Изследванията върху NAD+ обхващат изключително широк спектър от заболявания и нарушения, включително невродегенеративни заболявания, метаболизъм на туморите, бъбречни увреждания, нарушения на настроението, както и изследвания в областта на зависимостите.
В тази статия разглеждаме публикуваните проучвания поотделно за всяка болест. Обясняваме къде доказателствата са относително по-солидни, къде все още са предварителни и къде практически липсват значими клинични данни.
Никоя от изброените по-долу секции не трябва да се тълкува като препоръка за лечение на конкретно заболяване. Целта е да се представи актуална картина на научните изследвания, а не да се поставят диагнози, да се предотвратяват или лекуват заболявания.
NAD+ предизвиква ли рак или го предотвратява? Какво наистина показват проучванията
Връзката между NAD+ и раковите заболявания е сложна. Наличните данни не позволяват да се направи еднозначно заключение, че NAD+ причинява рак или го предотвратява.
Биологичният ефект изглежда силно зависим от контекста, включително вида на тъканта, подтипа на тумора, метаболитния статус, както и от това дали изследваните клетки са здрави или вече са злокачествени.
Механистичният източник на опасения
Раковите клетки, подобно на другите бързо делящи се клетки, се нуждаят от големи количества енергия и вещества, необходими за синтеза на нови структури.
При много видове рак се наблюдава повишена метаболитна активност на NAD+, особено в пътя на рециклиране, зависещ от ензима NAMPT, което може да подпомага пролиферацията и оцеляването на раковите клетки. [1,2]
Това е една от причините, поради които инхибиторите на NAMPT се изследват като потенциални противоракови лекарства.
Основната идея се състои в ограничаване на способността на раковите клетки да регенерират NAD+, което потенциално може да намали наличността на метаболитните ресурси, необходими им за по-нататъшен растеж.
Това обаче не означава, че NAD+ само по себе си е канцерогенно вещество за здравите клетки.
Изследванията по-скоро показват, че вече съществуващите ракови клетки могат да използват метаболизма на NAD+ за задоволяване на изключително високите си метаболитни нужди.
Конкретно проучване, което предизвиква предпазливост
В едно предклинично проучване е използван биолуминесцентен образен маркер за проследяване на никотинамид рибозид (NR) в миши модел на тройно-отрицателен рак на гърдата. [3]
Изследователите отбелязаха, че приемът на NR в този конкретен модел е свързан с по-висока честота на раковите заболявания и по-голям брой метастази в мозъка.
Това е важно наблюдение, тъй като повдига въпроса дали приемането на прекурсори на NAD+ може при определени условия да повлияе на биологията на вече съществуващ тумор.
Този резултат напомня също, че достъпността на лекарството без рецепта не трябва да се приравнява на безопасност във всяка клинична ситуация.
Резултатите от това проучване обаче трябва да се тълкуват с предпазливост.
Ставаше въпрос за един животински модел, свързан с конкретен подтип рак. Резултатът не е потвърден в контролирани клинични проучвания при хора.
Втората страна на изследванията
Изследванията в областта на рака обхващат и обратната посока.
Някои тумори изглеждат податливи на недостиг на NAD+, поради което учените проучват стратегии за нарушаване на синтеза му като потенциален подход за борба с рака. [1,2]
В същото време здравите клетки се нуждаят от NAD+ за процесите, свързани с възстановяването на ДНК.
Достатъчното наличие на NAD+ може да подпомага ензимите, реагиращи на увреждания на ДНК, което в здравите клетки може да спомогне за поддържането на стабилността на генома.
Поради тази причина връзката между NAD+ и раковите заболявания не може да се сведе до твърдението „повече NAD+ е добре” или „повече NAD+ е зле”.
Един и същ метаболитен процес може да има различно значение в здрава клетка, в клетка, подложена на стрес, или в вече съществуваща ракова клетка.
Най-важното заключение
Няма еднозначен и еднопосочен отговор на въпроса дали NAD+ причинява рак.
Настоящите проучвания показват, че метаболизмът на NAD+ е тясно свързан с оцеляването и пролиферацията на раковите клетки, а поне едно проучване върху животни сочи възможен риск, свързан с приемането на NR като добавка при определен модел на метастатичен рак на гърдата. [1–3]
В същото време NAD+ подпомага нормалните клетъчни процеси, включително възстановяването на ДНК.
