relacionadas com o NAD em doentes com perturbação depressiva maior: um estudo de caso-controlo em Taiwan. Revista de Medicina Clínica, 11(13), 3622. https://doi.org/10.3390/jcm11133622
[8] Cheung, N. (2026). Transtorno de stress pós-traumático (PTSD), deficiência de NAD/sirtuína e vulnerabilidade sináptica mediada pela SARM1: evidências de subtipos de envelhecimento cerebral acelerado. Cureus, 18(6), e110755. https://doi.org/10.7759/cureus.110755
[9] Liu, X., Liu, S., Zhang, B., Luo, D., Huang, S., Wang, F., Zheng, L., Lu, J., Chen, J., & Li, S. (2021). A fórmula Jian-Pi-Yi-Shen alivia a doença renal crónica em dois modelos de ratos, através da modulação da via QPRT/NAD+/SIRT3/dinâmica mitocondrial. Medicina Complementar e Alternativa Baseada em Evidências, 2021, 6625345. https://doi.org/10.1155/2021/6625345