При хората с лична или семейна анамнеза за рак това е по-скоро индивидуален въпрос, свързан с оценката на риска, отколкото типичен въпрос, свързан с приемането на хранителни добавки за добро здраве.
В такава ситуация е по-подходящо да се консултирате с онколог или друг медицински специалист с подходяща квалификация, отколкото да разчитате на общи изследвания за определяне на нуждите от хранителни добавки.
NAD+ и болестта на Алцхаймер: какво се изследва в момента?
Изследванията, свързани с болестта на Алцхаймер, разглеждат NAD+ от няколко различни гледни точки.
Голяма част от интереса се дължи на наблюдението, че метаболизмът на NAD+ се променя с възрастта и може да е свързан с митохондриална дисфункция, невровъзпаление и метаболитни нарушения, наблюдавани при болестта на Алцхаймер.
Изследвания върху миши модели
В едно проучване е използван трансгенен миши модел 3xTg на болестта на Алцхаймер за анализ на метаболизма, свързан с NAD+, в мозъчната тъкан. [4]
Изследователите установиха разлики, свързани с пола, в метаболитния път на триптофан–кинуренин, който участва в синтеза на NAD+ de novo, както и промени в метаболитите на пътя на рециклиране.
Нивото на мононуклеотида никотинамид, т.е. NMN, беше значително по-ниско както при мъжките, така и при женските мишки с модел на болестта на Алцхаймер в сравнение със здравите контролни животни. [4]
Подобни механистични изследвания са важни, тъй като показват, че нарушенията в метаболизма на NAD+ действително могат да бъдат измерени в модели на болестта на Алцхаймер.
Те също така посочват, че полът може да окаже влияние върху тези метаболитни промени, което може да бъде от значение при планирането на бъдещи клинични проучвания.
Изследвания при хора с леки когнитивни нарушения
Част от проучванията при хора се фокусират върху леките когнитивни нарушения (MCI), тъй като това състояние често се изследва като потенциално ранен етап, предшестващ развитието на болестта на Алцхаймер.
Изследванията с използване на прекурсори на NAD+ в тази група дадоха смесени резултати.
Ключовото наблюдение е, че на учените понякога е успявало да повишат нивата на биомаркерите, свързани с NAD+, в кръвта или мозъка, без едновременно с това да се наблюдава подобрение на когнитивните функции.
Това е важен, повтарящ се модел.
Промяната в биохимичния показател не води автоматично до подобрение на паметта, изпълнителните функции или други клинични показатели.
С други думи, по-високото ниво на NAD+ не означава непременно по-добри когнитивни функции.
Какво следва от това?
Изследванията, свързани с NAD+ при болестта на Алцхаймер, все още са на сравнително ранен етап.
По-голямата част от доказателствата са от механистичен или предклиничен характер или произтичат от малки проучвания при хора, а не от големи проучвания, потвърждаващи ефективността.
Не е проведено мащабно, решаващо клинично проучване, което да докаже, че прекурсорите на NAD+ ефективно лекуват болестта на Алцхаймер или я предотвратяват.
Наличните данни обосновават провеждането на по-нататъшни проучвания, но все още не позволяват да се направят клинични изводи.
NAD+ и болестта на Паркинсон
Сред невродегенеративните заболявания болестта на Паркинсон е една от тези, за които има най-добре развита база от проучвания при хора, свързани с прекурсорите на NAD+.
Една от причините е силната връзка между митохондриалната дисфункция и биологията на болестта на Паркинсон, както и централната роля на NAD+ в енергийния метаболизъм на митохондриите.
Клетъчни и експериментални изследвания върху животни
В лабораторни изследвания, при които са използвани стволови клетки от пациенти, както и модели на плодова мушица с генетична форма на болестта на Паркинсон, свързана с гена GBA, е анализирано действието на никотинамид рибозид. [5]
При тези модели NR коригираше някои митохондриални нарушения и намаляваше загубата на неврони.
В проучвания върху мухи е наблюдавана също така защита срещу свързаното с възрастта изчезване на допаминергичните неврони и влошаването на двигателните функции. [5]
Тези предклинични резултати помогнаха да се обоснове преминаването към клинични изпитвания при хора.
Изследване от фаза I на NADPARK
Рандомизираното, двойно-сляпо клинично проучване от фаза I, наречено NADPARK, оцени ефекта на пероралния никотинамид рибозид при пациенти с болестта на Паркинсон. [6]
Изследването имаше за цел преди всичко да даде отговор на няколко основни въпроса от ранната фаза.
Учените искаха да установят дали NR е безопасен, дали може да повиши нивото на NAD+ в мозъка, а не само в кръвта, и дали могат да се открият измерими промени в мозъчния метаболизъм.
В проучването се установи, че NR като цяло се понася добре и повишава нивото на NAD+ в мозъка. [6]
Беше отбелязано също така леко клинично подобрение, както и промени в показателите на цереброспиналната течност, свързани с патологията на болестта на Паркинсон и възпалителния процес.
Това обаче беше проучване от фаза I.
Основната му цел беше оценка на безопасността и потвърждаване на биологичния механизъм на действие, а не доказване на окончателна клинична ефективност.
Авторите подчертаха необходимостта от провеждането на по-мащабни и по-дългосрочни плацебо-контролирани проучвания, специално предназначени за оценка на клиничните резултати.
Важно уточнение от други механистични проучвания
Не всички проучвания, свързани с NAD+ и болестта на Паркинсон, дават еднозначно положителна картина.
Отделни механистични изследвания показаха, че самото възстановяване на регенерацията на NAD+ в митохондриите може да не коригира нарушенията в допаминергичните неврони, ако основният проблем засяга комплекс I от митохондриалната верига за пренос на електрони.
Това подсказва, че значение има конкретният вид биоенергиен дефект.
Възстановяването на NAD+ не коригира автоматично всички митохондриални нарушения, участващи в невродегенерацията при болестта на Паркинсон.
Най-важното заключение
Болестта на Паркинсон е една от тези, за които към момента има едни от най-обещаващите ранни данни относно NAD+ при хора сред разглежданите тук заболявания.
Въпреки това изследванията все още са в ранен етап.
Наличните данни по-скоро подкрепят безопасността и валидността на механизма, отколкото доказаната терапевтична ефективност.
Механистичните изследвания също сочат, че самото допълване на NAD+ може да не е достатъчно, за да повлияе на всички процеси, свързани с невродегенерацията при болестта на Паркинсон.
NAD+, ADHD и когнитивните функции: има ли реална връзка?
В тази област доказателствата са изключително оскъдни.
На практика няма специфични клинични проучвания при хора, които да доказват, че NAD+ или приемането на прекурсори на NAD+ лекува ADHD.
Това поставя ADHD в съвсем различна категория по отношение на доказателствата в сравнение с болестта на Алцхаймер или Паркинсон, за които съществуват поне изследвания, специфични за съответното заболяване.
Как изглежда една биологично правдоподобна, но нетествана хипотеза?
NAD+ изпълнява добре известни функции в енергийния метаболизъм на клетките и в работата на митохондриите.
Тъй като част от изследванията върху ADHD анализират метаболитни и митохондриални фактори, а допаминът играе ключова роля в биологията на ADHD, понякога се появяват спекулации относно възможна връзка с NAD+.
Образни изследвания показват също, че нивото на NAD+ в човешкия мозък може да се измерва неинвазивно и че то може да намалява с напредването на възрастта.
Това потвърждава, че нивото на NAD+ в мозъка е действителна биологична променлива.
Това обаче не доведе до значими клинични проучвания относно приема на NAD+ при ADHD.
Какво означава това на практика?
Към момента твърденията, че приемането на NAD+ като хранителна добавка облекчава симптомите на ADHD, не се подкрепят от специфични клинични данни.
Такива твърдения се основават на общата достоверност на механистичния подход, а не на проучвания, проведени при хора с ADHD.
Това разграничение е от ключово значение.
Биологично вероятният механизъм не е едно и също нещо с доказаната клинична ефективност.
На настоящия етап NAD+ и ADHD трябва да се разглеждат като отворен и до голяма степен неизследван изследователски въпрос, а не като установено или дори добре потвърдено приложение.
NAD+ и тревожността и депресията: актуално състояние на изследванията
Пряките клинични доказателства относно прекурсорите на NAD+ като метод за лечение на тревожност или депресия също са ограничени.
Съществуват обаче повече генетични и механистични изследвания, които свързват метаболизма, свързан с NAD+, с нарушенията на настроението, отколкото в случая с ADHD.
Все пак е добре да ги тълкуваме с предпазливост.
Генетични изследвания
В едно проучване, използващо данни от Taiwan Biobank, бе анализирано дали генетичните варианти в метаболитните пътища, свързани с NAD+, са свързани с риска от тежка депресия. [7]
Учените се съсредоточиха преди всичко върху кинурениновия път и метаболизма на никотината.
В изследваната тайванска клинично-контролна популация няколко генетични варианта в тези пътища бяха свързани с риска от депресия. [7]
Това може да подсказва, че наследствените различия в метаболизма, свързан с NAD+, могат при някои хора да повлияят на предразположението към депресия.
Това обаче беше проучване на генетичните асоциации.
В него не се проверяваше дали употребата на NMN, NR, NAD+ или друг прекурсор облекчава симптомите на депресията.
Изследвания в областта на травмата и стреса
Отделни широкомащабни генетични проучвания анализираха възможните връзки между тревожните разстройства, посттравматичния стрес (PTSD), ускореното биологично стареене, метаболизма на NAD+ и сиртуиновите пътища. [8]
При посттравматичното стресово разстройство (ПТСР) е описан предложен биологичен модел, включващ метаболизма на NAD+ и митохондриалния сиртуин SIRT3.
Изследванията описваха също така определена схема на уязвимостта на нервните влакна.
Авторът обаче определи предложените подтипове като хипотези, които изискват по-нататъшна проверка.
Това не са установени клинични категории и не трябва да служат като основа за поставяне на диагноза или за вземане на терапевтични решения.
Какво още липсва?
Няма публикувано рандомизирано и плацебо-контролирано клинично проучване, в което прекурсорът на NAD+ да е бил тестван конкретно за лечение на тревожност или депресия като основна крайна точка.
Тук значение има кинурениновият път, тъй като той участва както в синтеза на NAD+, така и в образуването на няколко невроактивни метаболита, които се изследват поотделно в психиатрията.
Това отчасти обяснява защо в научната литература се наблюдава връзка между метаболизма на NAD+ и нарушенията в настроението.
Това обаче не доказва, че повишаването на нивото на NAD+ лекува тревожността или депресията.
Най-важното заключение
Съществуват реални генетични и механистични данни, които сочат, че пътищата, свързани с NAD+, се пресичат с биологията на депресията, стреса и посттравматичните разстройства. [7,8]
Това обаче все още не е намерило отражение в клинични проучвания, които да показват, че приемането на NAD+ подобрява симптомите на тревожност или депресия.
Хората с тези разстройства трябва да основават лечението си на доказани методи и сътрудничество с квалифицирани специалисти по психично здраве, вместо да заменят утвърдените терапии с добавки, свързани с NAD+.
Други изследвани области: бъбречни заболявания, зависимости и болестта на Кушинг
Бъбречни заболявания
Бъбречните заболявания са една от най-добре развитите области на изследванията върху NAD+ извън невродегенерацията.
В редица експериментални проучвания спадът на NAD+ в бъбречната тъкан е свързван с остро бъбречно увреждане.
При различни животински модели е наблюдавано защитно действие и при възстановяването или поддържането на метаболизма на NAD+.
В едно проучване бе анализирана традиционна китайска билкова формула при два модела на хронично бъбречно заболяване при плъхове. [9]
Интервенцията беше свързана с намаляване на увреждането на бъбреците и промени в метаболитния път, включващ QPRT, NAD+ и митохондриалния ензим SIRT3.
Изследователите отбелязаха също така подобрение в баланса между деленето и сливането на митохондриите, който беше нарушен в моделите на хронично бъбречно заболяване. [9]
Това се вписва в по-широката насока на нефрологичните изследвания.
Защитата или възстановяването на метаболизма на NAD+ е активна и потенциално важна област на предклиничните изследвания.
Рандомизираните проучвания при хора, свързани с прекурсорите на NAD+ като терапия при бъбречни заболявания, обаче остават значително по-ограничени в сравнение с данните от проучвания върху животни.
Зависимости
Интравенозното приложение на NAD+ от много години се рекламира като метод, който намалява абстинентните симптоми и подпомага излизането от зависимостта към алкохол, опиоиди и други вещества.
Такова търговско приложение се появи още преди неотдавнашния ръст на интереса към изследванията върху NR и NMN.
То се основава предимно на по-стари клинични данни, а не на съвременни рандомизирани проучвания с плацебо-контрола, каквито се очакват при потвърждаването на ефективността на лечението.
Не е установена солидна база от съвременни, рецензирани рандомизирани проучвания, които да доказват, че интравенозното приложение на NAD+ е ефективно лечение на зависимостите или симптомите на абстиненция.
Това е област, в която разликата между маркетинга и контролираните клинични доказателства изглежда особено голяма.
Хората, които обмислят използването на NAD+ за лечение на зависимост, трябва да имат предвид, че вече съществуват добре проучени и ефективни методи за лечение на разстройства, свързани с употребата на психоактивни вещества.
Следователно терапевтичните решения трябва да се обсъждат със специалист по зависимости, а не да се основават на рекламни материали на клиниките.
Болестта на Кушинг
Изглежда, че специфичните проучвания относно връзката между NAD+ или неговите прекурсори и болестта на Кушинг са изключително ограничени.
Болестта на Кушинг се свързва с прекомерно производство на кортизол, обикновено вследствие на тумор на хипофизната жлеза.
Не е установена обширна база от проучвания върху хора или животни, която да показва, че приемането на NAD+ има доказана роля при това заболяване.
Изглежда, че това наистина е слабо проучен въпрос, а не добре развита област, за която просто рядко се говори.
Ако се появяват твърдения, че NAD+ може да лекува болестта на Кушинг, правилният подход е да се поискат конкретни научни доказателства.
Към момента не изглежда да съществува солидна база от клинични проучвания за такова приложение.
Ограничения на наличните доказателства
Значителна част от изследванията, свързани с NAD+ в контекста на конкретни заболявания, се основават на клетъчни култури и животински модели.
Това важи особено за раковите заболявания, болестта на Алцхаймер и бъбречните заболявания, при които литературата, посветена на механизмите, е значително по-обширна от клиничните данни за хората. [1,3,4,9]
Там, където има проучвания при хора, често става дума за проучвания от фаза I, малки пилотни проучвания или проучвателни проекти, а не за мащабни проучвания, потвърждаващи ефективността.
Друго често срещано ограничение е разликата между промяната в нивото на биомаркера и реалната клинична полза.
В няколко проучвания при хора е доказано, че прекурсорите на NAD+ могат да повишат нивото на NAD+ в кръвта или мозъка, без да се наблюдава статистически значимо подобрение на оценявания клиничен резултат.
Това е една от най-важните схеми, наблюдавани в тази област.
Няма специфични клинични проучвания, които да потвърждават приложението на NAD+ или неговите прекурсори при ADHD.
По отношение на тревожността и депресията наличните данни са предимно от генетичен или механистичен характер, а не от интервенционен.
Предупреждението относно раковите заболявания, обсъдено в тази статия, се основава на един конкретен животински модел и не е потвърдено при хора.
В същото време по-широката онкологична литература показва, че метаболизмът на NAD+ може да играе различни роли в зависимост от вида на тумора, тъканта и клетъчния контекст.
Също така няма надеждни съвременни рандомизирани контролирани проучвания, които да потвърждават ефективността на NAD+ като лечение на зависимости.
По същия начин не беше установена значима научна база, която да сочи за специфична терапевтична роля на NAD+ при болестта на Кушинг.
Забележка
Настоящата статия има изцяло образователен и научно-информационен характер. Тя не представлява медицински съвет, диагноза, указания за лечение, инструкции за дозиране или препоръки за употреба на NAD+, NMN, NR или други съединения, свързани с NAD+, при рак, болестта на Алцхаймер, болестта на Паркинсон, ADHD, тревожност, депресия, бъбречни заболявания, зависимости, болестта на Кушинг или други заболявания.
Изследванията върху NAD+ обхващат добре познати биохимични механизми, както и резултати от клетъчни, животински, генетични и клинични проучвания с много различна степен на достоверност. Промените в метаболизма на NAD+, функциите на митохондриите, сигнализацията на сиртуините, репарацията на ДНК или други клетъчни пътища не трябва да се тълкуват като доказателство, че повишаването на нивата на NAD+ предотвратява, лекува, забавя или обратно развива каквато и да е болест.
При някои от разглежданите тук заболявания най-солидните налични данни все още са от предклиничен характер или произтичат от проучвания в ранна фаза, докато преките клинични доказателства относно лечението остават ограничени или липсват. Повишаването на нивото на NAD+ в кръвта или мозъка не трябва автоматично да се приравнява на клинична полза само защото се променя определен биологичен път. Хората с рак, лична или фамилна анамнеза за рак, неврологични заболявания, психични разстройства, бъбречни заболявания, разстройства, свързани с употребата на вещества, ендокринни заболявания или други сериозни здравословни проблеми, трябва да обсъждат добавките и интервенциите, свързани с NAD+, с подходящо квалифициран лекар или съответен специалист. Продуктите, свързани с NAD+, не трябва да заменят доказано ефективното онкологично, неврологично, психиатрично, нефрологично лечение, лечението на зависимости или други методи, основани на научни доказателства.
Препратки
[1] Yoshino, J., Baur, J. A., & Imai, S. (2018). Междинни съединения на NAD+: Биологията и терапевтичният потенциал на NMN и NR. Клетъчен метаболизъм, 27(3), 513–528. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.11.002
[2] Covarrubias, A. J., Perrone, R., Grozio, A., & Verdin, E. (2021). Метаболизмът на NAD+ и неговата роля в клетъчните процеси по време на стареенето. Nature Reviews: Молекулярна клетъчна биология, 22(2), 119–141. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
[3] Марич, Т., Бажин, А., Ходакивски, П., Михайлов, Г., Солодникова, Е., Евтодиенко, А., Джордано Атианезе, Г. М. П., Кукос, Г., Ирвинг, М., Жофро, М., Канто, К., & Гун, Е. (2023). Сонда на базата на биолуминесценция за неинвазивно in vivo наблюдение на усвояването на никотинамид рибозид разкрива връзка между метастазите и метаболизма на NAD+. Биосензори и биоелектроника, 222, 114826. https://doi.org/10.1016/j.bios.2022.114826
[4] ван дер Велпен, В., Розенберг, Н., Майар, В., Тийв, Т., Шатон, Ж.-Й., Галар-Аяла, Х., & Иванишевич, Й. (2021). Специфични за пола промени в метаболизма на NAD+ в мозъка на мишки с болестта на Алцхаймер от линия 3xTg, оценени чрез количествен целеви LC-MS. Списание „Journal of Neurochemistry“, 159(2), 378–388. https://doi.org/10.1111/jnc.15367
[5] Шьондорф, Д. С., Иванюк, Д., Баден, П., Санчес-Мартинес, А., Де Чико, С., Ю, Ц., Джунта, И., Шварц, Л. К., Ди Наполи, Г., Панагиотакопулу, В., Нестел, С., Китинг, М., Прушак, Й., Бандман, О., Хаймрих, Б., Гасер, Т., Уитуърт, А. Дж., & Делейди, М. (2018). NAD+ прекурсорът никотинамид рибозид коригира митохондриалните дефекти и загубата на неврони в модели на болестта на Паркинсон, създадени с iPSC и мухи. Cell Reports, 23(10), 2976–2988. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.05.009
[6] Бракедал, Б., Дьоле, К., Ример, Ф., Ма, Й., Нидо, Г. С., Скейе, Г. О., Крейвън, А. Р., Шварцлмюлер, Т., Бреке, Н., Диаб, Дж., Сверкели, Л., Скейе, В., Вархауг, К., Тиснес, О.-Б., Пенг, С., Хаугарвол, К., Циглер, М., Грюнер, Р., Айделберг, Д., & Цулис, К. (2022). Проучването NADPARK: Рандомизирано проучване от фаза I за приемането на добавки с никотинамид рибозид при болестта на Паркинсон. Клетъчен метаболизъм, 34(3), 396–407.e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.02.001
[7] Чен, Д. Т.-Л., Ченг, С.-В., Чен, Т., Чанг, Дж. П.-С., Хван, Б.-Ф., Чанг, Х.-Х., Чуанг, Е. Й., Чен, Ц.-Х., & Су, К.-П. (2022). Идентифициране на генетични вариации в метаболитните пътища, свързани с NAD, при пациенти с тежко депресивно разстройство: проучване от типа „случай-контрола“ в Тайван. Списание за клинична медицина, 11(13), 3622. https://doi.org/10.3390/jcm11133622
[8] Cheung, N. (2026). Посттравматично стресово разстройство (ПТСР), дефицит на NAD/сиртуини и синаптична уязвимост, медиирана от SARM1: Доказателства за подтипове на ускорено стареене на мозъка. Cureus, 18(6), e110755. https://doi.org/10.7759/cureus.110755
[9] Liu, X., Liu, S., Zhang, B., Luo, D., Huang, S., Wang, F., Джън, Л., Лу, Дж., Чен, Дж. и Ли, С. (2021). Формулата „Jian-Pi-Yi-Shen“ облекчава хроничното бъбречно заболяване в два модела на плъхове чрез модулиране на пътя QPRT/NAD+/SIRT3/митохондриална динамика. Доказателствено обоснована комплементарна и алтернативна медицина, 2021, 6625345. https://doi.org/10.1155/2021/6625345